JPH11513406A - 溶解度が低い塩基性薬物のための徐放性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療成分が溶解度の低い塩基性薬物である場合に１日の投与回数を減少させるための徐放性経口固体医薬組成物を記載する。該組成物は、治療薬物と混合して、水溶性アルギン酸塩、アルギン酸の錯塩及び有機カルボン酸を含む。クラリスロマイシンの１日１回投与形態を含む特定の実施態様も記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 溶解度が低い塩基性薬物のための徐放性組成物発明の分野 本発明は、１日投与回数（ｄａｉｌｙ ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）を減 少させるのに有用な、少なくとも１種の難溶性塩基性薬物のための徐放性経口投 与剤形に関する。より特定的に言えば、本発明はクラリスロマイシンの１日１回 投与組成物に関する。発明の背景 徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）剤形の出現は製薬産業にと って有益であった。徐放性組成物により、薬物、特に外来患者に経口投与する薬 物の投与回数を減少させることが可能になった。 外来患者に対する投与回数を減少させることの利点は、便利であることと、よ り重要な点として、投与回数がより確実に遵守されることである。例えば、投与 回数を１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）から１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）に減らすことに より、患者が処方された薬物を起きている間に服用することが可能になる。投与 回数を１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）に減らすと、患者が処方された薬物を朝と夜に 服用 することが可能になり、それによって利便性が増す。例えば、患者は外出中に薬 物を持ち歩く必要がなくなる。最も便利な剤形が１日１回の投与で済むものであ ることは勿論であるが、残念ながら、大抵の薬物は、その薬動学特性（例えば、 吸収、排泄及び代謝）により、１日１回の経口投与剤形で製造することは困難で あり、また再現可能な生物学的利用率で２４時間にわたって薬物を有効に制御放 出させることは難しい。 徐放性固体組成物を改良する１つの方法は、アルギン酸塩ゲルを含む組成物を 開発することであった。典型的には、アルギン酸ナトリウムのような水溶性アル ギン酸塩とカルシウム塩の形態のカルシウムイオンを架橋反応させて、アルギン 酸塩を水不溶性アルギン酸カルシウムゲルに変換させる。アルギン酸ナトリウム とカルシウム塩との混合物に強酸を加えると、カルシウム塩がゆっくりイオン化 されて、カルシウムイオンが生成する。次いで、カルシウムイオンを水溶性アル ギン酸塩と反応させて、水不溶性アルギン酸カルシウムゲルを形成する。カルシ ウム塩が徐々にイオン化されている間にゲル化が進行する。これらの組成物の場 合、アルギン酸塩の分子量、アルギン酸塩の濃度、多価カ チオン架橋剤の種類又は該カチオンの濃度を変えるとアルギン酸塩ゲルの徐放性 が変わった。 欧州特許第１８８０４０−Ｂ１号及びその対応米国特許第４，８４２，８６６ 号は、胃腸（「ＧＩ」）管から分泌されるような体液にゆっくり溶解し、アルギ ン酸塩水和物として徐々に放出される少なくとも１種の治療上活性な物質を治療 上有効量含む改良型ゲルタイプのアルギン酸塩組成物を記載しており、該組成物 は、組成物中に、水溶性アルギン酸塩、特にアルギン酸ナトリウムと、単独で水 溶性アルギン酸塩を生成する１種のカチオンと単独で水不溶性アルギン酸塩を生 成する別のカチオンを有するアルギン酸の錯塩、特にアルギン酸ナトリウム−カ ルシウムとが共存することを特徴とする。上記の対応米国特許第４，８４２，８ ６６号は本明細書に参照として組み込むものとする。 上記特許に記載されている技術は、水への溶解度が低い薬物には適用し得ない ことが知見された。例えば、クラリスロマイシンのアルギン酸塩組成物からのｉ ｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出実験では、薬物の放出があまりに遅すぎることが認めら れた。同様に、エリスロマイシンの場合、ｉｎ ｖｉｖｏ動物実験で、アルギン 酸塩又は他のモノリス型ヒド ロゲル錠剤を用いて再現可能な生物学的利用率を有する徐放性組成物を得ること は不可能であることが示された。結論として、単純なモノリス型ヒドロゲル錠剤 において、エリスロマイシンのようなマクロライドは、酸に不安定であり、薬物 に溶けにくく且つＧＩ管通過中に変わりやすいという問題があるために、適当な 徐放性剤形を形成しないと考えられる。 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ及びクエン酸を含む生物学的利用率が改良 された経口投与組成物が、特開昭６０／１６３８２３号（ＷＰＩアカウント番号 ８５−２４７０３３／４０に要約）で報告されている。 本発明の目的は、徐放性組成物を用いて水への溶解度が低い塩基性薬物（ｂａ ｓｉｃ ｄｒｕｇ）の１日投与回数を減少させることである。 本発明は、アルギン酸塩組成物中に有機酸と溶解度が低い塩基性薬物とを混和 することにより、該薬物に関わる放出の遅さや潜在的な吸収率の低さ若しくはば らつきの問題を克服する。 発明の要旨 本発明は、アルギン酸塩マトリックスに有機酸を混和す ることにより、溶解度が低い塩基性薬物の１日投与回数を減少させる。塩基性薬 物は、胃及び小腸の上部又は近位領域では溶解するが、大腸（ｐＨ８．０）に向 かって更に進むうちに溶解しにくくなる。従って、溶解度が低い塩基性薬物は、 腸の下部又は遠位では吸収されにくくなる。組成物に有機酸を加えることにより 、この問題が克服された。特定の理論に拘束されるのは本意ではないが、有機酸 を含む組成物は、ＧＩ管を下方に移動するにつれて剤形内の薬物の溶解度が高め られる低ｐＨの微小環境を形成すると考えられる。 従って、本発明は、経口投与用に適合された徐放性固体医薬組成物を包含し、 該組成物は、 − 水３０部中１部以下の溶解度を有する、治療上有効量の少なくとも１種の塩 基性薬物、 − 水溶性アルギン酸塩、 − アルギン酸の錯塩、及び − 塩基性薬物の溶解を促進する有効量の有機カルボン酸を含む。 本発明の特定の態様は、治療すべき細菌感染症の種類に応じて、現在２５０ｍ ｇ又は５００ｍｇ錠剤として１日２ 回投与されているクラリスロマイシンの１日１回投与組成物である。クラリスロ マイシンのｉｎ ｖｉｖｏでの正確な吸収部位はまだ解明されていない。しかし 、クラリスロマイシンの溶解度が胃（ｐＨ１．２）では極めて高く、クラリスロ マイシンの吸収が最も起こりやすいと考えられる小腸の上部領域（ｐＨ５．０） ではかなり高いことは公知である。該薬物の溶解度は下部腸（ｐＨ６〜８）では 低下し、そのために薬物が吸収のために利用されにくくなる。本発明は、有機酸 、特に、例えばクエン酸を含むアルギン酸塩組成物を用いることにより、この問 題を克服する方法を提供する。 従って、本発明の第２の態様は、１日１回の経口投与用に適合された徐放性固 体医薬組成物である。該組成物は、 − 約５００ｍｇのクラリスロマイシン、 − 約７５〜４００ｍｇのアルギン酸ナトリウム、 − 約１０〜４００ｍｇのアルギン酸ナトリウム−カルシウム、及び − 約１２８ｍｇのクエン酸 を含む。好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の目的は、溶解度の低い塩基性薬物がＧＩ管を通過中に剤形から連続的 に放出され得る徐放性医薬組成物を提供することである。 即ち、本発明は、患者に経口投与するように適合された徐放性固体医薬組成物 を投与することにより、溶解度の低い少なくとも１種の塩基性薬物の１日１回投 与法を提供する。好ましい組成物は錠剤形態のものである。 水に溶けにくいか殆ど溶けない塩基性薬物は、水３０部中１部以下の溶解度を 有する薬物である。本発明は、例えば、水１０，０００部中１部までしか溶けな いような薬物にも適用し得る。 難溶性塩基性薬物の例としては、例えば、３，４００（部の水）中１の溶解度 を有するスルファメトキサゾール；２，５００中１のテトラサイクリン；１００ 中約１〜１，０００中１の、メトリニダゾール及びシメチジン（潰瘍治療用のヒ スタミンＨ₂受容体拮抗剤）；１０，０００以上中１のインダパミド（抗高血圧 剤／利尿剤）；３０中約１〜１００中１のアテノロール（抗高血圧剤）、１，０ ００中１〜１０，０００中１の範囲のジアゼパム（トランキライザー）のような 抗生物質が含まれ得る。 好ましい塩基性薬物として、本発明は、これも溶解度が低いマクロライドを含 む。マクロライドの例は、１，０００部の水中１部の溶解度を有するエリスロマ イシン；エリスロマイシンと類似の溶解度を有するジリスロマイシン（ｄｉｒｉ ｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；１，０００中１〜１０，０００中約１の範囲で水に極め て溶けにくいジョサマイシン、ミデカマイシン及びキタサマイシン；並びに獣医 学用としてのみ用いられる、１００中約１〜１，０００中１の範囲の溶解度を有 するタイロシンである。含まれ得る他のマクロライドは、例えば、ロキシスロマ イシン、ロキタマイシン、オレアンドマイシン、ミオカマイシン、フルリスロマ イシン（ｆｌｕｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ロサラマイシン（ｒｏｓａｒａｍｙ ｃｉｎ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、及びＡＢＴ−２２ ９若しくはＡＢＴ−２６９と称される化合物である。本発明の最も好ましいマク ロライドは、水１，０００部中約１部の溶解度を有するクラリスロマイシンであ る。 本発明の医薬組成物は、公知組み合わせ療法が必要又は有利な場合にはいつで も、溶解度が低い塩基性薬物と組み合わせて他の薬物を含み得る。 従って、例えばマクロライドの場合、エリスロマイシン又はクラリスロマイシ ンは、例えば、オメプラゾール、シメチジン、ラニチジン、ランソプラゾール、 パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、スクラルファート、ファモチ ジン又はニザチジンのような胃分泌阻害化合物、あるいは水酸化マグネシウム、 水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、シメチコン又は水 酸化マグネシウムアルミニウム若しくは（例えば、マガルドレートとして知られ ている一水和物のような）その水和物のような制酸剤から選択される抗潰瘍剤若 しくは抗胃炎剤を含む組成物のような、胃炎、潰瘍又は胃食道逆流疾患（ＧＥＲ Ｄ）の標準治療用組成物とを組み合わせて配合し得る。 別のマクロライド、特にエリスロマイシン又はクラリスロマイシンの場合、本 発明の医薬組成物は、次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビス マス、次硝酸ビスマス又は次没食子酸ビスマスのようなビスマス塩を含む組成物 と組み合わせて投与するように適合され得る。 医薬組成物中の薬物の量は、全組成物又は全錠剤の約４０〜７５％の範囲で変 化し得る。クラリスロマイシンの場合、該量は、全組成物又は全錠剤の重量の５ ０〜７５％の 範囲で変化するのが好ましい。 該組成物の放出速度は、水溶性アルギン酸塩及びアルギン酸の錯塩をベースと するマトリックスを用いて制御する。 本発明の実施には、通常、アルギン酸ナトリウムを用いるが、ナトリウムカチ オンを、別のカチオン、例えば、カリウム又は他のアルカリ金属、マグネシウム 又はアンモニウムで置き換えて、水溶性アルギン酸塩を生成させてもよい。従っ て、該アルギン酸塩は、例えば、アルギン酸カリウム又はアルギン酸アンモニウ ムであってもよい。 アルギン酸の錯塩は、カルシウムの量が正確に制御され、且つ胃酸又は追加の カルシウムイオンと反応させる必要なく自己ゲル化するアルギン酸のナトリウム −カルシウム錯塩である。本発明の実施には、通常、アルギン酸ナトリウム−カ ルシウムが用いられるが、ナトリウムカチオンを、水溶性アルギン酸塩を生成す る別のカチオン、例えば、カリウム又は他のアルカリ金属、マグネシウム又はア ンモニウムで置き換えてもよく、また、カルシウムカチオンを、水不溶性アルギ ン酸塩を生成する（マグネシウム以外の）別の多価カチオン、例えば、ストロン チウム、鉄又はバリウムで置き換えてもよい。本明細書に記載されている最も 好ましい組成物は、典型的には、例えば、「Ｍａｎｕｃｏｌ」という商品名でＡ ｌｇｉｎａｔｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．Ｅｎｇｌａｎｄにより製造・ 販売されているアルギン酸ナトリウム、及び「Ｋｅｌｓｅｔ」という商品名でＭ ｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．のＫｅｌｃｏ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．により製造・販売されてい るアルギン酸ナトリウム−カルシウムを含む。 アルギン酸の錯塩に対する水溶性アルギン酸塩の重量比は、約１６：１〜１： １、好ましくは約８：１〜２：１の範囲で変化し得る。アルギン酸ナトリウム− カルシウムに対する可溶性アルギン酸塩の比率にも上記と同じ比率が適用される のは勿論である。徐放性組成物を得るために、水溶性アルギン酸塩と錯塩とを組 み合わせて不溶性塩を形成することは、上述の欧州特許１８８０４０号に記載さ れている。 本発明の徐放性組成物に必要とされる有機酸は、水和性剤形に近い７．０未満 の低ｐＨの微小環境を形成する有効量の酸である。言い換えれば、有機酸の有効 量は、ＧＩ管通過中に塩基性薬物の溶解を促進する量である。正確な量 は、当業者には公知のように、用いられる酸及び塩基性薬物の選択に応じて変化 し得る。薬物に対する酸の比率はモル比であり、０．２：１〜５：１の範囲で変 化し得る。１：１のモル比の薬物と酸を用いるのが好ましい。 本発明用の有機酸は、任意の有機カルボン酸、好ましくはＣ₃−Ｃ₂₀の炭素原 子を有する脂肪族有機カルボン酸を含む。好ましい酸は、例えば、酒石酸、リン ゴ酸、コハク酸、グルタル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マンデル酸及びクエ ン酸である。最も好ましい酸はクエン酸である。 本発明の特定且つ好ましい実施態様は、１日１回の経口投与用に適合された徐 放性固体医薬組成物であり、該組成物は、 − 約５００ｍｇのクラリスロマイシン、 − 約７５〜４００ｍｇのアルギン酸ナトリウム、 − 約１０〜４００ｍｇのアルギン酸ナトリウム−カルシウム、及び − 約１２８ｍｇのクエン酸 を含む。 該組成物は、約８０〜２００ｍｇのアルギン酸ナトリウム及び約１０〜４０ｍ ｇのアルギン酸ナトリウム−カルシ ウムを含むのが好ましい。該組成物が、約１２０ｍｇのアルギン酸ナトリウムと 約１５ｍｇのアルギン酸ナトリウム−カルシウムを含むのが最も好ましい。 該組成物は、錠剤の形態であるのも好ましいが、カプセル剤又はペレット剤／ 顆粒剤形態であってもよい。 本発明の組成物に通常用いられる他の成分には、保存剤、稀釈剤；スターチ又 は微晶質セルロースのような賦形剤；スターチ、ポリビニルピロリドン（ポビド ン）及びナトリウムカルボキシメチルセルロースのような結合剤；タルク及びス テアリン酸マグネシウムのような滑動剤（ｇｌｉｄａｎｔ）又は滑沢剤；ラクト ースのような増量剤；並びに承認された着色剤のような医薬上許容し得る賦形剤 が含まれ得る。該剤形は、薬物の放出を制御又は調節することを特に目的とした ものではない物質で剤皮をつけることもできる。 該組成物は、錠剤、座薬として加工してもよいし、カプセルに充填して用いて もよい。所望なら、例えば、該組成物に剤皮をつけて、さもなければ苦味のある 組成物の味をマスクしてもよい。 本発明の例として、クラリスロマイシン５００ｍｇを含 む本発明の代表的な組成物に関する生物学的利用率実験により、該組成物が、有 効な（ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ）１日１回投与組成物の許容規準を満たすことが知 見された。これは、該組成物が、少なくとも２５０ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）投 与法に相当する曲線ＡＵＣ_0-24下の面積を達成し、２４時間でのクラリスロマイ シンの血漿濃度が２５０ｍｇＢＩＤ投与法に類似していたことを意味する。実施例 実施例１ 錠剤の製造についての詳細 １ａ． 徐放性組成物の顆粒化 全ての錠剤の調製には以下の一般的な製造法を用いた。活性薬物、ポリマー、 結合剤及び残りの賦形剤を８５０μｍ開口のスクリーンを通してふるいにかけ、 該開口より大きい凝集塊を取り除いた。次いで、最低速度に設定した遊星形ミキ サーを用い、ふるいにかけた物質を５分間ドライブレンドした。アルコールと水 の５０／５０ｖ／ｖ溶液を少量加え、ドライブレンドした物質を、適当な顆粒体 が得られるまで顆粒化した。湿潤体を４．０ｍｍ開口のスクリーンを介してペー パーを敷いたトレイ上に通過させ、５ ０℃の温風オーブン中で、（Ｓａｒｔｏｒｉｏｕｓ ＩＲバランス．モデル：Ｙ ＴＣ０１Ｌ．条件：９８℃で１５分間を用いて測定して）顆粒が４％ｗ／ｗ以下 の含水率になるまで乾燥した。最後に、乾燥した顆粒を８５０μｍ開口のスクリ ーンに通し、最低速度に設定した遊星形ミキサーを用い、５分間、錠剤滑沢剤と ブレンドした。１ｂ． 圧縮 卵形面パウチを取り付けた回転式錠剤機を用いて錠剤を圧縮した。個別の組成 物Ａ、Ｂ及びＣを適当な厚さ及び脆性を有する錠剤を生成する錠剤圧縮強さまで 圧縮した。該錠剤の組成を表１に示す。 実施例２ 生物学的利用率実験 ２ａ． 材料及び供給 定常状態で、上記の３種の５００ｍｇ１日１回投与（ＱＤ）組成物Ａ、Ｂ及び Ｃの血漿濃度分布を、対照としての市販の２５０ｍｇ ＢＩＡＸＩＮ（登録商標 ）錠剤の１日２回投与法（即ち、２５０ｍｇ ＢＩＤ、本明細書では組成物Ｄと 称する）とを比較する実験を行った。有効なＱＤ組成物についての許容規準は以 下の通りであった： ・ ＡＵＣ_0-24が少なくとも２５０ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）投与法に相当する 。 ・ ２４時間でのクラリスロマイシンの血漿濃度が２５０ｍｇ ＢＩＤ投与法に 相当する。２ｂ． 実験計画及び結果 該実験は、フェースＩの、複数回投与の、オープン・無作為・４期・釣合クロ スオーバー実験として実施した。完全な病歴、身体検査及び血液、尿及び肝臓パ ラメーターの評価を含む実験室プロフィールによって適当な患者を選別した。 年令が１８〜５０才の健康な８人の男性志願者に、４実 験期のそれぞれの第１日目、第２日目及び第３日目の朝に投与した。組成物Ｄ〔 ＢＩＡＸＩＮ（登録商標）クラリスロマイシン２５０ｍｇ〕も、各実験期の第１ 日目、第２日目及び第３日目の夕方に投与した。各被験者は、実験完了時に全て の組成物の投与を受けた。 第３日目の投与前（０時間）と、投与してから１、２、３、４、６、８、１０ 、１２、１６及び２４時間後に血液試料を採取した。全ての試料をヘパリン添加 補集管に移し、遠心した。分離した血漿を等量に分け、適切にラベルを付した管 に移し、直ちに凍結した。血漿試料をアッセイするまで凍結保存した。 大型プレートバイオアッセイを用い、血漿試料をアッセイした。この方法で全 抗生物質活性を測定し、結果をクラリスロマイシンに換算してｍｃｇ／ｍｌで表 す。２ｃ． データ及び統計分析 ３種の１日１回投与組成物と標準錠剤との生物学的同等性を２つの片側ｔ−検 定手順により評価した。ＡＵＣ、Ｃ_max及び２４時間での濃度の自然対数を分析 して９０％信頼区間を計算した。これらは、平均対数の差の９０％信頼区間の終 点を累乗して得た。組成物間の生物学的同等性 は、これらの限界が０．８０〜１．２５の範囲内にあるかどうかで推論する。さ らに、平均値の比率の９０％信頼区間は、変換されていないＡＵＣ及び２４時間 での濃度を分析して得た。この分析の結果を表３、表４及び表５に要約する。薬 動学データを表２に示す。 ^* 該血漿サンプリングプログラムは第２標準錠剤を完全にはモニターしていな いので、ＡＵＣ_0-12値に２を掛けてＡＵＣ_0-24値を計算した。 ２ｄ． 論考 ９０％信頼区間での平均ＡＵＣ比は、組成物Ａ、Ｂ及びＣが標準投与法と生物 学的に同等であることを示している。３種の組成物は全てＣ₂₄時間で治療レベル を示した。Ｃ_max限界（非変換）は殆どの組成物で許容され得る。３種の１日１ 回投与組成物は全て、標準組成物に比べてクラリスロマイシンの延長吸収を示し た。 アルギン酸塩の含有量が異なるにも拘わらず、組成物Ａ及びＢは、ｉｎ ｖｉ ｖｏ分布が類似していた。しかし、先の実験により、放出分布の再現性はアルギ ン酸塩の量を増大させると改良されることが示されている。従って、組成物Ｂは 全部のなかで最高の結果を示した。 上記の明細書、実施例及びデータは本発明の組成物の製造及び使用を十分に説 明するものである。本発明の多くの実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱せ ずに行い得るので、本発明は以下に添付の請求の範囲に帰する。

【手続補正書】 【提出日】１９９９年６月７日 【補正内容】 請求の範囲 １． 水３０部中１部以下の溶解度を有する、治療上有効量の少なくとも１種の 塩基性薬物、 水溶性アルギン酸塩、 アルギン酸の錯塩、及び 塩基性薬物の溶解を促進する有効量の有機カルボン酸 を含む、経口投与用に適合された徐放性固体医薬組成物。 ２． 錠剤形態である、請求項１に記載の組成物。 ３． １日１回投与形態である、請求項１に記載の組成物。 ４． 塩基性薬物がマクロライドである、請求項１に記載の組成物。 ５． マクロライドがクラリスロマイシンである、請求項４に記載の組成物。 ６． 水溶性アルギン酸塩がアルギン酸ナトリウムである、請求項１に記載の組 成物。 ７． アルギン酸の錯塩がアルギン酸ナトリウム−カルシウムである、請求項１ に記載の組成物。 ８． 有機カルボン酸が、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、グルタミ ン酸、マレイン酸、マンデル酸及びクエン酸からなる群から選択される、請求項 １に記載の組成物。 ９． 有機カルボン酸がクエン酸である、請求項８に記載の組成物。 １０． アルギン酸の錯塩に対する水溶性アルギン酸塩の重量比が約１６：１〜 １：１である、請求項１に記載の組成物。 １１． アルギン酸ナトリウム−カルシウムに対するアルギン酸ナトリウムの重 量比が約１６：１〜１：１である、請求項１０に記載の組成物。 １２． アルギン酸ナトリウム−カルシウムに対するアルギン酸ナトリウムの重 量比が約８：１〜２：１である、請求項１１に記載の組成物。 １３． 塩基性薬物に対する有機酸のモル比が約０．２：１〜５：１である、請 求項１に記載の組成物。 １４． 塩基性薬物に対する有機酸のモル比が約１：１である、請求項１に記載 の組成物。 １５． 塩基性薬物が、スルファメトキサゾール、メトロニダゾール、シメチジ ン、インダパミド、アテノロール及びジアゼパムからなる群から選択される、請 求項１に記載の組成物。 １６． マクロライドが、エリスロマイシン、ジリスロマイシン、アジスロマイ シン、ロキシスロマイシン及びＡＢＴ−２２９からなる群から選択される、請求 項４に記載の組成物。 １７． 約５００ｍｇのクラリスロマイシン、 約７５〜４００ｍｇのアルギン酸ナトリウム、 約１０〜４００ｍｇのアルギン酸ナトリウム−カルシウム、及び 約１２８ｍｇのクエン酸 を含む、１日１回の経口投与用に適合された徐放性固体医薬組成物。 １８． 約８０〜２００ｍｇのアルギン酸ナトリウム、及び 約１０〜４０ｍｇのアルギン酸ナトリウム−カルシウム を含む、請求項１７に記載の組成物。 １９． 約１２０ｍｇのアルギン酸ナトリウム、及び 約１５ｍｇのアルギン酸ナトリウム−カルシウム を含む、請求項１８に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カーモデイ，アラン・エフ イギリス国、ケント・エム・イー・10・ １・テイー・エル、シテイングボーン、ガ ドビイ・ロード・90 (72)発明者 フイーリイ，リアム・シー イギリス国、ケント・エム・イー・20・ ６・テイー・ワイ、エイルズフオード、ラ ークフイールド、フイールデイング・ドラ イブ・30 (72)発明者 ウイザーズ，ブライアン・シー イギリス国、ケント・エム・イー・４・ ４・ピー・ジエイ、メイドストーン、ベア ーズテツド、サンデイ・マウント・21

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 水３０部中１部以下の溶解度を有する、治療上有効量の少なくとも１種の 塩基性薬物、 水溶性アルギン酸塩、 アルギン酸の錯塩、及び 塩基性薬物の溶解を促進する有効量の有機カルボン酸 を含む、経口投与用に適合された徐放性固体医薬組成物。 ２． 錠剤形態である、請求項１に記載の組成物。 ３． １日１回投与形態である、請求項１に記載の組成物。 ４． 塩基性薬物がマクロライドである、請求項１に記載の組成物。 ５． マクロライドがクラリスロマイシンである、請求項４に記載の組成物。 ６． 水溶性アルギン酸塩がアルギン酸ナトリウムである、請求項１に記載の組 成物。 ７． アルギン酸の錯塩がアルギン酸ナトリウム−カルシウムである、請求項１ に記載の組成物。 ８． 有機カルボン酸が、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、グルタミ ン酸、マレイン酸、マンデル酸及び クエン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。 ９． 有機カルボン酸がクエン酸である、請求項８に記載の組成物。 １０． アルギン酸の錯塩に対する水溶性アルギン酸塩の重量比が約１６：１〜 １：１である、請求項１に記載の組成物。 １１． アルギン酸ナトリウム−カルシウムに対するアルギン酸ナトリウムの重 量比が約１６：１〜１：１である、請求項１０に記載の組成物。 １２． アルギン酸ナトリウム−カルシウムに対するアルギン酸ナトリウムの重 量比が約８：１〜２：１である、請求項１１に記載の組成物。 １３． 塩基性薬物に対する有機酸のモル比が約０．２：１〜５：１である、請 求項１に記載の組成物。 １４． 塩基性薬物に対する有機酸のモル比が約１：１である、請求項１に記載 の組成物。 １５． 塩基性薬物が、スルファメトキサゾール、メトロニダゾール、シメチジ ン、インダパミド、アテノロール及びジアゼパムからなる群から選択される、請 求項１に記載 の組成物。 １６． マクロライドが、エリスロマイシン、ジリスロマイシン、アジスロマイ シン、ロキシスロマイシン及びＡＢＴ−２２９からなる群から選択される、請求 項４に記載の組成物。 １７． 約５００ｍｇのクラリスロマイシン、 約７５〜４００ｍｇのアルギン酸ナトリウム−カルシウム、及び 約１２８ｍｇのクエン酸 を含む、１日１回の経口投与用に適合された徐放性固体医薬組成物。 １８． 約８０〜２００ｍｇのアルギン酸ナトリウム、及び 約１０〜４０ｍｇのアルギン酸ナトリウム−カルシウム を含む、請求項１７に記載の組成物。 １９． 約１２０ｍｇのアルギン酸ナトリウム、及び 約１５ｍｇのアルギン酸ナトリウム−カルシウム を含む、請求項１８に記載の組成物。