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DE2819629A1 - Alkylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Alkylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number
DE2819629A1
DE2819629A1 DE19782819629 DE2819629A DE2819629A1 DE 2819629 A1 DE2819629 A1 DE 2819629A1 DE 19782819629 DE19782819629 DE 19782819629 DE 2819629 A DE2819629 A DE 2819629A DE 2819629 A1 DE2819629 A1 DE 2819629A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
compound
general formula
acid addition
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782819629
Other languages
English (en)
Inventor
Otto Dr Graewinger
Thomas Dr Raabe
Josef Prof Dr Scholtholt
Eckhard Dr Schraven
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Original Assignee
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Farbwerke Mainkur AG filed Critical Cassella Farbwerke Mainkur AG
Publication of DE2819629A1 publication Critical patent/DE2819629A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PATENTANMELDUNG
Zusatz zu:
BEZEICHNUNG: Alkylendiaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Anmelder: CASSELLA FARBWERKE KAINKUR
AKTIENGESELLSCHAR
Anschrift: Hanauer Landstrasse 526
6000 Frankfurt am Main 61
Internes
Aktenzeichen: Ref, 3O9o
SEITENZAHL/ AUSSCHLIESSLICH TITELBLATT: 33 SEITEN
809848/0645
Ref. 3090 Dr.Eu/Ll
Die Erfindung betrifft pharma-
kologisch wertvolle Derivate des Alkylendiarains der allgemeinen Formel I
-0-CH2-CH-CH2-NH-(CH3)η-ΝΗ- J OH ,O
R3
und deren Säureadditionssalze, worin R- und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Phenalkoxy, Alkanoyl, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkoxy, Phenyl, Acylamino, einen gegebenenfalls substituierten Ureido-Rest, einen -NH-CO-Rg-Rest, wobei Rg für Morpholino, Piperidino oder 1-Pyrrolidinxl steht, und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl und η die Zahlen 2 oder. 3 bedeuten, ihre Herstellung und Verwendung sowie damit hergestellte pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen in der Alkanolamin-Seitenkette ein asymmetrisches C-Atom und können daher in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mögliche Stereoisomere und optisch aktive Verbindungen und Mischungen davon, insbesondere das Racemat, verstanden.
Die für R^ und R2 genannten Substituenten besitzen neben Wasserstoff, Hydroxyl, Trifluormethyl, Nitro und Phenyl, insbesondere folgende Bedeutungen:
Alkyl mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, n-Octyl;
Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, beispielsweise Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Methallyl, Crotyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl;
809848/0645
- %*- Ref. 3090
Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen, z.B. Propargyl; Cycloalkyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl;
Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentenylj
Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxj Isopropoxy, Isohexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy, Pentyloxy; Cycloalkoxy mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen im Cycloalkylteil, vorzugsweise Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy; Alkenyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, beispielsweise Allyloxy, Methallyloxy, Crotyloxy, 2-Hexenyloxy; Alkinyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, beispielsweise Propargjyloxy; Alkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl; Alkoxyalkoxy mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen, wobei der Alkoxyalkoxyrest von der Form R5O-R4O- ist und R4 einen. Alkylenrest mit 2 bis 7 C-Atomen, R,- einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt und die Reste R4 und/oder R5 bei 3 und mehr C-Atomen auch verzweigt sein können. Beispiele für geeignete Alkoxyalkoxyreste sind: 2-Methyl-äthoxy, 2-Äthoxy-äthoxy, 3-Methoxy-npropoxy, 2-Methoxy-n-propoxy, 4-Methoxy-n-butoxy, 3-A'thoxy-npropoxy, 2-Äthoxy-n-propoxy, 4-Äthoxy-n-butoxy, 3-Athoxy-n-butoxy, 2-Athoxy-n-butoxy, 2,2-Dimethyl-2-äthoxy-äthoxy, 3-(n-Propoxy)-n-propoxy, 2-(n-Propoxy)-n-propoxy, 3-(iso-Propoxy)-n-propoxy, 2-(iso-Propoxy)~n-propoxy, 2-(n-Propoxy)-äthoxy, 2-(iso-Propoxy)-äthoxy, 4-(n-Propoxy)-n-butoxy, 3-(n-Propoxy)-n-butoxy, 2-{n-Butoxy)-äthoxy, 2-(see.-Butoxy)-äthoxy, 2-(tert.~ Butoxy)-äthoxy, 3-(n-Butoxy)-n-propoxy, 2-(n-Butoxy)-n-propoxy, 3-(iso-Butoxy)-n-propoxy, 3-(see.-Butoxy)-n-propoxy, 3-(tert.-Butoxy)-n-propoxy, 4-(n-Butoxy)-n-butoxy, 3-(n-Butoxy)-nbutoxy, 2-(n-Butoxy)-n-butoxy, 4-(iso-Butoxy)-n-butoxy, 3-(iso-Butoxy)-n-butoxy, 2-(sec.-Butoxy)-n-butoxy, 2,2-Dimethyl-2-(nbutoxy)-äthoxy, 2-(n-Butoxy)-l-methyl-äthoxy, 2-(iso-Butoxy)~ 2-methyl-äthoxyf 5->I'iethoxy-n-pentyloxy, 4-Methoxy-n-pentyloxy, 3-Methoxy-ri-pentyloxy, 5-AtIioxy-n-pentyloxy, 4-Xthoxy-n-pentyloxy, 3-Äthoaey-n-pentyloxy, 5-(n-Propoxy)-n-pentyloxy, 5-(iso-Propoxy)-n-pentyloxy, 6-Methoxy-n-hexyloxy, 5-Methoxy-n-hexyloxy, 4-Methoxy-n-hexyloxy, 6-Xthoxy-n-hexyloxy, 3-Äthoxy-nhexyloxyf 7-Methoxy-n-heptyloxy;
809848/06A5
JO
Ref. 3090
Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen, wobei der Alkoxyalkylrest von der Form RgO-R-- ist und Rg einen Alkylrest und R_ einen Alkylenrest darstellen, wobei die Reste R„ und/oder R„ - falls sie mehr als 3 C-Atome enthalten, auch verzweigt sein können, beispielsweise: Methoxy-methyl, Äthoxy-methyl, n-Propoxymethyl, iso-Propoxymethyl, n-Butoxy-methyl, n-Pentyloxy-methyl, 2-Methoxy-äthyl, 2-Äthoxy-äthyl, 2-n-Propoxy-äthyl, 2-iso-Propoxy-äthyl, 2-n-Butoxyäthyl, 3-Methoxy-n-propyl, 3-Athoxy-n-propyl, 3-n-Propoxy-n-propyl, 2-Methyloxy-2-methyl-äthyl, 2-Xthoxy-l-methyl-äthyl, 2-n-Propoxy-2-methyl-äthyl, 2-iso-Propoxy-l-methyl-äthyl, 4-Methoxy-n-butyl, 4-Äthoxy-n-butyl, 5-Me thoxy-n-penty 1',
Hydroxyalkoxy mit 2 bis 6 C-Atomen, beispielsweise 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxy-n-propoxy, 4-Hydroxy-n-butoxy, 3-Hydroxy-n-butoxyf 5-Hydroxy-n-pentyloxy, 4-Hydroxy-n-hexyloxy, 2-Hydroxy-n-hexyloxy, 2-Hydroxy-n-propoxy;
Phenalkyloxy, z.B. Phenäthyloxy, ins-besondere aber Benzyloxy; Ureido oder ein Ureidorest,der in 3-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 6 C-Atoraen oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen substituiert ist, wobei bei Alkyl- und/oder Alkenylsubstitution auch eineDisubstitution möglich ist. Beispiele für geeignete Ureidoreste sind Ureido, 3-Methylureido, 3-Athylureido, 3-Propylureido, 3-Isopropylureido, 3-Allylureido, 3-Cyclopentylureido, 3-Cyclohexylureido, 3,3-Dimethylureido, 3,3-Diäthylureido;
als Halogen kommen beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom in Betracht;
einen -NH-CO-Rg-Rest, wobei Rg für Morpholine, Piperidino oder 1-Pyrrolidinyl steht.
Bei dem für R1 und/oder R0 stehenden Acylamino-Rest wird unter dem Begriff Acyl der sich von einer aromatischen, aromatischaliphatischen oder aliphatischen Carbonsäure ableitende aryl-, arylakyl- oder alkylsubstituierte Carbonylrest mit bis zu 11 C-Atomen verstanden. Geeignete Acylaminoreste sind z.B. Acetamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino, α- und ß-Naphthoylamino, Phenylacetylamino, bevorzugt werden Acetamino und Benzoylamino.
8098A8/0SA5
/ή Ref. 3090
Der Substituent R3 kann neben Wasserstoff insbesondere für einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, beispielsweise für Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl.
Normalerweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze bevorzugt, bei denen η die Zahl 2 bedeutet oder R3 für Methyl steht oder einer der Substituenten R- und R„ ungleich Wasserstoff ist und in para-Stellung des Phenylkerns steht oder R1 oder Rg ein Hydroxy-, Alkoxyalkoxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyrest ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, die zwei oder mehrere der vorgenannten Eigenschaften besitzen, also bei denen η = 2, R3 = CH3 und R2 ein para-ständiger Hydroxy-, Alkoxyalkoxy-> Alkoxy-, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkoxyrest bedeutet. Für R1 und/oder R2 werden normalerweise solche Reste bevorzugt, die keine Asymmetriezentren enthalten.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäure(l,5), Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diäthylessig-, Halon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, SuIfanin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, P-Toluolsulfon-, Citronen- oder Adipinsäure. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalse worden bevorzugt. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zwecksäßigerveise ia einem geeigneten Vordünnungsbzv. Dispergiermittel, erhaltfu werden.
809848/0645
Ref. 3090
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V
wobei Z für -CH - CH0 O oder -CH-CH0-HaI
\ / 2 ι 2
OH
steht und Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
ί·Ν
HN-(CH ) -NiR I ι 2 n -N
(iV)
wobei Y für Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest steht, umgesetzt und aus der erhaltenen Verbindung ein vorhandener hydrogenolytisch abspmltbarer Rest anschließend durch Hydrogenolyse abgespalten und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt.
Anstelle einer einheitlichen Verbindung der allgemeinen Formel V kann auch ein Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer im Phenylkern gleich substituierten Verbindung der » allgemeinen Formel III
O V-O-CH2-CH - CH
(H)
(III)
OH
809848/0645
Ref. 3090
vobei in Formel III Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, eingesetzt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispersionsmittel durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispersionsmittel sind z.B. Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol; Ketone, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; tertiäre Säureamide, wie z.B. Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, verwandt. Geeignete Alkohole sind z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol usw. Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen werden bevorzugt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 200C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig bei Temperaturen von 60 bis 1000C ab. Es kann zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV in einem bis zu lOfach oder gegebenenfalls noch höheren molaren Überschuß einzusetzen und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Formeln II und III in gelöster bzw. suspendierter Form zu der gelösten bzw. suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel IV zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. III und IV kann daher 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen. Bei der Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Pottasche, Soda, Triäthylamin usw. durchgeführt werden. Ohne säurebindende Mittel erhält man dann gewöhnlich die Hydrohalogenide für den Fall, daß Y = Wasserstoff ist, die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V erhält man für den Fall, daß in der allgemeinen Formel IV
809848/0645
Ref. 3090 - a-9·-
Y für einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, beispielsweise für den Benzyl- oder Carbobenzoxyrest, steht, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
n)„~m^ j J (Ia)
R3
worin Y für einen hydrogeuolytisch abspaltbaren Rest steht. Man erhält die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia beim Einsatz.von Verbindungen der allgemeinen Formel III und bei Abwesenheit von säurebindenden Mitteln. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen For:nel Ia bzw. deren Hydrohalogenide in die Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch hydrogenolytische Abspaltung des Restes Y nach üblichen Verfahren. Hierbei wird die Verbindung der allgemeinen Formel Ia bzw. deren Hydrohalogenide in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol, Äther oder Kohlenwasserstoff, wie Äthanol, Dioxan, Toluol, Xylol etc., gelöst oder suspendiert und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium/Kohle, bei Temperaturen von Raumtemperatur (200C) bis zur 'Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels mit Wasserstoff behandelt. Nach dem Absaugen des Katalysators kann dia Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert werden. Die hydrogenolytische Abspaltung des Restes Y findet zumeist schon bei Raumtemperatur (200C) statt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(VI) - Hai
in der Hai für ein Halogenatom, insbesondere für das Chlor- oder
809848/0845
ORIGINAL INSPECTED
Ref. 3090
Bromatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII H0N-(CH0) -NH-X (VII)
erfolgen, wobei X einen hydrolytisch abspaltbaren Rest einer Schutzgruppe oder den Rest Y ("Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest) bedeutet. Ein hydrolytisch abspaltbarer Rest ist z.B. der Acetylrest oder ein anderer Acylrest, d.h. ein VOn einer aliphatischen aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure durch OH-Abspaltung sich ableitender Rest. Ein hydrogenoly-.tisch abspaltbarer Rest ist, vie bereits erwähnt, z.B. der Benzyl- oder Carbobenzoxy-rest. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VII wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden, vie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon usw. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel VI und VII kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur von 80 bis 1100C.
Steht bei der Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII X für Wasserstoff, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel VII zweckmäßigerweise im Überschuß eingesetzt, in einigen Fällen auch als Lösungsmittel. Steht bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII X für eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe und werden beide Reaktionskomponenten in gleichmolaren Mengen eingesetzt, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie z.B. Pottasche, Soda, Triäthylamin usw. durchgeführt.
809848/0645
Ref. 3090
X" 2619629
Steht bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII X für eine Schutzgruppe, dann entsteht zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
-NH-(CH0) -NH-X (VIII)
aus der man durch Abspaltung der Schutzgruppe X mit den üblichen Methoden, z.B. wenn X für ein Acylradikal steht, durch Hydrolyse, oder, falls X für einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest steht, durch Hydrogenolyse zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kommt, in der Y für H steht.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man auch Pyrimidine der allgemeinen Formel VI
Hal ^N-^0
R3
mit einem Diamin der allgemeinen Formel IX
R1 _^yO-CH2-CH-CH2-NH-(Cfl2)n-NH2 (IX)
„ /^7 OH
umsetzen und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umsetzen.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in der die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden, wie
809848/0645
Ref. 3090
z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Dloxan, Äther, Tetrahydrofuran, Wasser, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon usw.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 80 und 120°C. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel VI und IX kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen. Setzt man gleichmolare Mengen-der Verbindungen der allgemeinen Formel VI und IX ein, so ist es empfehlenswert, in Gegenwart von mindestens äquimolaren Mengen eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Pottasche, Soda, Triäthylamin usw. zu arbeiten. Ohne säurebindende Mittel erhält man dann gewöhnlich die Hydrohalogenide der Verbindungen der«allgemeinen Formel I. ·
Zur Herstellung der Ausgangsdiamine der allgemeinen Formel IX kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder III oder ein Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer im Phenylkern gleichsubstituierten Verbindung der allgemeinen Formel ΪΕΙ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII (wobei X Wasserstoff oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie einen Acetyl- oder anderen Acylrest bedeutet) umsetzen. Diese Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, indem die Reaktionepartner gelöst bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z.B. Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol; Ketone, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxide, wie z.B. Dimethvlsulfoxid; tertiäre Säureamide, wie z.B. Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, verwandt. Geeignete Alkohole sind z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol usw.
809848/0645
Ref. 3090
Die Reaktion wird bei Temperaturen von 200C bis zur Rückfluß-Temperatur des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig bei Temperaturen von 60 bis 100 C ab. Es kann zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII in einem bis zu 1Ofach oder gegebenenfalls noch höheren molaren Überschuß einzusetzen und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Formel II und III in gelöster bzw. suspendierter Form zu der gelösten bzw. suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel VII zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. III und VII kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen. Bei der Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Pottasche, Soda usw. durchgeführt werden. Ohne säurebindende Mittel erhält man dann gewöhnlich die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Fornrjel IX.
Steht bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII X für eine Schutzgruppe, dann entsteht zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel X
/^yO-CH0-CH-CH0-NII-(CH0) -NH-X (X)
V_y / £ ι aj Cf Xi
OH
aus der man durch Abspaltung der Schutzgruppe X nach den üblichen Methoden, z.B. wenn X für ein Acylradikal steht, durch Hydrolyse zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX kommt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind entweder bekannt oder sie können leicht in bekannter Weise z.B. aus den Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel XI durch Umsetzung mit anorganischen Säurechloriden, wie z.B. mit Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden, wie z.B. Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, wie z.B. Phosphoroxychlorid, hergestellt werden. Bevorzugt wird für diese Umsetzung Phosphor-
809848/0645
Ref. 3090 oxychlorid benutzt, die Reaktion nimmt dann folgenden Verlauf:
0 0
Λ POCl,. R„
3^ 3
R3 R3
(XI)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und III können nach bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung des entsprechenden Phenols mit Epichlörhydrin, hergestellt werden.
Optisch aktive Formen der Alkylendiaminc der allgemeinen Formel I können durch Trennung der entsprochenden racemischen Älkyl'endianiine der allgemeinen For mc 1 I mittels-""üblicher Methoden erhalten werden, z.B. dadurch, daß man das Itacemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, hierauf eine fraktionierte Kristallisation des so erhaltenen diastereomeren Salz^emischs aus einem geeigneten Yerdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B. XtUarrpl," anschließt, und schliefdlich das optisch aktive Älkylendiamin mit einer Base aus dem Salz in Freiheit setzt. Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I lcönnen auch 'dadurch erhalten werden, daß optisch aktive Ausgangsverbindüngen IIIoder IX eingesetzt werden. Diese optisch aktiven Ausgangsverbindung-e.n erhält man in bekannter l/eise durch Racematspaltung aus den optisch inaktiven Verbindungen III oder IX-. .
80984870645
- Ref. 3090
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie eine stark ausgeprägte ß-adrenolytische Wirkung, die außerdem kardioselektiv ist, d.h., die Verbindungen besitzen einen größeren Grad von Spezifität bei der Blockierung der kardialen ß-Rezeptoren als der peripheren ß-Rezeptoren, z.B. der ß-Rezeptoren im Bronchialmuskel. Darüberhinaus besitzen sie starke antiarrhytmische und blutdrucksenkende Wirkungen. Sie sind daher z.B. für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzbeschwerden und Herzkrankheiten, wie Angina pectoris und Herzarrhythmien geeignet, ferner zur Behandlung von Hypertension, ohne daß bei empfindlichen Patienten die Lunge angegriffen wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in ihrer pharmazeutischen Wirkung den bekannten ähnlich gebauten Verbindungen der DOS 2 458 733 überraschenderweise deutlich überlegen»
Die erfindungsgemäßen Alkylendiamine können daher am Menschen für sich allein, in Mischungen untereinander oder in pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens eines erfjlndungsgeraäßen Alkylendiamins oder eines Säureadditionssalzes davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten.
Geeignete Trägerstoffe sind z.B. Wasser, pflanzliche Öle, Stärke, Gelatine, Milchzucker, Magnesiumstearat, Wachse, Vaseline etc. Als Zusatzstoffe können z.B. Netzmittel, Sprengmittel, Konservierungsmittel etc. verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate können in Form von z.B. Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Aerosolinischungen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können neben den Vor-
809848/0645
Hol. 3090
bindungen der allgemeinen Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise Beruhigungsmittel, wie z.B. Luminal, Meprobamat, Chlorpromazine und Benzodiazepinsedativa, wie z.B. Diazepam oder Chlordia-
zepoxid;
Vasodilatoren, wie z.B. Glycerintrinitrat, Pentaerythrit-
tetranitrat und Carbochromen;
Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid;
das Herz tonisierende Mittel, wie z.B. Digitalis-Präparate; Hypotensionsmittel, wie z.B. Rauwolfiaalkaloide und Guanethidin; Bronchodilatatoren und sympathömimetische Mittel, wie z.B.
Isoprenalin, Osciprenalin, Adrenalin und Ephedrin; a-adrenergische Blockierungsmittel, wie z.B. Phentolamin, Kardialmembranstabilisierungsmittel (Antiarrythmika), wie z.B. Chinidin und Katecholamine, wie Nbradrenalin, enthalten.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an folgenden Beispielen näher erläutert:
809848/08^5
■· - -- - -i -pynf.-^iJtJi".'»*- rv^2.-;T^
Ref. 3090
7,4 g N-/3-Phenoxy-2~hydroxy-propyL7-äthylendiatnin
0-CH0-CH-CiI0-NII-CH0-CH0-NH OH
werden in 80 ml Toluol gelöst, 5,8 g Pottasche zugesetzt und dann unter Rühren bei Raumtemperatur 5 g 1,3-Dim8thyl-6-.chlorpyrimidin-dion(2,4),
-CH,
- ■- Ό
CH3
gelöst in 50 ml Toluol, zugetropft. Anschließend wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Gemischs auf Raumtemperatur wird abgesaugt, der Rückstand mehrmals mit Wasser extrahiert und abermals abgesaugt. Danach wird der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das
N-Z3-Phenoxy-2-hydroxy-propyl/N'-/1,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimidyl(6^7-äthylendiamin
0-CH2-Ch-CH2-NH-CH2-CH2-NH OH
CH3
ORIGINAL INS"
809848/0645
- Ref. 3090
Fp: 1070C
Analyse: (C17H24N4O4.)
berechnet: C 58,6 H 6,9 N 16,1 0 18,4 gefunden: 58,9 7,1 18,8 18,3 Ausbeute: 73 % d. Th.
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-/3-Phenoxy-2-hydroxypropyl7-äthylendiarnin kann wie folgt hergestellt werden: 100 g Äthylendiamin H2N-CH2-CH2-NH2 werden in 200 ml Äthanol "
gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 30 g Phenylglycidäther
in 75 ml Äthanol und erhitzt die Mischung 20 Stunden am Rückfluß. Dann wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert und anschließend der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält so das
N-/3-Phenoxy-2-hydroxy-propyl7-äthylendiamin
als ein bei Kp 170°C/0,2 mm destillierbares Öl, das nach kurzer Zeit fest wird (Fp: 41°C).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1,3~Dimethyl~6~Chlorpyrimidindion(2,4) kann durch Umsetzung von 1,.3 Dimethylbarbitursäure mit Phosphoroxychlorid in bekannter Weise /z. B. nach W. Pfleiderer u. a. Liebigs Annalen Chemie 612, S. 160 ff (1958)_7 hergestellt werden.
' ' ORJGJNAL JNSPECTSI
809848/0645
- Ref. 3090
If
Beispiel 2
2619629 5,4 g N-Z3-(p-(2-n-Propoxy-äthoxy)-phenoxy)-2-hydroxypropyl7-äthylendiamin der Formel:
OH
werden in 50 ml Toluol gelöst und 2,9 g Pottasche zugesetzt. Zu dieser Mischung tropft man unter Rühren 2,5 g !,S-Dimethyl-e-chlor-pyrimidindion (2,4),
* N-CH
gelöst in 25 ml Toluol und erhitzt die Mischung anschliessend 6 Stunden unter Rückfluß. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, abgesaugt und der Rückstand mehrfach mit Wasser extrahiert. Anschließend wird der Rückstand in 30 ml p-n Salzsäure gelöst, die salzsaure Lösung mit Pottasche auf pH 5 abgestumpft und dreimal mit Essigester gewaschen. Dann wird die wäßrige Lösung bis auf pH 9 weiter alkalisch gestellt und die alkalische, wäßrige Lösung dreimal erneut mit Essigester extrahiert. Diese Essigesterextrakte werden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus ' Wasser umkristallisiert.
Man erhält so das
N-/3-(p-(2-n-Propoxy-äthoxy)-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-N' -/Ϊ, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-pyrimidyl (6)./-äthylendiamin der Formel
80984 8/0645
- 9Λ·.- Ref. 3090
Fp: 125°C
Analyse: (G32H34N4O6)
berechnet: C 58,7 H 7,6 N 12,4 0 21,3 gefunden: 58,9 7,8 12,2 21,1 Ausbeute: 82% d. Theorie
Das als Ausgangsprodukt benutzte N-/3-(p-n-Propoxyäthoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl7-äthylen-diamin wurde nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise aus dem entsprechenden Phenylglyzidäther durch Umsetzung mit Äthylendiamin hergestellt.
Wenn man das N-/3-(p-(2-n-Propoxyäthoxy)-phenoxy)-2-hydroxypropyl7-äthylendiamin durch eine äquivalente Menge des N-/3-(p-Cyclohexyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-äthylendiaminsersetzt und im übrigen wie vorstehend beschrieben verfährt, erhält man das N-J/3-(p-Cyclohexyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-Nl-/l,3-dimethyl-2,4-dioxo-pyrimidyl(627-äthylendiamin*
Beispiel 3
4,5 g N-/3-(o-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl/-äthylen- . diamin
werden in 100 ml Dioxan gelöst, 3 g Triäthylamin zugesetzt und dann unter Rühren bei Raumtemperatur 3,5 g 1,3-Dimethyl· 6-chlor-pyrimidindion(2,4)
it
CH3
8098A8/0645
Ref. 3090
gelöst in 100 ml Dioxan, zugetropft. Dann wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das
N-/3-(o-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl_7-N'/l,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimidyl(6X7-äthylendiamin
-CH3 0-CH2-CH-Ch2-NH-CH2-CH2-NH-"
Fp: 135°C
Analyse: (C18H36N4O4)
berechnet: C 59,7 H 7,2 N 15,5 0 17,7 gefunden: 59,6 7,3 15,3 18,0 Ausbeute: Sl % der Theorie
Beispiel 4
3,Ig N-/3-(p-(2-n-Propoxy-äthoxy)-phenoxy)-2-hydroxy-propy 1/-äthylendiamin der Formel
C0H-CH0O-CH0CH0O-(P) >-0-CH0-CH-CH0-NH-CH0-CII0-NH
Δ Ο Δ Δ Δ \λ—'/ Δ I Δ Δ Δ
OH
werden in 30 ml Toluol gelöst und 1,6 g Pottasche zugesetzt. Zu dieser Mischung gibt man eine Lösung von 2,3 g 1,3-Diisopropyl-6-chlor-pyrimidindion(2,4)
"Ve
CH
809848/0645
Ref. 3090
in 30 ml Toluol. Dann wird, die Mischung 30 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand v/ird in 40 ml Diäthyläther gelöst und von einem geringen unlöslichen Teil abfiltriert. Das Ätherfiltrat wird anschließend mit einer ätherischen HCl-Lösung versetzt, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und umkristallisiert. Man erhält so das N-Z3-(p-(2-n-Propoxy-äthoxy)-phenoxy)-2-hydroxy-propy XJ-N' -/1, 3-diisopropyl-2, 4-dioxo-pyrimidyl- (6)_/-äthylendiamin der nachstehend angegebenen Formel als Hydrochlorid (Fp: 112 C), aus der sich in der üblichen Weise die freie Base erhalten läßt.
Analyse: (C 26H42N4°6)
berechnet: C 61,7 II 8,3 N 11,1 O 19,0 gefunden: 61,5 8,5 10,9 18,7 Ausbeute: 84 % der Theorie
Wenn man das N-i/3-(p-n-Propoxyäthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-äthylendiamin durch eine äquivalente Menge des N-/3-(p-Hydroxypropoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-äthylendiamins ersetzt und im übrigen wie vorstehend beschrieben verfährt, erhält man das N-/3~(p-Hydroxypropoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl/-Nf-/l,3-diisopropyl-2,4-dioxo-pyrimidyl(ö^y-äthylendiamin.
80984870845
Beispiel 5
4,5g 2-n-Butoxy-phenylglycidäther
Q^-O-CH2-CH -CH2
0
werden zusammen mit 5,8 g N-Benzyl-N1 ~/l,3-dimethyl-2,4-dioxo-
pyrimidyl(6ji7-äthylendiamin
in 150 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein harziger Rückstand, der ohne weitere Reinigung in 150 ml Dioxan gelöst wird und anschließend mit H? in Gegenwart von Pd/C 10 Stunden bei 20°C hydriert wird. Dann wird abgesaugt, das FiItrat eingeengt und der Rückstand einmal aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so das N-^3~(o-Butoxy-phenoxy)-2-hydroxypropyl7-N'-/Ϊ,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimidyl(6j/-äthylendiamin der Formel
\Oy°-CH2~CH~CH2"NH~CH2"CH2"m\vrA· ^ OH , °
°-C4H9(n) CH3
Fp: 129°C
Analyse: (C2-H32N4O5)
Berechnet: C 60,0 H 7,6 N 13,3
gefunden: 59,8 7,7 13,1
Ausbeute: 74 % der Theorie.
Das als Ausgangsprodukt benutzte N-Benzyl-N'-/1,3-dimethy1-2,4-
809848/0645
- Ref. 3090
dioxopyrimidyl(62/-äthylendianiin kann durch Umsetzung von 1,3-Dimethyl-6-chlor-pyrimidindion(2,4) mit N-Benzyläthylendiamin in siedendem Toluol erhalten werden, wobei das N-Benzyl-N1-/1,3-dimethyl-2,4-dioxo-pyrimidyl(6j>/-athylendiamin als Hydrochlorid (Fp: 250°C Zers.) ausfällt. Aus dem Hydrochlorid läßt siph mit wäßriger Sodalösung die freie Base vom Fp: 112°C gewinnen.
Entsprechend den Beispielen 1 bis 5 wurden die in der nachfolgenden Tabelle genannten Verbindungen hergestellt:
0-CH0-CH-Ch0-NIKCH0)^-NH OH
809849/0645
lfd.Nr. 10
11		 Rl 2H5
C2H
2H5
6 12 2-0CgH5 2H5
7
8
9		 13 4-OCHgCHgCHgC
4-0CHgCHgOC Pig
4-0CHgCHgCHgC
14 4-0CHgCHgCHgC
4-OCH3
15 4-0CH2C2H5
16
17		 4-OCH2CH2C2H5
18 4-OCHgCHgOH
3-OCH3
4-C2H5
2-OCII3
2-Cl
Fp
19
20 21 22 23 24
4-0-CH
4-OH
2-Cl
2-0CH,
3-CF3*
2-CHo
H 2 CH3
H 2 CH3
H ο CH3
H 2 -CH
H 3 CH3
H 2 CH3
H 2 CH3
H 2 CH3
H 2 CHo
H 2 CII3
H 2 CH3
4-CHgCH=CH0 2 CH3
H 2 CH3
6-Cl
3~0CH,
H
4-CHo
2 2 '2 3 3
CH,
CHg CHg
CHg
C2H5
112 0C C 141°C
131 °C °c (Tartrat)
140 - -
98° _ 131°C
143 — 139°C
130 0C 127°C
138 0C
126 0C
US
156
119
. _o
175 C (Hydrochloric.]) 191°C (Hydrochlorid)
167°C (Naphthalin-
°C disulfonat) Ref. 3(
227 °C
°C
°C		 CO
O
215
146
141		 °C (Hydrochloric!)
CO
164 9629
ü CJ cj CJ O
O O O O O
CO CO rH CM C-
P. CO co to r-i rH
rH r~( H
-H U
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Ref. 3090
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809848/06Λ5
Ά
lfd.Nr.
Fp
0»
41
42 43
44
45 46 47
2-CH„
2-C1
· CEL
2-CH '
4~NO2 2-CH2-C-CH
4-CH0-O-C0H1
4-Cl
4-CH
4-Cl
H
H
-3-7
t-£L
3 3
CH
CEL
163°C 171 C
168°C
122°C 147°C 166°C
Dle Verbindungen der Beispiele 2, 7, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20 und 47 werden bevorzugt
CO
ro
OO
<x>
rn
σ
Ref. 3090
Die pharmakologischen Prüfungen auf Aktivität gegenüber ßt- und ß„-Rezeptoren wurden an Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts in Chloralose-Urethan-Morphin-Narkose durchgeführt. Mittels eines Katheter-Tip-Manometers (Mikro-Tip pressure transducer, MILLAR Instruments, Houston/Texas) wurde der Druck im linken Ventrikel registriert. Das Drucksignal wurde kontinuierlich mittels Analogrechner (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio) differenziert und registriert. Die Durchblutung einer Arteria femoralis wurde mittels eines elektromagnetischen Flowmeters (Fa. STATHAM, Modell M400O) gemessen und registriert. Injektionskatheter wurden in eine periphere Vene und in einen Seitenast der A. femoralis eingebunden. .
Isoproterenol wurde i.V. (0,5 gamma/kg) in intraarteriell (0,05 gamma/kg) injiziert. Die Wirkung des Isoproterenols auf das dp/dt bei i.v.-Gabe wurde als Ausdruck der Stimulation
max »■ -
der ß--Rezeptoren des Herzens betrachtet. Die Änderung der Durchblutung der Arteria femoralis bei intraarterieller Injektion von Isoproterenol wurde als Ausdruck der Stimulation der peripheren ß2~Rezeptoren betrachtet (D. DUNLOP and R.G. SHANKS: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Br.J.Pharmac.Cheraother. (1968) £2, 2Ql bis 218). Die prozentuale Hemmung der Isoproterenolwirkungen gegenüber den kumulierten Dosen der Prüfsubstanz wurde ermittelt. Mittels einer modifizierten Probitanalyse wurde die kumulative Dosis der Prüfsubstanz ermittelt, die zu einer 50 %igen Hemmung der Isoproterenoleffekte führt - (ED50). Substanzen, die mit niedriger Dosis die Isoproterenolwirkungen auf das dp/dt hemmen (S1) und erst mit höhe-
in 3.x X
ren Dosen die Änderung der Durchblutung der A. femoralis abschwächen (ß2)» bevorzugen die ß--Rezeptoren des Herzehs. Das Verhältnis der Dosen
ED50 P2 ED50 Pl
soll möglichst hoch sein. Ein Zahlenwert deutlich > 1 deutet auf eine kardioselektive Wirkung der Prüfsubstanz hin.
809848/0645 original inspected
Ref. 3090
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
OH
Q y0-CHo-CH-CHo-NH-CHo-CHo-NH-l· A c ~V 2 , 2 2 2 ^N' ^O
-CH3
H,
R,
ED50 H mg/kg iv
ED50 ß2 mg/kg iv
ED
ED
4-°°4Η9(η)
4-0CH3
4-°°3Η 7(η)
4-OC3H4OH
4-0CH2C6H5
0,0096 0,0157 0,0061 0,0291
0,0139
> 9,6
5,36
> 7,3 8,83 4,48
1000 341
1000 303 322
ORIGINAL INSPECTED
809848/0645

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    /0)222IIINX0 (I)
    X  oB
    worin R- und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Phenalkoxy, Alkanoyl, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkoxy, Phenyl, Acylamino, einen gegebenenfalls substituierten Ureido-Rest, einen -NH-CO-Rg-Rest, wobei Rg für Morpholino, Piperidino oder 1-Pyrrolidinyl steht, und R3 Wasserstoff .oder niederes Alkyl und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Sätireadditionssalze.
    2.Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ oder &o Fluor, Chlor, Brom, Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxyl, Phenyl, Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, Alkenyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, Alkinyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, Phenäthyloxy, Benzyloxy, Alkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxyalkoxy mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxyalkoxy mit 2 bis 6 C-Atomen, einen -NH-CO-R0-Rest, wobei Rg für Morpholino, Piperidino oder 1-Pyrrolidinyl steht, Acylamino mit bis zu 11 C-Atomen im Acylrest, Ureido, üreido in 3-Stellung monosubstituiert durch Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Ureido in 3-Stellung mono- oder disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und/oder Alkenyl mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten.
    809848/0645
    ORIGINAL INSPECTED
    Ref. 3090
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daü η =■ 2 ist.
    4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten R1 oder R0 ungleich Wasserstoff ist und in para-Stellung des Phenylkerns steht.
    5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R„ - Methyl ist.
    6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 oder R2 Alkoxyalkoxy mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen bedeutet.
    7. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 oder R0 Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet.
    1 ώ *
    8. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 oder R0 Hydroxyalkoxy mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet.
    9. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R1 oder R0 Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.
    10.Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß H1 oder H2 Hydroxyl bedeutet.
    11. Die Verbindung der Formel
    OH und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    809848/0645
    Ref- 3090
    12. -Die Verbindung der Formel
    CH3
    0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH-I^nAv OH JjH3
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    _ ,. i Die Verbindung der Formel
    13. 0
    " CH3
    H j
    CH3
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze,
    -j^.Die Verbindung der Formel
    N-CH3
    C„F_CH0CH0CH0OyoV°~CHo-CH-CH0-NH-CH0-CH0-NII-l w 1
    OH j
    CH3
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    ">. Die Verbindung der Formel
    OH
    CH 3
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    Die Verbindung der Formel
    - CH0
    809848/0645
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    Ref. 3090
    17. Die Verbindung der Formel
    OCH3 0H
    - CH.
    CH,
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze,
    18. Die Verbindung der Formel /Q)-CH2O
    OH
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    Verbindung der Formel
    N-CH.
    OH
    CH.
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    20.Die Verbindung der Formel
    IiO-ZoV 0-CiI0-CH-CH0-NH-CH0-CHn-NH-Ii
    Λ.-
    CH,
    OH
    in.
    und ihre pharmazeutisch annehmba-ren Säureadditionssalze.
    809848/0645
    - 5 - Ref. 3090
    21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    0-CH2-Z (V)
    worin Z für -CH - CH0 oder -CH-CH2«al steht und Hai Halogen
    0 OH
    bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    2nNO (IV)
    wobei R1, R3, R3 und η die in den Ansprüchen 1 bis 20 angegebene Bedeutung besitzen und wobei Y für Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest steht, umgesetzt und aus der entstandenen Verbindung ein hydrogenolytisch abspaltbarer Rest Y durch Hydrogenolyse abgespalten und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssaliz umgesetzt wird oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    Hal
    N-R3
    A (VI)
    ι R,
    worin Hai Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
    R. ,
    YoV°-CH2"9H"CH2"MH"(CH2)n"1IH2 (IX> ^J OH
    worin R-, R„, R3 und η die in den Ansprüchen 1 bis 20 angegebene Bedeutungen besitzen,
    umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt wird.
    809848/0645
    - ο - Ref. 3090
    22·Pharmazeut!sehe Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis eines Alkylendiaminderivats der allgemeinen Formel I oder ein Säureadditionssalz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis20 neben pharmazeutisch zulässigen Träger- und Zusatzstoffen.
    23.Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 22, enthaltend zusätzlich noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen.
    24.Pharmazeutisches Präparat nach den Ansprüchen 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere pharmazeutische Substanz oder Substanzen aus Sedativa, Vasodilatoren, Diuretica, Hypotensionsmitteln, Kardialmembranstabilisierungsmitteln, kardiotonischen Mitteln, oc-adrenergischen Blockierungsmitteln, Katecholaminei und sympathomimetischen Mitteln gewählt wird.
    .Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 zur Herstellung von Pharmazeutika auf nicht chemischem Wege.
    .Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 zur Herstellung von Kreislaufmitteln auf nicht chemischem Wege.
    27. Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 zur Herstellung von Antihypertensiva auf nicht chemischem Wege.
    28, Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis20 zur Behandlung von Herzbeschwerden.
    29.Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis20 zur Behandlung von Kreislaufbeschwerden.
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ZA (1) ZA782758B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042593A1 (de) * 1980-06-23 1981-12-30 Roche Diagnostics GmbH Aryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0054946A1 (de) * 1980-12-22 1982-06-30 CASSELLA Aktiengesellschaft Basisch substituierte Pyridazine, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP0369627A3 (en) * 1988-10-29 1990-12-12 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione derivative compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
EP0454498A3 (en) * 1990-04-27 1992-02-19 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrimidinedione derivatives and antiarrhythmic agents containing same
EP0484660A1 (de) * 1990-11-06 1992-05-13 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH Neue 5-(Phenoxyalkanoylamino)-uracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS59225170A (ja) * 1983-06-07 1984-12-18 Mitsui Toatsu Chem Inc アミノプロパノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する心臓選択性β−アドレナリン作用遮断剤
JPH0637479B2 (ja) * 1987-12-28 1994-05-18 三井東圧化学株式会社 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗不整脈剤
US5308848A (en) * 1989-10-24 1994-05-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same
JP2815218B2 (ja) * 1990-04-13 1998-10-27 三井化学株式会社 ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
JPH03173885A (ja) * 1989-12-01 1991-07-29 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤
CA2446550C (en) * 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
ES2627298T3 (es) 2002-04-05 2017-07-27 Mundipharma Pharmaceuticals S.L. Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona
EP1702558A1 (de) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Verfahren und Vorrichtung zur Darmtätigkeitserfassung
RS58240B1 (sr) 2009-03-10 2019-03-29 Euro Celtique Sa Farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon i nalokson
WO2015011189A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787103A (fr) * 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
US4020071A (en) * 1973-12-20 1977-04-26 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042593A1 (de) * 1980-06-23 1981-12-30 Roche Diagnostics GmbH Aryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0054946A1 (de) * 1980-12-22 1982-06-30 CASSELLA Aktiengesellschaft Basisch substituierte Pyridazine, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP0369627A3 (en) * 1988-10-29 1990-12-12 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione derivative compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
US5008267A (en) * 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
EP0454498A3 (en) * 1990-04-27 1992-02-19 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrimidinedione derivatives and antiarrhythmic agents containing same
EP0484660A1 (de) * 1990-11-06 1992-05-13 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH Neue 5-(Phenoxyalkanoylamino)-uracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number Publication date
FR2391199A1 (fr) 1978-12-15
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