CN1322866C - 一种多单元缓释制剂 - Google Patents

Abstract

一种可以减少每日服药次数的口服多单元缓释制剂，其治疗成分是一种红霉素衍生物。该制剂由多个微丸组成，微丸的丸芯中至少包括一种红霉素衍生物和至少一种有机羧酸，非水溶性可供药物渗透的聚合物膜包裹丸芯构成微丸，膜中还含有水溶性的聚合物。具体的实施中包括了克拉霉素一日一次的制剂。

Description

一种多单元缓释制剂

技术领域

本发明属于药学领域。公开了一种可以减少每日服药次数的口服红霉素衍生物的多单元缓释制剂。更具体地说，本发明为一日服用一次的克拉霉素多单元缓释制剂。

技术背景

红霉素衍生物包括克拉霉素(6-甲基红霉素A)、罗红霉素、阿奇霉素等，是一类半合成的抗菌性药物，通常需要每天给药二或三次，一个疗程通常10-14天。服药次数过多导致依从性差。

开发它们的缓释制剂可以改善服药依从性。这类缓释制剂现有一种是单元(monolithic)缓释片剂。另一种可能是多单元的缓释制剂，例如含有上述药物的缓释微丸，众多微丸构成一个剂量。多单元的缓释制剂因为其释放行为是各个微丸行为的集合，因此安全性更高。同时，微丸很小，通常小于3mm，在胃肠道中的排空受生理因素影响较小，重现性更好。

但红霉素衍生物通常都是水难溶性的，例如克拉霉素在水中的溶解度只有55mg/l(Nakagawa Y，etal.Chem Pharm Bull 1992；40(3)：725-728)。因此，通常方法制造的缓释微丸可能在体外特殊介质中测得的释放度良好，但体内则释放不良，导致生物利用度低下。

在JP60163823中公开了一种加入枸橼酸(柠檬酸)的6-甲基红霉素A普通片剂，可以增加其绝对生物利用度。

在US5,705,190中公开了一种含有机羧酸、水溶性藻酸盐的6-甲基红霉素A缓释片。

在WO02/24174中公开了一种采用挤出滚圆法制备的克拉霉素缓释微丸。微丸中含有2-20％柠檬酸，缓释膜中含5-20％的非pH依赖的非水溶性聚合物。该微丸在人体口服后的C_max比相同剂量的克拉霉素普通片低，但不能证明其和普通片是否生物等效。

在CN1372935A中公开了一种克拉霉素缓释微丸，其包膜中含有甲基丙烯酸酯共聚物。调节甲基丙烯酸酯共聚物的量可以得到不同体外释放度的制剂。但进一步在人体研究表明，该体外释放良好的微丸在人体内却基本释放不出来，与普通片相比生物利用度非常低，并且不能通过减少甲基丙烯酸酯共聚物的使体外释放加快来提高生物利用度。即使甲基丙烯酸酯共聚物的量很低，体外释放很快，其在体内依然表现为释放不规则且生物利用度低，达不到标准要求(见后)。可能原因是甲基丙烯酸酯共聚物过少，则微丸的包膜不匀且强度不够。改用pH依赖的丙烯酸酯共聚物和不同体外释放度的微丸混合的制剂，虽然体外释放良好，但体内表现不是释放和普通片无异就是生物利用度非常低。

发明内容

本发明正是提供了一种红霉素衍生物微丸制剂，一日服用一次，能够控制在体内的释放，同时与普通片生物等效。

本发明涉及含有缓释程度相同或不同的个体微丸的多单元制剂，所述微丸由至少含红霉素衍生物和有机羧酸的丸芯和包裹丸芯的、能够控制释放的单层膜或多层膜构成；膜中除含有至少一种非水溶性的可供药物渗透的聚合物外，至少还含有至少一种水溶性聚合物。红霉素衍生物的量为丸芯重量的约50％-75％，优选地含有约60％-约70％(重量)的红霉素衍生物。

红霉素衍生物是指含有替代了羟基或甲基中的氢原子的常规取代基团的红霉素。所述红霉素衍生物优选克拉霉素、罗红霉素或阿奇霉素，并首选克拉霉素。克拉霉素为6-O-甲基红霉素A。

所述有机羧酸优选C₂-C₂₀脂肪族羧酸，例如，选自酒石酸，苹果酸，琥珀酸，戊二酸，枸橼酸，马来酸，谷氨酸，扁桃酸和富马酸中的一种或几种。最优选枸橼酸(柠檬酸)。

按克分子比例，有机羧酸与红霉素衍生物的比例范围是约1∶1-约1∶5，优选约1∶1-约1∶4，首选约1∶1.5-约1∶3。有机羧酸明显利于红霉素衍生物的释放(附图1)。

所述膜中的非水溶性可供药物渗透的聚合物，由一种选自丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯或其混合物，例如市售的Eudragit NE30D，乙基纤维素如市售的Surelease、Aquacoat。非水溶性聚合物与红霉素衍生物的比例是约20∶100-约50∶100(重量)，最优选中性甲基丙烯酸酯与红霉素衍生物比例约25∶100-约40∶100(重量)。

所述膜中的水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素和聚乙二醇中的至少一种。优选羟丙甲基纤维素。水溶性聚合物与非水溶性聚合物比例为约3∶100-约30∶100(重量)，优选水溶性聚合物总量与非水溶性可供药物渗透的聚合物的重量比例为约5∶100-约30∶100，最优选羟丙甲维素(5-6cps)与非水溶性聚合物比例为约5∶100-约15∶100(重量)。膜中的水溶性聚合物能明显利于丸芯中的红霉素衍生物释放(见附图2)。水溶性聚合物总量与非水溶性可供药物渗透的聚合物的重量比例为约5∶100-约30∶100

本发明的具体优选实施方案是适合于口服的多单元缓释制剂，服法为一日一次，它包括：

丸芯含有约250mg克拉霉素和约14mg--70mg枸橼酸(一水合物)；

包裹丸芯的膜层含有约37.5mg--约125mg中性甲基丙烯酸酯和约1mg--约31mg的羟丙甲纤维素。

优选地，丸芯含有约250mg克拉霉素和约25mg--约47mg枸橼酸(一水合物)；聚合物膜层含有约62.5mg-约100mg中性甲基丙烯酸酯，约3.1mg--约15mg的羟丙甲纤维素。

本发明优选胶囊剂，也可选丸剂/颗粒或片剂。

根据药学领域的常识，本发明丸芯中通常包括惰性核芯赋型剂，因采用的丸芯制造方法不同而有所不同，如稀释剂，如微晶纤维素或糖粉或糊精或淀粉；粘合剂如聚乙烯呲咯烷酮，羟丙甲纤维素，蔗糖；表面活性剂如十二烷基硫酸钠；着色剂。含红霉素衍生物的丸芯在包缓释膜层之前可包一层隔离层，通常含羟丙甲纤维素和防粘结剂如滑石粉，但这并不影响丸芯中红霉素衍生物的释放。其目的是为防止膜层中的聚合物与丸芯中的活性成分发生反应和方便包裹膜层的操作。

缓释膜层通常含有上些抗粘结剂如滑石粉，使包裹操作顺利进行。但这并不是为控制药物释放而特别设计。

同样，缓释膜膜层外也可以包一层隔离层，通常含羟丙甲纤维素和防粘结剂如滑石粉，着色剂，但这并不影响丸芯中红霉素衍生物的释放。

根据药学领域已知的经验[Issac Ghebre-Sellassie主编.药物制丸技术.Marcel Dekker公司出版，纽约，1989年]，含红霉素衍生物的丸芯可以采用下列几种方法进行制造：a.溶液和混悬液层积；b.粉末层积法；c.挤出滚园法。

溶液和混悬液层积法中，是将红霉素衍生物和有机羧酸以及表面活性剂、适量的粘合剂如羟丙甲纤维素与溶剂，如水，或其他药学上可以接受的有机醇如低级醇，例如不同浓度的乙醇，在搅拌下制成适合浓度的溶液或混悬液。通常采用流化床，特别是底端喷雾的流化床包衣装置(例如GlattWurster型及类似装置)将其涂覆在合适大小的惰性核芯上。这种惰性核芯通常主要含有蔗糖粉或微晶纤维素或淀粉、糊精，可以自制也可以采用市售品例如Suglets、Celshpere、Nu-Pareil等以及其他供市售的惰性核芯，为圆形或类圆形，直径通常小于2mm。

粉末层积法中，是将红霉素衍生物、有机羧酸以及表面活性剂等混合后，在粘合剂如羟丙甲纤维素溶液帮助下涂覆在惰性核芯上，然后烘干。典型的设备是滚园包装造粒机(例如Freund型)，流化床型侧喷(例如Glatt GCG型)和普通离心包衣锅。

挤出滚园法中，是将红霉素衍生物、有机羧酸以及其他惰性核芯赋型剂如微晶纤维素，粘合剂羟丙甲纤维素等以溶剂，如水或药学上可接受的有机溶剂如乙醇等湿润成团，通过细孔挤出、切断、高速滚动而成圆形丸芯，然后烘干。

实例中，举出了一个代表的例子以详述本发明。该例子中为一日服用一次的含250mg克拉霉素的本发明代表制剂，其生物利用度与克拉霉素普通片等效。即服用相同剂量的发明代表制剂一日一次的AUC_0-24和AUC_0-∞与服用相同剂量的普通片一日2次等效。

本发明中下列术语的意义是：

T_max是指观测到的最大血药物浓度时的时间。

C_max是指观测到的最大血药物浓度。

C_24h是指服药后24小时的时候测得的血药物浓度。

AUC_0～24是指用梯形法计算得到的从0点(服药前)到服药后24小时的血药物浓度-时间曲线下的面积。

AUC_0～∞是指用梯形法计算得到的从0点(服药前)到服药后∞小时的血约物浓度-时间曲线下的面积。

附图说明

图1表示：丸芯中加入枸橼酸的微丸和不加枸橼酸的微丸在体外的释放度比较

图2表示：渗透膜中加入不同量的羟丙基甲纤维素对释放度的影响

本发明的红霉素衍生物微丸制剂，可实现一日服用一次的目标，生物利用度提高，副作用减少，还可控制药物在体内的释放速度，特别是经过优选的克拉霉素产品，更是产生了意想不到的效果。

具体实施方式

实施例1：制备详述

1.1制备含红霉素衍生物的丸芯

将克拉霉素、枸橼酸(一水合物)以及粘合剂和表面活性剂加入到适量的50％(V/V)乙醇的溶液中，充分搅拌并维持搅拌。将惰性核芯置于流化床底喷装置中，调节合适的进风速度和温度，将上述混悬液涂覆在核芯上。所得丸芯烘干到水份少于4％。

处方(mg/粒)：克拉霉素250mg，枸橼酸(一水合物)32mg，羟丙甲纤维素35mg，十二烷基硫酸钠4.4mg，惰性核芯75mg。

1.2丸芯包缓释膜

将中性甲基丙烯酸酯(Eudragit NE30D)、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000以及滑石粉充分搅拌并维持搅拌，将上述所得丸芯置于流化床底喷装置中，调节合适的进风速度和温度(30-40℃)，将上述材料涂覆在丸芯上。所得微丸在40℃下烘12小时。

处方(mg/粒)：中性甲基丙烯酸酯81.3mg(以Eudragit NE30D方式存在)，羟丙甲纤维素6.5mg，聚乙二醇6000：2.6mg，滑石粉84mg。

1.3填充胶囊

测定微丸中克拉霉素的含量，按每粒250mg填充成胶囊剂。

实施例2生物利用度试验

2.1药品

上述制剂(T)，250mg/粒；对照药品(R)：克拉仙(Klacid^克拉霉素片，意大利雅培制药有限公司生产、上海雅培制药有限公司分装)，250mg/片。

生物等效标准：《中华人民共和国药典》2000年版二部附录XIXB药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则。

2.2试验设计和方法

采用单次给药双周期交叉试验设计。将20名健康受试者(平均年龄23.0±2.42岁)随机分为A、B两组，每组10名，在I、II阶段分别交叉口服试验药或对照药，交叉服药前经一周清洗期。

第I阶段试验：A组10例受试者口服对照药500mg，B组10例受试者口服试验药500mg。第II阶段试验：A组10例受试者口服试验药500mg，B组10例受试者口服对照药500mg。

禁食12小时后，于次日晨8时空腹吞服500mg对照药或试验药(200ml温开水服药)。服药当日统一进标准餐。受试期间禁止大量活动，禁止吸烟、饮酒及含酒精、咖啡因类饮料，试验期间禁服一切非试验药物。

在给药前和给药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0和24小时，抽取前臂静脉血3.0ml，分离血清，低温(-20℃)保存，待测。间隔一周后交叉口服另一种制剂，按上法采取静脉血。

参照《中华人民共和国药典》2000年版二部克拉霉素微生物检定法，采用微生物杯碟法测定克拉霉素血药浓度，结果以ug/ml表示。

2.3结果和统计学分析

以梯形法计算AUC_(0～24)和AUC_(0～∞)，C_max和T_max以实测值表示。AUC_(0～24)和AUC_(0～∞)经对数转换后进行ANOVA检验、双单侧t检验和计算90％可信限。T_max以非参数进行检验。

表1主要参数(均数，n＝20)

制剂	AUC(0～24)(ug.h/ml)	AUC(0～∞)(ug.h/ml)	Cmax(ug/ml)	C24h(ug/ml)	相对生物利用度(％)	Tmax(小时)
							TR	7.908.22	9.529.42	1.441.56	0.220.14	96.11100	4.2*1.9

*：非参数进行检验，差异有显著性。

表2统计学分析结果

参数	ANOVA	双单侧t检验	90％可信限*
				AUC(0～24)AUC(0～∞)	P＞0.05P＞0.05	等效等效	91.2％-101.8％93.4％-107.6％

*标准为80％-125％。

2.4结论

本制剂500mg服用一次与普通片500mg服用一次相比，T_max明显延迟，24小时的血药浓度比较高，C_max降低，24小时的时候血药浓度明显比普通片高，表明本制剂有缓释效果。相对生物利用度为96.11±13.22％，AUC_(0～24)和AUC_(0～∞)经对数转换后进行ANOVA检验、双单侧t检验和计算90％可信限，均表明本制剂和普通片生物等效。

采用自身对照、随机交叉设计的多剂量口服给药试验，本制剂1000mg每天服用一次与普通片500mg每天服用两次相比，相对生物利用度为102.48±17.80％，AUC_(0～24)和AUC_(0～∞)经对数转换后进行ANOVA检验、双单侧t检验和计算90％可信限，也表明本制剂和普通片生物等效。

上述说明、实施例和数据提供了本发明组合物的完整的制备和用途。因为许多的具体实施例子在不违反本发明的性质和范围情况下可以做到，它们也应该包括在本发明的权利要求范围内。

Claims (8)

1.含有释放速度相同或不同的个体微丸组成的多单元制剂，其中：

a.丸芯中至少包括一种红霉素衍生物和至少一种有机羧酸；

b.有含至少一种非水溶性可供药物渗透的聚合物膜层包裹丸芯；

c.膜层中含有至少一种水溶性聚合物，

其中，所述红霉素衍生物选自克拉霉素、罗红霉素或阿奇霉素，

所述有机羧酸选自酒石酸，苹果酸，琥珀酸，戊二酸，枸橼酸，马来酸，谷氨酸，扁桃酸和富马酸中一种或几种，

所述非水溶性只可供药物渗透的聚合物选自丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯或其混合物，或乙基纤维素，

所述水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素和聚乙二醇中的至少一种，

所述水溶性聚合物总量与非水溶性可供药物渗透的聚合物的重量比例为3∶100-30∶100。

2.权利要求1所述的制剂，其中所述丸芯用溶液和混悬液层积法制备。

3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述红霉素衍生物是克拉霉素。

4.权利要求1或2所述的制剂，其中所述有机羧酸是枸橼酸。

5.权利要求1或2所述的制剂，其中所述水溶性聚合物是羟丙甲纤维素。

6.权利要求1或2所述的制剂，其中所述有机羧酸与红霉素衍生物的克分子比例为1∶1-1∶5。

7.权利要求1或2所述的制剂，其中所述非水溶性可供药物渗透的聚合物与红霉素衍生物的重量比例为20∶100-50∶100。

8.权利要求1或2所述的制剂，其中所述丸芯含有50％-75％(重量)的红霉素衍生物。