DE2164618A1 - Verbindung mit antihypertensiver Wir kung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Verbindung mit antihypertensiver Wir kung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
47 989
Χ·3·?· S«p»A·
Via Calatafimi 5, Mailand» Italian
Verbindung mit antihypertensiver Wirkung und Verfahren, zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Verbindungen mit einer antihypertensiven
Wirkung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bekannt, daß einige in 6-Stellung substituierte
3-Hydrazino-pyridazine außer einer ausgeprägten antihypertensiven Aktivität auch noch eine merkliche Toxizität aufweisen,
welche ihre Brauchbarkeit einschränkt, insbesondere wenn sie über lange Zeiträume hinweg verwendet werden, wie
es häufig bei der Behandlung der Hypertension erforderlich ist.
209851/1231
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun bestimmte N-substituierte S-Aminoalkoxy-e-hydrazinopyridazine, die
bei Tieren in Dosierungen von bis herunter zu 0,01 mg/kg i.v. wirksam sind, die aber eine viel höhere LDc0 haben als das
klinisch verwendete Arzneimittel Hydralazin.
Bei den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen handelt es sich
um N--substituierte 3-Aminoalkoxy-6-hydrazinopyridazine der
allgemeinen Formel:
in der bedeuten:
η eine ganze Zahl von 2 bis 6, R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrighydroxyalkyl,
R, Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl oder Phenyl,
oder
R und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen,
vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, z.B. einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder
4-Niedrigalkylpiperazinoring.
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die durch Behandlung mit Mineralsäuren,
wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure oder p-Toluolsulfonsäure,
aus den Basen hergestellt werden können, verwendet werden.
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Die hypo tensive Wirkung der Verbindungen der Formel I wurde
nachgewiesen durch intravenöse Verabreichung derselben in
Form einer wässrigen Lösung an anaesthesierte Katzen und Messung der Abnahme ihres Arterienblutdruckes. Die antihypertensive Wirkung der neuen Verbindungen konnte gemessen werden
durch Induktion der renalen Hypertension bei Ratten nach der
Methode von Grollman ("Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med.", 57, 102 (1944)) und Beobachtung der Abnahme des Arterienblutdr.uckes nach der oralen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer wässrigen Lösung eines Salzes, z.B. des
Hydrochlorids.
nachgewiesen durch intravenöse Verabreichung derselben in
Form einer wässrigen Lösung an anaesthesierte Katzen und Messung der Abnahme ihres Arterienblutdruckes. Die antihypertensive Wirkung der neuen Verbindungen konnte gemessen werden
durch Induktion der renalen Hypertension bei Ratten nach der
Methode von Grollman ("Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med.", 57, 102 (1944)) und Beobachtung der Abnahme des Arterienblutdr.uckes nach der oralen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer wässrigen Lösung eines Salzes, z.B. des
Hydrochlorids.
Die wirksamen Minimaldosen bestimmter Verbindungen der Formel I in den beiden oben genannten Tests und ihre entsprechenden ungefähren
intraperitonealen LD1. -Werte bei Ratten sind in der
folgenden Tabelle zusammen mit den entsprechenden Werten für
Hydralazin angegeben.
folgenden Tabelle zusammen mit den entsprechenden Werten für
Hydralazin angegeben.
| Verbindung des | Maus | Anästhesierte Katze | Wirkungs- halbwerts zeit, Mi nuten |
Wache ί- |
| Beispiels Nr. | LD50 mg/kg i.p. |
Wirksa me Dosis mg/kg i.v. |
120 | (awake) hy pertensive Ratte |
| 300 | 0,01 | 150 | Wirksame Dosis ms/kg p.o. |
|
| 1 | 800 | 0,2 | 130 | 0,5 |
| 2 | 900 | 0,1 | 100 | 1 |
| 3 | 100 | 0,5 | 1 | |
| Hydralazin | 1 |
Die vorstehend wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß die er-
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findungsgemäßen Verbindungen in beiden Tests und bei beiden versuchten Tierarten weniger toxisch und wirksamer sind als
Hydralazin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische
Zubereitungen, die als aktives Prinzip eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ihre nicht—toxischen Salze mit
organischen oder anorganischen Säuren in Verbindung mit einem verträglichen pharmazeutischen Hilfsstoff enthalten.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I hergestellt
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
in der R, R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und X Chlor oder Brom bedeutet,
mit einem Hydrazin, das in wasserfreier Form oder in Form des Monohydrats verwendet werden kann. Die Verbindungen der Formel
II werden zusammen mit Hydrazin auf eine Temperatur von 20 C bis zum Siedepunkt der Mischung, vorzugsweise zwischen 70 und
115 C,erhitzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Hydrazinüberschusses
oder unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Äthanol, Propanol oder Cyclohexanol,
durchgeführt werden. Der Hydrazinüberschuß dient der Förderung der Umsetzung und der Bindung der während der Umsetzung gebildeten
Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure.
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Die Zwischenprodukte der Formel II können leicht hergestellt werden durch Umsetzung von 3,6-Dichlorpyridazin oder 3,6-Dibrompyridazin
mit einem Aminoalkohol der Formel
N-(CH2 )n-0H in
in der R, R_ und η wie oben definiert sind. Die Umsetzung
kann je nach Art des verwendeten Aminoalkohols entweder durch Erhitzen des Halogenpyridazins mit der Verbindung der Formel III
in Gegenwart von wasserfreiem Natrium oder Kaliumcarbonat in einem hochsiedenden aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid,
oder auch durch Erhitzen des Halogenpyridazins mit einem wasserfreien Alkalimetallsalz des Aminoalkohols der
Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, erzielt werden. Die Reaktionstemperatur ist
nicht kritisch und kann innerhalb des Bereiches von 50 C bis zum Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels liegen. Die so erhaltenen
Verbindungen der Formel I werden von der Reaktionsmischung abgetrennt und nach für organische Basen üblichen Methoden
gereinigt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
3-(2-Anilinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazin a) 3-(2-Anilinoäthox^)-6-chlorp^ridazin
Zu 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid, das 10 g Kai lime ar bonat
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enthielt, wurden 3,76 g N-(2-Hydroxyäthyl)anilin und 2,98 g
3,6-Dichlorpyridazin zugegeben,und die Mischung wurde unter
Rühren 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die unlöslichen Mineralsalze wurden abfiltriert,und das Filtrat wurde unter
Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Na~SO, getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt^ und der zurückbleibende Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhielt 2,5 g (50 % der Theorie) 3-(2-Anilinoäthoxy)-6-chlorpyridazin, F. 98 bis 101°C.
Eine Mischung von 50 g 3-(2-Anilinoäthoxy)-6-chlorpyridazin in 500 ml Hydrazinmonohydrat wurde drei Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Reagens wurde unter Vakuum abdestilliert,und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen
und über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit warmem Äthanol gewaschen.
Der Rückstand wurde mit einem Überschuß an siedendem Äthanol erhitzt, das unlösliche Material wurde über Tierkohle
abfiltriertj und zu dem Filtrat wurde eine Lösung von gasförmigem
Chlorwasserstoff in Diäthyläther zugegeben, bis die Mischung gegenüber Kongorot sauer war.
Der Niederschlag wurde durch Filtrieren im Vakuum gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt auf diese Weise
in guter Ausbeute das 3-(2-Anilinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazin in Form des Dihydrochlorids, F. 189 bis 192°C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol)s 3300 bis 2000 (NH+), 1670 (£nh), 1610
(Pyridazinring), 1590 und 1500 (Phenyl), 1055 (C-O), 760 cm"1
(monosubstituiertes Phenyl).
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Analyse für C12H15N5O^HCl ber. C 45,30} H 5,38; N 22,09;
Cl 22,26 %
gef. C 44,88; H 5,44; N 22,50; Cl 21,89 %.
3-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-hydrazinopyridazin
a) 3-i[3-
9,2 g Natriummetall wurden in 140 ml siedendem wasserfreiem
Xylol fein zerteilt, und zu der erhitäten Mischung wurden 45,5 g
3-Dimethylaminopropanol zugegeben. Nachdem das Natrium vollständig
aufgelöst war, wurde die Mischung auf 60 C abgekühlt und es wurde eine Lösung von 59,6 g 3,6-Dichlorpyridazin in
100 ml wasserfreiem Xylol zugetropft. Nach lOstündigem Erhitzen auf 60 C wurde die Mischung abgekühlt und mit 20 %iger Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und in der Kälte mit einer 30 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wurde mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem
K^CO« getrocknet,und das Lösungsmittel wurde durch Destillation
entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum fraktioniert destilliert,
und man erhielt 6.0 g (70 % der Theorie) 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-chlorpyridazin,
Kp. 109 bis 111 C/0,4 mm Hg.
Zu einer Lösung von 100 ml Hydrazinmonohydrat in.40 ml Äthanol,
wurden 11,4 g 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-chlorpyridazin zuge geber<j und die Mischung wurde vier Stunden lang unter Rückfluß
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erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde unter einem hohen Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 150 ml wasserfreiem
Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol bis auf Kongorot angesäuert. Die Mischung wurde auf etwa die Hälfte ihres
Volumens eingeengt, abgekühlt^ und das sich abscheidende Hydrazindihydrochlorid
wurde durch Filtrieren entfernt. Das alkoholische Filtrat wurde weiter eingeengt und gekühlt, und der
Niederschlag wurde durch Filtrieren im Vakuum gesammelt. Anschließend wurde er durch Umkristallisation aus Methanol gereinigtjUnd
man erhielt in guter Ausbeute 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-hydrazinopyridazindihydrochlorid,
F. 210 bis 212°C (Zers.).
IR-Spektrum (Nuj.ol): 3300 bis 2000 (NH+), 1675 (cJNH), 1625
(Pyridazinring), 1030 cm" (C-O).
Analyse für C9H17N5O^HCl': ber. C 38,00; H 6,74; N 24,92;
Analyse für C9H17N5O^HCl': ber. C 38,00; H 6,74; N 24,92;
Cl 24,62% gef. C 37,34; H 6,88; N 24,60;
Cl 24,82X.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
3) 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)-6-hydrazinopyridazindihydrochlorid, F. 201-203°C (Zers.).
4) 3-(2-Morpholinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazindihyrdrochlorid,
F. 215 bis 2180C (Zers.).
5) 3-(2-N-Methylpiperazinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazintaähydrochlorid,
F. 165 bis 168°C (Zers.).
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Claims (1)
- Patentansprüchey. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:NHNH0(Din der bedeuten:η eine ganze Zahl von 2 bis 6, . R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrighydroxyalkyl, R1 Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl oder Phenyl, oder R1 und R» zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen,
sowie deren Säureadditionssalze.2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel: 3-(2-Anilinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazin und ihre Säureadditionssalze.3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-hydrazinopyridazin und ihre Säureadditionssalze .4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 3-(2-Diäthylaniinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazin und ihr© Säure*= additions salze *209851 /1231F. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 3-(2-Morpholinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazin und ihre Säureadditionssalze.δ. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 3-(2-N-iMethylpiperazinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazin und ihre Säureadditionssalze.W 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel(II)*r~ i. v.l. -*■·*Rlin der R, R.. und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X Chlor oder Brom bedeutet, mit Hydrazin umsetzt.P 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung durch Erhitzen in Gegenwart eines HydrazinüberSchusses oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt,9. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktives Prinzip eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 oder eines ihrer nicht—toxischen Salze in Verbindung mit einem verträglichen pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.209851/1231
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