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CH521354A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern

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Publication number
CH521354A
CH521354A CH256971A CH256971A CH521354A CH 521354 A CH521354 A CH 521354A CH 256971 A CH256971 A CH 256971A CH 256971 A CH256971 A CH 256971A CH 521354 A CH521354 A CH 521354A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
piperazinyl
methoxyphenyl
hydroxy
rac
propoxy
Prior art date
Application number
CH256971A
Other languages
English (en)
Inventor
Albrecht Dr Edenhofer
Hans Dr Spiegelberg
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CH256971A priority Critical patent/CH521354A/de
Publication of CH521354A publication Critical patent/CH521354A/de

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel
EMI1.1     

EMI1.2     
 in der R1 Nitro, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkyl-niederalkanoylamido, R2 Wasserstoff oder Halogen,   R5    und R4 je Wasserstoff, Nitro, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen, X eine Oxyoder Thiogruppe bedeutet und Y eine Methylen-, Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe bezeichnet.



   Die vorstehend genannten niederen Alkylreste sind Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest. Auch die niederen Alkoxyreste können gegebenenfalls verzweigt sein und enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie z.B. der Methoxy-, Äthoxy- oder   Isopropoxyrest    Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.



   Die niederen Alkanoylamido- und niederen Alkylalkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ableiten. Als Beispiele können der Formyl-, Acetyl- oder Propionylrest als Substituenten der Aminobzw. Alkylaminogruppen genannt werden. Unter diesen ist der Acetylrest bevorzugt.



   Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können genannt werden: rac. o-[3 -(4-    < o-Methoxy-phenyl > -    1 -piperazinyl)-2   hydroxy-propoxy}-anifln    rac.   o-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl > - 1 -piperazinyl) -2-    -hydroxy-propoxy]-methylanilin rac.   o-[3-(4- < o-Amino -phenyl > -l -piperazinyl)-2-    -hydroxy-propoxy] -anilin rac.   2'-[3-(4- < p-Chlor-phenyl > - 1 -piperazinyl)-2-hy.   



  droxy-propoxy] -acetanilid rac.   2'-[3-(4-o-Tolyl- 1 -piperazinyl)-2-hydroxy-prop-    oxy]-acetanilid rac.   2'-[3- (4- < o-Methoxy-phenyl > - 1 -piperazinyl)-2-    -hydroxy-propoxy] -acetanilid    2'-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl >  - 1   -piperazinyl)-propoxy] -acetanilid rac.   4'-[3 -(4- < 2-Methoxy-phenyl > - 1 -piperazinyl)-2-      -hydroxy-propoxy]-acetanilid    rac.   2'-[3-(4- < o-Acetamido-phenyl > - 1 -piperazinyl)-2-    -hydroxy-propoxy]-acetanilid rac.

   2'-[3-(4-  < o-Methoxy-phenyl > -   1 -piperazinyl)-2    -hydroxy-propoxy] -N-methyl-acetanilid
4'- {   [3-(4- < o-Methoxy-phenyl > -      -1       -piperazinyl)-pro-    pyl]-thio}-acetanilid rac.   4'- { [3-(4-  < o-Methoxy-phenyl >  1    -piperazinyl)-2   -hydroxy-propyl] -thio)    -acetanilid  (+)   o-[3 -(4- < o-Methoxy-phenyl  > -1    -piperazinyl)-2 -hydroxy-propoxy]-anilin  (+) 2'-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl > -1-piperazinyl)-2-   -hydroxy-propoxy]-acetanilid.   



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 mit einer Verbindung der Formel  
EMI2.1     
 in der Z Halogen, Arylsulfonyloxy oder zusammen mit Y und der endständigen Methylengruppe die Gruppe
EMI2.2     


<tb> -CH-CH2-O
<tb>  bezeichnet, umsetzt.



   Erhaltene Nitroverbindungen der Formel I sind phar   makodynamisch    praktisch unwirksam. Sie müssen deshalb in den Regel in die entsprechenden aktiven Aminoverbindungen umgewandelt werden.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II, z.B. das o-Acetamidophenol, sind gemeinhin bekannte Verbindungen.



   Die Reaktionskomponenten der Formel III sind ebenfalls bekannte Verbindungen. Die entsprechenden Tosyloxyverbindungen werden zweckmässig durch Umsetzen der entsprechenden Epoxyde mit p-Toluolsulfosäure hergestellt.



   Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel I wird z.B. in der Weise durchgeführt, dass man ein Phenolat der Formel II mit einer Halogen- oder Arylsulfonyloxy-Verbindung der Formel III veräthert, oder dass man ein Phenol der Formel II mit einem Epoxyd der Formel III umsetzt. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, dass man die Verbindung der Formel II mit Hilfe eines Alkalimetallalkanolates in das Alkalisalz überführt und in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich mit der Verbindung der Formel III reagieren lässt.



   Verwendet man das Epoxyd einer Verbindung der Formel III, so führt man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Base, z.B. in Gegenwart von Pyridin oder Kaliumhydroxyd in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen Alkanol wie Äthanol oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan, tunlich in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durch.



   Erhaltene Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten, werden in an sich bekannter Weise zweckmässig auf chemischem oder katalytischem Wege, z.B. mit Hilfe von Zinn/Salzsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert. Die Hydrierung wird bevorzugt in einem Alkanol, insbesondere in Äthanol in Gegenwart von Palladium-Kohle oder Platindioxyd als Katalysator unter Normaldruck bei Raumtemperatur durchgeführt.



   Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der   R    eine Alkanoylamidogruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise mit sauren oder alkalischen Agentien, z.B. mit Hilfe von verdünntem, wässerigem Alkali oder wässeriger Säure verseift werden. Die Verseifung wird vorteilhaft mit einer 20%igen wässerigen Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.



   Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der   Rj    und/oder   R5    und/oder R4 eine Aminogruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise unter milden Bedingungen zB. durch Behandeln mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid acyliert werden. Die Acylierung wird bei Einsatz von Alkanoyl- oder Alkylsulfonylhalogeniden zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in der Kälte, vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 50C, bei Einsatz von Alkanoylanhydriden in Gegenwart eines protonischen Lösungsmittels, z.B. in Gegenwart von verdünnter Essigsäure und vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.



   Die Verbindungen der Formel   1,    in der Y eine Hydroxymethylengruppe darstellt, fallen als Racemate an.



  Diese sowie insbesondere die entsprechenden nitrosubstituierten Verbindungen können in bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren wie Weinsäure, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.



   Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren aromatischen Äther sind hypotensiv wirksam. Das (+)   2'-[3-(4- < o-      - Methoxy-phenyl >       -1- piperazinyl) -2-    hydroxy-propoxy] -acetanilid, ein   repräsentativer    Vertreter dieser Verbindungsklasse, ist besonders stark hypotensiv wirksam.



  Die Toxizität   dieser    Verbindung ist sehr gering. Bei Mäusen und Ratten liegt die letale Dosis   [LD50]    bei oraler Verabreichung bei über 300 mg/kg. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei Hunden bereits bei einer Dosis von 0,3 mg p.o./kg auf. Verbindungen der Formel I, in der R1 Acylamido, R2 und R3 Wasserstoff, R4 Wasserstoff oder Alkoxy darstellen, X eine Oxygruppe bedeutet und Y eine Hydroxymethylengruppe bezeichnet, nehmen eine Vorzugsstellung ein.



   Die aromatischen Äther der Formel I können als hypotensiv wirksame Mittel zur Bekämpfung des krankhaften Bluthochdruckes, insbesondere zur Bekämpfung der essentiellen Hypertonie, verwendet werden, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

 

   Beispiel I
In eine Lösung von   120mg    Natrium in   30ml    abs.



  Methanol werden 0,75g p-Acetamidophenol eingetragen. Das Gemisch wird mit   1,4 g    1-Chlor-2-hydroxy-3   -[4-(o-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl] -propan    versetzt und 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende    rac. 4'- [3 (4- < o-Methoxyphenyl,- 1 -piprrazinyl)-2-hydro-    xy-propoxy]-acetanilid wird durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 228 - 2300C schmilzt.  



   In analoger Weise erhält man bei Einsatz von o-Acetamidophenol und   1 -Chlor-2-hydroxy-3 -[4-(o -      -methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propan    das rac.   2'-[3-(4-      -  < 0- Methoxyphenyl >  - 1 -piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyj-    -acetanilid-hydrochlorid,   Fp.:169      169-1700    (aus Methanol/ Essigsäureäthylester).



   Beispiel 2
4,06 g gemäss Beispiel 1 erhaltenes rac. 2'-[3-(4-Phenyl- 1   -piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]      - acetanilid-hydro-    chlorid werden mit 20 ml Salzsäure (ca. 20%ig) versetzt und 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende rac. o   -[3- (4- Phenyl-1 -piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-anilin-    -dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 2900C (Zers.).



   In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: rac.   2'-[3 - (4-  < o -Methoxyphenyl > -piperazinyl)-2-hydro-    xy-propoxy]-acetanilid-hydrochlorid das rac.   o-[3-(4- < o-      -Methoxyphenyl > - 1    -piperazinyl) -2-hydroxy-propoxy] -anilin-trihydrochlorid, Smp.   260- 2620C    (Zers.) (aus Methanol/Essigsäureäthylester/Äther) rac. 2'- [3   - (4- < o-Methoxyphenyl > -l-piperazinyl)-2-hy-      droxy-propoxy] -N-methyl-acetanilid    das rac. o-[3-(4- < o -Methoxy -   phenyl >  -1-    piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy] -methylanilin, Smp.   1980C (aus    Methanol).



   Beispiel 3
1 g gemäss Beispiel 1 erhaltenes rac. o-[3-(4- < o-Ni   trophenyl >  -1 -    piperazinyl)   -2-hydroxy-propoxy] -nitroben-    zol wird in   50 mol    Äthanol (95%ig) gelöst und mit 50 mg Platindioxyd bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende rac. o - [3 -   (4- < o-Aminophenyl > -l-piperazinyl)-2-hydroxy-      -propoxy]-anilin-trihydrochlorid    schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäureäthylester bei über 3000C.

  Zur Identifikation des Produkts als Anilid werden 2,4 g rac.   o-[3-(4-  < o-Amino-phenyl > - 1 -piperazi-      nyl)-2-hydroxy-propoxy]-anilin    in 20 ml 3n Essigsäure gelöst und mit 1 g Essigsäurehydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Essigsäure äthylester aufgenommen. Die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende rac.



     - < o -      Acetamido-phenyl >  -1    -piperazinyl) - 2-hydroxy-propoxy]-acetanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 78 - 800C.



   In analoger Weise erhält man bei Einsatz der entsprechenden Nitroverbindung:
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel rac. o -   [3-(4-  < o-Methoxy-phenyl > -      1 -piperazinyl)-2-hy-    droxy-propoxy]-anilin, dessen Acetanilid, das rac. 2'-[3    -(4-  < o - Methoxy-phenyl > - 1 piperazinyl) -2-hydroxy-prop-      oxy]-acetanilid-hydrochlorid,    einen Smp. von 180-1820C (aus Äthanol/Äthylacetat) hat, oder o - [3   -(4- < o-Methoxy-phenyl > - l-piperazinyl)-propoxyj-    -anilin, dessen Acetanilid, das   2'-[3-(4- < o-Methoxy-phe-    nyl,   -1- piperazinyl)    -propoxy] - acetanilid-dihydrochlorid, einen Smp. von   218 - 2200C    (aus Äthanol/Äthylacetat) aufweist.



   Beispiel 4
38,8 g rac.   o-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl,-1-piperazinyl)-      -2-hydroxy-propoxy]-nitrobenzol    und 36,0g (+) 0,0-Dibenzoylweinsäure werden in   3500ml    heissem Methanol gelöst. Die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Das (+)   o-[3 -(4- < o-Methoxy-phenyl > -1 -piper-      azinyl) - 2 -    hydroxy -   propoxy]-nitrobenzol-dibenzoylwein    säuresalz scheidet sich dabei in kristalliner Form ab.



  Das Salz des (-)-Antipoden bleibt in Lösung und kann aus dieser gewonnen werden. Das Salz des   (+)    Antipoden schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 3200 ml Methanol bei 1690C;   [z]D20    =   + 36,60    (in Dimethylsulfoxyd, c = 1).



   Das erhaltene Salz des (+)Antipoden wird in 200 ml ln Natronlauge und 500 ml Chloroform eingetragen. Das Gemisch wird geschüttelt. Die sich bildende freie Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther bei   75 - 77 C;      [sc]4362     = +   14,4     (in Äthanol, c = 1).



   Beispiel 5
3,0 g (+)   o-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl,-1-piperazinyl)-    -2-hydroxy-propoxy]-nitrobenzol werden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von Platinoxyd hydriert.



  Die Hydrierung wird nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende (+) o-[3-(4 - < o-Methoxy-phenyl,   - 1 -piperazinyl) -2 -hydroxy-propoxy] -    -anilin [das Trihydrochlorid schmilzt bei 2630C (Zers.),   fr4362O    = +31,80 (in   H2O,    c = 1)] wird in   20ml    3n Essigsäure gelöst und mit 1 g Essigsäureanhydrid versetzt. Das Lösungsmittel wird nach 12stündiger Lagerung bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit äthanolischer Salzsäure versetzt. 

  Das ausfallende (+)   2'-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl > -    1 -piperazinyl) -2-hydroxy-propoxy]-acetanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 1790C;   ba]4362     =   +41,10 (in    Wasser, c = 1).



   Der (-) Antipode kann auf die gleiche Weise durch Behandeln von rac.   o-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl > -1 -piper-      azinyl)-2-hydroxy-propoxyj-nitrobenzol    mit (-)   0,0Die    benzoylweinsäure erhalten werden.
EMI3.1     

EMI3.2     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    In analoger Weise erhält man bei Einsatz von o-Acetamidophenol und 1 -Chlor-2-hydroxy-3 -[4-(o - -methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propan das rac. 2'-[3-(4- - < 0- Methoxyphenyl > - 1 -piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyj- -acetanilid-hydrochlorid, Fp.:169 169-1700 (aus Methanol/ Essigsäureäthylester).
    Beispiel 2 4,06 g gemäss Beispiel 1 erhaltenes rac. 2'-[3-(4-Phenyl- 1 -piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy] - acetanilid-hydro- chlorid werden mit 20 ml Salzsäure (ca. 20%ig) versetzt und 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende rac. o -[3- (4- Phenyl-1 -piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-anilin- -dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 2900C (Zers.).
    In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: rac. 2'-[3 - (4- < o -Methoxyphenyl > -piperazinyl)-2-hydro- xy-propoxy]-acetanilid-hydrochlorid das rac. o-[3-(4- < o- -Methoxyphenyl > - 1 -piperazinyl) -2-hydroxy-propoxy] -anilin-trihydrochlorid, Smp. 260- 2620C (Zers.) (aus Methanol/Essigsäureäthylester/Äther) rac. 2'- [3 - (4- < o-Methoxyphenyl > -l-piperazinyl)-2-hy- droxy-propoxy] -N-methyl-acetanilid das rac. o-[3-(4- < o -Methoxy - phenyl > -1- piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy] -methylanilin, Smp. 1980C (aus Methanol).
    Beispiel 3 1 g gemäss Beispiel 1 erhaltenes rac. o-[3-(4- < o-Ni trophenyl > -1 - piperazinyl) -2-hydroxy-propoxy] -nitroben- zol wird in 50 mol Äthanol (95%ig) gelöst und mit 50 mg Platindioxyd bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende rac. o - [3 - (4- < o-Aminophenyl > -l-piperazinyl)-2-hydroxy- -propoxy]-anilin-trihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäureäthylester bei über 3000C.
    Zur Identifikation des Produkts als Anilid werden 2,4 g rac. o-[3-(4- < o-Amino-phenyl > - 1 -piperazi- nyl)-2-hydroxy-propoxy]-anilin in 20 ml 3n Essigsäure gelöst und mit 1 g Essigsäurehydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Essigsäure äthylester aufgenommen. Die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende rac.
    - < o - Acetamido-phenyl > -1 -piperazinyl) - 2-hydroxy-propoxy]-acetanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 78 - 800C.
    In analoger Weise erhält man bei Einsatz der entsprechenden Nitroverbindung: PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel rac. o - [3-(4- < o-Methoxy-phenyl > - 1 -piperazinyl)-2-hy- droxy-propoxy]-anilin, dessen Acetanilid, das rac. 2'-[3 -(4- < o - Methoxy-phenyl > - 1 piperazinyl) -2-hydroxy-prop- oxy]-acetanilid-hydrochlorid, einen Smp. von 180-1820C (aus Äthanol/Äthylacetat) hat, oder o - [3 -(4- < o-Methoxy-phenyl > - l-piperazinyl)-propoxyj- -anilin, dessen Acetanilid, das 2'-[3-(4- < o-Methoxy-phe- nyl, -1- piperazinyl) -propoxy] - acetanilid-dihydrochlorid, einen Smp. von 218 - 2200C (aus Äthanol/Äthylacetat) aufweist.
    Beispiel 4 38,8 g rac. o-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl,-1-piperazinyl)- -2-hydroxy-propoxy]-nitrobenzol und 36,0g (+) 0,0-Dibenzoylweinsäure werden in 3500ml heissem Methanol gelöst. Die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Das (+) o-[3 -(4- < o-Methoxy-phenyl > -1 -piper- azinyl) - 2 - hydroxy - propoxy]-nitrobenzol-dibenzoylwein säuresalz scheidet sich dabei in kristalliner Form ab.
    Das Salz des (-)-Antipoden bleibt in Lösung und kann aus dieser gewonnen werden. Das Salz des (+) Antipoden schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 3200 ml Methanol bei 1690C; [z]D20 = + 36,60 (in Dimethylsulfoxyd, c = 1).
    Das erhaltene Salz des (+)Antipoden wird in 200 ml ln Natronlauge und 500 ml Chloroform eingetragen. Das Gemisch wird geschüttelt. Die sich bildende freie Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther bei 75 - 77 C; [sc]4362 = + 14,4 (in Äthanol, c = 1).
    Beispiel 5 3,0 g (+) o-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl,-1-piperazinyl)- -2-hydroxy-propoxy]-nitrobenzol werden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von Platinoxyd hydriert.
    Die Hydrierung wird nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende (+) o-[3-(4 - < o-Methoxy-phenyl, - 1 -piperazinyl) -2 -hydroxy-propoxy] - -anilin [das Trihydrochlorid schmilzt bei 2630C (Zers.), fr4362O = +31,80 (in H2O, c = 1)] wird in 20ml 3n Essigsäure gelöst und mit 1 g Essigsäureanhydrid versetzt. Das Lösungsmittel wird nach 12stündiger Lagerung bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit äthanolischer Salzsäure versetzt.
    Das ausfallende (+) 2'-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl > - 1 -piperazinyl) -2-hydroxy-propoxy]-acetanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 1790C; ba]4362 = +41,10 (in Wasser, c = 1).
    Der (-) Antipode kann auf die gleiche Weise durch Behandeln von rac. o-[3-(4- < o-Methoxy-phenyl > -1 -piper- azinyl)-2-hydroxy-propoxyj-nitrobenzol mit (-) 0,0Die benzoylweinsäure erhalten werden. EMI3.1 EMI3.2
    in der R1 Nitro, Niederalkanoylamido oder N-Nieder
    alkyl-niederalkanoylamido, R5 Wasserstoff oder Halogen, R5 und R4 je Wasserstoff, Nitro, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen, X eine Oxyoder Thiogruppe bedeutet und Y eine Methylen- oder Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 mit einer Verbindung der Formel EMI4.2 in der Z Halogen, Arylsulfonyloxy oder zusammen mit Y und der endständigen Methylengruppe die Gruppe EMI4.3 <tb> -CH-CH2-O <tb> bezeichnet, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Nitroverbindung der Formel I zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.4 in der R'1 niederes Alkanoylamido darstellt, mit einer Verbindung der Formel EMI4.5 in der R's Wasserstoff oder niederes Alkoxy darstellt und Z' Halogen oder Arylsulfonyloxy oder zusammen mit der Hydroxygruppe eine Sauerstoffbrücke bezeichnet, umsetzt.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Acetamidophenol mit 1-[4-(o -Methoxy-phenyl)-piperazinyl]-2,3-epoxy-propan od. mit 1 - [4- (o - Methoxy-phenyl)-piperazinyU-2-hydroxy-3 -halo- gen[bzw. tosyloxy]-propan umsetzt.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Acetamidophenol mit l-(4-Phenyl -piperazinyl)-2,3 -epoxy-propan oder mit 1 -(4-Phenyl-pi- perazinyl)-2 - hydroxy - 3 - halogen[bzw. tosyloxyj - propan umsetzt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R1 eine Niederalkanoylamidogruppe darstellt, verseift.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
    7. Verfahren nach einem der Unteransprüche 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Weiterverarbeitungsprodukt in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach Patentanspruch I hergestellten Verbindung der Formel I, in der R1 eine N-Niederalkylniederalkanoylamidogruppe darstellt, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R1 eine Mononiederalkylaminogruppe bedeutet, durch Verseifen.
    UNTERANSPRUCH 8. Verwendung gemäss Patentanspruch II von rac.
    2' - [3- (4- < o-Methoxyphenyl > -l - piperazinyl)-2-hydroxy -propoxy]-N-methyl-acetanilid zur Herstellung von rac.
    o - [3- (4 - < o - Methoxyphenyl > -1- piperazinyl)-2-hydroxy -propoxy] -N-methyl-anilin.
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