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DE2711719C2 - 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

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Publication number
DE2711719C2
DE2711719C2 DE2711719A DE2711719A DE2711719C2 DE 2711719 C2 DE2711719 C2 DE 2711719C2 DE 2711719 A DE2711719 A DE 2711719A DE 2711719 A DE2711719 A DE 2711719A DE 2711719 C2 DE2711719 C2 DE 2711719C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
carbostyril
dihydrocarbostyril
adreno
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2711719A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2711719A1 (de
Inventor
Kazuyuki Tokushima Nakagawa
Michiaki Tominaga
Hitochi Tone
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP51028957A external-priority patent/JPS5919541B2/ja
Priority claimed from JP51052498A external-priority patent/JPS609501B2/ja
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2711719A1 publication Critical patent/DE2711719A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2711719C2 publication Critical patent/DE2711719C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
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    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Pharmakologische Wirksamkeit
Die jff-adrenergische Blockierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:
Männliche, erwachsene Mischlingshunde mit einem Gewicht von 10 bis 16 kg wurden mit Natriumpentobarbital, das intravenös verabreicht wurde, in einer Menge von 30 mg/kg Körpergewicht anesthesiert und eine Kanüle wurde in die Trachea von jedem der ancsthesierten Hunde eingerührt. Um ein Blutkoagualation zu vermeiden, wurde Heparin intravenös in einer Menge von 1000 Einheiten verabreicht, und anschließend wurde eine Kanüle in die rechte femoralc Arterie eingeführt. Die Versuche wurden unter künstlicher Beatmung durchgerührt.
Der Blutdruck wurde bestimmt unter Verwendung eines Druckumwandler, und die Herzgeschwindigkeit (HR) wurde bestimmt von der Pulswelle des Blutdruckes unter Verwendung eines direkt ansprechenden Herzgeschwindigkeittachometers. Der Luftwegwiderstand (AR) wurde nach der Methode von Könzett-Rössler (»Versuchsanordnung zur Untersuchung an der Bronchialmuskulatur« in Arch, Exp. Path., Pharmak, 195, 71-74, 27-40 (1040) unter Verwendung eines Niederdruck-Druckübermittlcrs) gemessen.
Die oben genannten Parameter wurden kontinuierlich auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Während des Versuches wurde Gallamin intravenös in einer Dosierung von 3 mg/kg in einstündigen Intervallen verabreicht, um eine Fluktuation des Luftwegwiderstandes zu vermeiden.
Dieyj-adrenergische Blockierungsaktivität jeder der Testverbindungen wurde bewertet durch Bestimmung des Antagonismus (Inhibierung %) gegenüber der Depression bei diastolischem Blutdruck (dBP) und der Erhöhung der Herzgeschwindigkeit, die durch die intravenöse Verabreichung von Isoprenalin (1 μg/kg) verursacht wurde und durch Messung des Antagonismus (Inhibierung %) gegenüber der Depression, die durch Isoprenalin verursacht wurde und dem Ansteigen des Luflwegwiderstandcs der durch intravenöse Verabreichung von Histamin (5 μ^^) bewirkt wird. In diesem Falle wird das Histamin 45 Sekunden nach der Verabreichung von Isoprenalin verabreicht.
Die./f-adrenergische Blockierungsaktivität der Prüfverbindungen wurde 10 Minuten nach der intravenösen Verabreichung der Prüfverbindungen in einer Menge von 300 μg/kg bestimmt, und die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgezeichnet, wobei Proctolol
\
O CH3
CH3CNH-(ζ' ^>—OCH2CHCH2NHCh
OH CH3
und Atendlol
CH3
H2NCCH2-<f V-OCH2CHCH2NHCh
OH CH3
sowie Propranolol als Kontrollverbindungen verwendet wurden.
Tabelle
OH R3
I /
OCH2CHCH2N
Probe R,
—N
R.
Inhibierung (%)
HA HR*) dBP") AR···)
1. -CH2COCH3
-NHCH2CH2
OCH3 HCI 44,6 15,1 2,7
35 2. -CH2CH2CH2CH3 -NHCH2CH2-Hf ^-OCH3 HCl 54,1
3. -CH2CH = CH2 -NHCH2CH
4. — COCHj
-NHCH2CH;
16,8 9,7
HCl 25,8 20,4 3,5
HCl 97,2 81,8 O
5. -CH2C = CH
6. -CH2C = CH
CH3 -NHCH-^
7. -CH2C = CH —N
8. -CH2CH = CH — N N
HCl 29,9 50,0 0
HCl 58,4 52,5 0
HCI 25,6 14,8 0
OCH, HCI 28,8 14,8 O
9. Proctolol
44.6 1,7 36,2
Fortsetzung
Inhibierung ("·.,
— N
HR*
dliP") AR""!
10. Atenolol
11. Propranolol (100 μg/kg)
52,3
75,3
26,9
80,1
9,8
71,8
*) HR = Herzgeschwindigkeit. ♦*) dBP = diastolischer Blutdruck. *·*) AR = Luftwegwiderstand.
Aus der vorstehenden Tabelle wird ersichtlich, daß die erfindungsgernäßen Verbindungen eine stärkere Kardioselektivität aufweisen als Atenolol. Alenolol ergibt einen HR/AR-Wert von 5,34 (52,3/9,8), wogegen die erfindungsgemäßen Verbindungen zum größeren Teil höhere HR/AR-Werte, wodurch eine stärkere Kardioselektivität angezeigt ist, ergeben. Soweit die AR-WerteO sind, bedeutet dies, daß diese Verbindungen ausschließlich auf den Herzmuskel und überhaupt nicht aufdie Bronchialmuskulatur einwirken.
Die dBP-Daten (diastolischer Blutdruck) zeigen eine Inhibierungswirkung auf die durch Isoproterenol eingeleitete Blutdruckerhöhung (sie haben also blutdruckerniedrigende Aktivität). Diese dBP-Werte sind in der Mehrzahl besser als bei Atenolol, das einen entsprechenden dBP-Wert von 26,9 zeigt.
Damit wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wirksame /-Adrenozeptoren am Herzmuskel sind mit nur einer niedrigen Wirkung auf andere Muskeln und insbesondere den Bronchialmuskel. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine blutdruckerniedrigende Aktivität auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nicht nur als ,/(-Blocker, sondern auch als Verbindungen zur Erniedrigung des Blutdrucks geeignet.
Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche mit pharmakologisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure.
Die Carbostyril-Derivate der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden durch Umsetzen einer Carbostyril-Verbindung der Formel (II), d.h. einer 2,3-Epoxypropoxycarbostyril-Verbindung der Formel (Ha) oder einer 2-Hydroxy-3-halopropoxycarbostyril-Verbindung der Formel (Hb), mit einer Aminverbindung der Formel (III), wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt wird:
Q-CH3Y
O-
Λ 		-CH2CH
Λ, 		C O
^N^S -CH2C
Λ.
H ^nA. DH
R2O (na) I :hch2x
H
0- O
Λ
ν
R2O
CH2
R3
HN (ΙΠ)
OH R3
OCHjCHCH2N
R4
R2O H
(lib) \ /
worin R2, R3 und R4 die vorhergenannte Bedeutung haben und Y eine
— CH C H2-Gruppe
oder eine
OH
— CHCHjX-Gruppc
bedeutet, worin X ein Halogenatom darstellt.
Die Ausgangsverbindung der Formel (H) kann entweder eine Epoxyform der Formel (Ha), eine 2-Hydroxy-3-halopropoxy-Form der Formel (lib) oder eine Mischung daraus darstellen.
κ· Die Umsetzung zwischen einer 2,3-Epoxypropoxycarbostyril-Verbindung der Formel (Ha) und einem Amin der Formel (III) kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln vorgenommen werden, aber es wird bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels zu arbeiten, beispielsweise eines Äthers, wie Dioxin oder Tetrahydrofuran, von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder Dimethylformamid und in bevorzugter Weise in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa O0C bis 10O0C, vorzugsweise 0 bis 700C, unter Verwendung von annähernd äquimolaren Mengen bis zu einem molaren Überschuß, vorzugsweise 3 bis 8 Mol des Amins der Formel (III) pro Mol der 2,3-Epoxypropoxycarbostyril-Verbindung der Formel (Ha) durchgeführt.
Die Umsetzung zwischen einem 2-Hydroxy-3-halopropoxycarbostyril der Formel (Hb) und einem Amin der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise von Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat unter den vorgenannten Bedingungen durchgeführt.
Die für die Umsetzung der Carbostyril-Verbindung der Formel (Ha), (lib) oder einer Mischung davon mit einem Amin benötigte Zeit variiert und hängt von den angewendeten Temperaturen ab, aber sie liegt im allgemeinen bei 0,5 bis 30 Stunden, insbesondere bei 2 bis 14 Stunden.
Das Ausgangsmaterial für die Formel (II) sind neue Verbindungen, die aus den entsprechenden 5,8-Dihydroxycarbostyril-Verbindungen der Formel (IV) über verschiedene Routen, wie sie im nachfolgenden Reaktionsschema 1 angegeben werden, abgeleitet werden können.
Reaktionsschema
OH
1 H RjXi O (VI) O
I O
H Λ
(IV)
H
OH
Λ
V
T
R2O
(VII)
XCH2CH CH2 (V)
OCH2Y
R2O
Die Carbostyril-Vcrhindiingen der Formel (II), in denen R, die vorher angegebene Bedeutung hai, können hergestellt werden, indem man eine bekannte Verbindung der l'ormel (IV) mit einem Halogenid der lormel R.Xi, worin R, die vorgenannte Bedeutung hai, und X ein llalogcnalom bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei man eine Hydroxyearbostyril-Verbindung der Formel (VIl) erhält, worauf man dann die so erhaltene Hydroxyearbostyril-Verbindung der l'ormel (VII) mit einem Epihalohydrin der Formel (V) in Gegenwart einer Base umsetzt.
Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden nachfolgend beschrieben.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VII) mit einem Epihalohydrin der Formel (V) kann in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 15O0C, vorzugsweise 50 bis 1000C, in Abwesenheit oder, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorgenommen werden.
Geeignete Beispiele für Basen, die bei der vorgenannten Reaktion verwendet werden können, sind anorganische Basen, beispielsweise Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonate oder Kaliumcarbonat, Alkalimetalle oder Natrium, Kalium, oder organische Basen, wie Pyridin, Piperidin und Piperazin.
Geeignete Beispiele für Lösungsmittel, die bei der vorgenannten Reaktion verwendet werden können, sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzo!, Toluol oder Xylol, vorzugsweise aber Methanol und Äthanol.
Das Epihalohydrin der Formel (V) kann Epichlorhydrin, Epibromhydrin oder Epijodhydrin sein und kann in einer annähernd äquimolaren Menge bis zu einem molaren Überschuß, vorzugsweise 5 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (VII) verwendet werden.
Bei der vorgenannten Umsetzung wird die Hydroxylgruppe, die in 5-Stellung der Verbindung der Formel (VII) gebunden ist, in eine (2,3-Epoxy)propoxygruppe oder eine 3-Halo-2-hydroxypropoxygruppe überllihrt und das erhaltene Reaktionsprodukt ist im allgemeinen eine Mischung der entsprechenden 5-(2,3-Epoxy)-propoxy-Verbindung und 5-(3-Halo-2-hydroxypropoxy-Verbindung. Die so erhaltene Mischung wird im allgemeinen für die nachfolgende Reaktion mit einem Amin der Formel (III) verwendet, ohne daß die einzelnen Verbindungen isoliert werden, aber gewünschtenfalls kann jede der Verbindungen isoliert werden und gereinigt werden durch übliche Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatografie, worauf dann die Umsetzung mit einem Amin der Formel (III) erfolgt.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formeln (IV) mit einem Halogenid der Formel (Vl) [R3X,] kann in Gegenwart einer Base ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden, aber man kann ein Lösungsmittel verwenden, beispielsweise Äther, wie Dioxin, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, aromatische Ketone wie Aceton, Methyläthylketon oder Acetophenon, Dimethylformamid, Acetonitril, Methanol oder Äthanol.
Beispiele für Basen, die bei der vorgenannten Umsetzung verwendet werden können, sind anorganische Basen, beispielsweise Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkalimetalle, wie Natrium. Kalium oder organische Basen, wie Pyridin, Piperidin und Piperazon.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IV) und dem Halogenid (Vl) kann unter Verwendung von etwa 1 Mol bis etwa 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, des Halogenids pro Mol der Verbindung der Formel (IV) bei einer Temperatur von 0 bis 100°C und besonders bevorzugt bei 50 bis 80°C durchgeführt werden.
OH
Reaktionsschema 2
OH
R,
OCH2CHCH2N
OCH2CHCH2N
OH
(Ib)
(D
Darin haben R2, R, und R4 die vorher angegebene Bedeutung.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in bekannter Weise in die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt werden.
Die Verbindungen der Erfindung sowie auch die Zwischenprodukte hierfür, die vorher beschrieben wurden, können aus den Reaktionsmischungen, die bei jeder Stufe erhalten wurden, in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abdestillieren des verwendeten Lösungsmittels. Falls notwendig, können die erhaltenen Verbindungen nach üblichen Verfahren gereinigt werden, wie durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatografie und dergleichen.
Es ist für den Fachmann ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (1) auf verschiedenen Routen hergestellt werden können. Typische Routen, die man anwenden kann, sind im nachfolgenden Reaktionsschema 3 angegeben.
Reaktionsschema 3 OH
H O
ίο R2O
15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 OH
X^CH2CHCH2OH
(X νπ) oder
/ \ CH2 CHCH2OH
(XVm)
OCH2CHCH2OH
(XIX)
H 0
R2O
R5SO2X5 (XX)
R3
Y1CH2N (XVD
R4
H 0
R2O
worin Y, Y oder OSO2R5 bedeutet, worin R5 eine niedrige Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und X4 und X5 ein Halogenatom bedeuten.
Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch die optischen Isomeren der Carbostyril-Verbindungen der Formel (I) ein.
Referenzbeispiel 1
2 i Aceton und 500 ml Wasser wurden zu 150 g S.S-Dihydroxy-S^-dihydrocarbostyril gegeben, und 138 g Kaliumcarbonat und 150 g 2-Propynylbromid wurden dazugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton und 2-Propynylbromid unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure sauer gemacht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und die rückständigen Kristalle wurden aus Isopropanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man HOg 8-(2-Propynyloxy)-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142°C erhielt.
Referenzbeispiel 2
Zu 78 g 8-(2-Propynyloxy)-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden 102 g Epichlorhydrin, 60 g Kaliumcarbonat und 600 ml Methanol gegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Methanol abgedampft, und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und anschließend wurde mit Chloroform extrahie-i. Die Chioroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und die rückständigen Kristalle wurden aus Isoproranol umkristallisiert, wobei man 67 g 8-(2-Propynyloxy)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143,5°C erhielt.
Referenzbeispiel 3
1,7 g l-Methyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol gelöst, und 1,6 ml Benzy'amin wurden zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden bei 40 bis 500C gerührt. Das Methanol und das nichtumgesetzte Benzylamin wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wurde in das Hydrochlorid überfuhrt unter Verwendung von Äthanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war. Das Äthanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Äthanol-Ligroin umkristiillisiert, wobei man l-Methyl-S-O-benzylamino^-hydroxypropoxyJ-S-benzyloxy-S^-dihydrocarbostyrilhydrochlorid als farblose, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 1570C erhielt.
Beispiel 1
In der in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
1 h /C
OCH2-CH-CH2N-CH2CH2-^ V-OCH,
HCI
H Ό
H3CH2CH2CH2CO
Schmelzpunkt: 74 bis 76°C.
Referenzbeispiel 4
3,0 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-8-(2-methoxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,0 g 2-p-Methoxyphenoxyäthylamin wurden zu 100 ml Methanol gegeben, und anschließend wurden 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (40:1 Volumenverhältnis) als Eluiermittel gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Methanol, enthaltend ChlorwasserstofTsaurc, gelöst. Das Äthanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde umkristallisiert aus Methanol-Diäthylälhcr. wobei man 6.< 1,4 g 8-(2-Methoxyäthoxy-5-[3-(2-p-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid als weiße, pulverige Kristalle mil einem Schmelzpunkt von 7S bis 8O0C erhielt.
B e i s ρ i e I e 2 bis 6. In der in dem Referenzbeispiel 4 beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
R2O H
Tabelle 2
Beispiel R. K1 / — N \ R4 Ι1Λ Sthmcl/punkl
Nr.
CC)
OCH3
— COCH,
-CH2CH = CH2
-CH2COCH,
-CH2CH = CH2 -NHCH2CH
HCI
119-120
154-156
-NHCH2CH2-^f >—OCH,
(COOH)2 169-171
HCl
150-152
Beispiel 6
1,0 g 8-(2-Propynyloxy)-5-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocsrbostyril wurden in 20 ml Methanol gelöst. 0,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,6 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin wurden zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther uinkristallisiert, wobei man 1,1 g 8-(2-Propynyloxy)-5-(3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C erhielt.
Referenzbeispiel 5
2 g 8-(2-Propynyloxy)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarboslyril wurden in 30 ml Methanol gelöst, und mi 2,6 g Pyrrolidin wurden zugegeben, worauf man anschließend die Mischung 12 Stunden bei 10 bis 15°C stehen McU. Nach Beendigung tter Umsetzung wurden das Methanol und das nicht umgesetzte Pyrrolydin unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in ein Hydrochlorid mit Chlorwassersloffsäurc-Äthanol überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 0,9g 8-(2-Propynyloxy)-5-(3-pyrrolidino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarhostyril-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226°C.
Beispiele 7 bis 10
In tier in Refcrcn/heispicl 5 beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
10
Beispiel R1
Nr.
R>
—Ν
R«
HA
Schmelzpunkt
I0Cl
-CH2C=CH
-NHCH2-^
HCl
173,5-175,5 2u
CH3
-CH2C =
-CH2C=CH
-O
— Ν N-HCl
HCl
-OCH3 HCl
197,5-181,5
206-207
224-225

Claims (3)

27 Π Patentansprüche:
1. 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (1) OH R3
OCH2-CHCH2N
R2O H
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin bedeuten: R-.
den Acetonyl-, Butyl-, Allyl-, Acetyl- oder Propin(2)yl-Rest, ein WasserstofTatom,
OCH3
die Reste -(CH2J2
die Benzylgruppe oder die Gruppe H
OCH, -CH2-C
j und Rj zusammn mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Piperidinorest oder den Rest
— N N-
-0 —CH3.
2. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, «iaß man in an sich bekannter Weise eine Carbostynlverbindung der allgemeinen Formel (II)
0-CH2Y
R2O H
worin R;, Rj und R4 die vorher angegebene Bedeutung haben und Y eine O
-CH CH2-Gruppe
bedeutet oder eine OH
CHCH;X-G ruppe
ihirsicllt. worin X ein Halopcnalom bedeutet, mit einer Aminverbindung der allgemeinen Formel (III)
/
HN (III)
worin R1 und R4 die vorher angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 bis etwa 1000C umsetzt.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Zusatz- und Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft die im Anspruch 1 angegebenen 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (1). Sie betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese enthalten.
Es ist bekannt, daß gewisse Carbostyril-Derivate brauchbare pharmakologische Aktivitäten aufweisen. Typische Verbindungen dieser Art werden beschrieben in Journal of Medical Chemistry, Vol. 15, Nr. 3, Seiten 260-266 (1972), in der japanischen Patentanmeldung 38 789/1971 und Chemical Abstracts, 62, 16 212e (1965). Aus diesen Druckschriften des Standes der Technik geht jedoch nicht hervor, daß Verbindungen, die mit einer Vielzahl von Substituenten an der 1-, 5- und/oder 8-Stellung des Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils versehen sind, eine ausgezeichnete jtf-adreno-rezeptorische Blockierungsaktivität besitzen.
Bisher sind verschiedene Carbostyril-Verbindungen beschrieben worden, die jS-adreno-rezeptorische BlockierungsaktWitäten haben. Beispielsweise wird in den US-Patentschriften 33 40 266, 39 10 924 und 39 53 456 sowie in der DE-OS 25 49 d89 beschrieben, daß Carbostyril- oder 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate mit einer <2-Hydroxy-3-substituierten-amino)propoxy-Gruppe in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyril- oder 3,4-Dihydrocarbostyrilkerns eine jff-adreno-rezeptorische Aktivität haben.
Dieses>adreno-rezeptorische Blockierungsmittel, d.h.jS-Blocker, sind gewöhnlich kontraindiziert bei Personen, die an Bronchialasthma leiden, und deshalb ist es wünschenswertjS-Blocker zu entwickeln, die eine hohe Cardioselektivität haben.
In der DE-OS 26 15 406 werden Carboslyrilverbindungen mit einer (2-Hydroxy-3-substituierten-amino)-propoxy-Gruppe in der 5-Stellung des Carbostyrilkerns, welche eine cardioselektivejS-adreno-rezeptorische Blockierungsaktivität aufweisen, beschrieben. Solche cardioselektive jS-Blocker wären äußerst geeignet für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Angina Pectoris, Herzarrhytmie und Hochdruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine ausgezeichnete Cardioselektivität, die besser als die der bekannten Verbindungen ist und sind daher besonders für die Behandlung oder Propylaxe von Herzstörungen bei Patienten, die an chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen, wie Bronchialasthma leiden, geeignet.
DE2711719A 1976-03-17 1977-03-17 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten Expired DE2711719C2 (de)

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