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EP0000220A1 - Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Download PDF

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EP0000220A1
EP0000220A1 EP78200041A EP78200041A EP0000220A1 EP 0000220 A1 EP0000220 A1 EP 0000220A1 EP 78200041 A EP78200041 A EP 78200041A EP 78200041 A EP78200041 A EP 78200041A EP 0000220 A1 EP0000220 A1 EP 0000220A1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
hydrogen
compounds
compound
sheet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP78200041A
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English (en)
French (fr)
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EP0000220B1 (de
Inventor
Rolf-Ortwin Dr. Weber
Hiristo Anagnostopulos
Ulrich Dr. Gebert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of EP0000220A1 publication Critical patent/EP0000220A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0000220B1 publication Critical patent/EP0000220B1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Definitions

  • the present invention relates to novel hexahydropyrimidines including their salts, processes for their preparation and pharmaceutical t-hold these novel compounds as active ingredients, e n.
  • the invention thus relates to compounds of the formula. (I) including their acid addition salts with suitable inorganic and / or organic acids.
  • the compounds according to the invention exhibit antihistaminic activity, an increase in erythrocyte fluidity, in some cases also psychotropic activity, a weak bradykinin antagonism and hypotensive effects.
  • R 6 represents a 3-position CF 3 group
  • Suitable groupings are, for example, phenyl, 2-, 3- or 4-tolyl, 2,6- or 3,4-dimethylphenyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, naphthyl, fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl, trifluoromethylphenyl or diphenylmethyl.
  • Suitable groupings are, for example, 5,6- or 6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 5,6- or 6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-3-yl; 1,6,6-trimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-3-yl; 1,6,6-trimethyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 6-phenyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 6-methyl-5,6-dihydrouracil-3-yl and 5,6-dihydrouracil-3-yl.
  • Suitable bridge members Q are, in addition to a single bond, for example ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, 2-hydroxypropylene or butylene, where the radicals can also be branched with at least 3 carbon atoms, so that at least 2 carbon atoms in the Chain stand. Any OH groups should not be geminal to a nitrogen atom.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the abovementioned compounds of the formula (I), which is characterized in that a compound of the formula (II) (see formula sheet) in which R 7 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 C - Atoms means, with elimination of R 7 OH to the compound I cyclized or a compound of formula (III) (see formula sheet) with.
  • the cyclization can be carried out in various ways by conventional condensation methods. For example, it can be carried out in a suitable solvent and / or in the presence of mineral acids and / or by heating the reaction mixture obtained in the synthesis of compound II or the pure substance (II) isolated therefrom.
  • Compounds in which R 7 represents hydrogen can often be cyclized particularly well with the aid of mineral acids, such as sulfuric acid or hydrohalic acids, preferably hydrochloric acid or hydrobromic acid, in an alcohol such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol.
  • the cyclization can, which is preferred, be achieved by heating the pure substances with elimination of water or without addition of solvent and acid by means of suitable dehydrating agents, such as acetyl chloride or acetic anhydride. It is advisable to work at the boiling point of the corresponding solvent or condensing agent.
  • suitable dehydrating agents such as acetyl chloride or acetic anhydride. It is advisable to work at the boiling point of the corresponding solvent or condensing agent.
  • the cyclization of compounds in which R 7 is alkyl is preferably in a suitable solvent and / or in the presence of mineral acids, e.g. B. the above acids and alcohols performed.
  • mineral acids e.g. B. the above acids and alcohols performed.
  • cyclization in solvents without the addition of mineral acids is particularly preferred.
  • This hydrolysis can advantageously be carried out in an aqueous or aqueous-acetone or aqueous-alcoholic medium, the alcohol advantageously having 1 to 3 carbon atoms.
  • the reaction of the halides of the formulas (IV) and (IVa) is advantageously carried out in solvents which are inert to the reaction participants under the reaction conditions, such as methylene chloride, chloroform, toluene or xylene, preferably in the presence of tertiary amines such as triethylamine, tributylamine or pyridine, or even only in the pure tertiary amines or in strongly polar aprotic solvents such as dimethylformamide, the mixture being expediently cooled at the beginning of the reaction and heated to the boil towards the end.
  • solvents which are inert to the reaction participants under the reaction conditions, such as methylene chloride, chloroform, toluene or xylene, preferably in the presence of tertiary amines such as triethylamine, tributylamine or pyridine, or even only in the pure tertiary amines or in strongly polar aprotic solvents such
  • Suitable starting materials of the formula (III) are, for example, 1-phenyl-4- (3-aminopropyl) piperazine, 1- (2-methylphenyl) and 1- (3-methylphenyl) -4- (3-aminopropyl) piperazine, 1- (2-methoxyphenyl) -, 1- (3-methoxyphenyl) - and 1- (4-methoxyphenyl) -4- (3-aminopropyl) piperazine, 1- (3,4-dimethylphenyl) - and 1 - (2,6-dimethylphenyl) -4- (3-aminopropyl) piperazine, 1- (3-trifluoromethylphenyl) -, 1- (1-maphtyl) - and 1- (4-fluorophenyl) -4- (3- aminopropyl) piperazine, 1-phenyl-4- (2-aminoethyl) piperazine, 1- (2-methoxyphenyl) -4- (2-aminoe
  • Suitable 3-isocyanato- or isothiocyanatoalkane carboxylic acid esters of the formula (V) are, for example, 3-isocyanatoisovaleric acid methyl ester and ethyl ester, 3-isocyanatoisovaleric acid n-and isopropyl ester, the various 3-isocyanatoisovalerianic acid butyl ester, 3-isocyanatooisoisoisyl ester and 3-isothiothio-ethanoate ester - And isopropyl ester, the various 3-isothiocyanatoisovalerianklabutylester, 2-methyl-3-isocyanatobutterkladremethylester, 2-methyl-3-isothiocyanatobutterklad ester, 3-phenyl-3-isocyanatopropionic acid methyl ester and 3-isocyanatopropionic acid methyl
  • Suitable 3-aminoalkanecarboxylic acid derivatives of the formula (VIII) are, for example, those which correspond to the isocyanato compounds mentioned above and which contain an amino group in the 3-position instead of the isocyanato group, such as 3-aminoisovaleric acid methyl ester, 3-amino-2-methylbutyric acid methyl ester and 3 -Aminopropionic acid methyl ester, furthermore 3-methylaminoisovaleric acid methyl ester.
  • Procedure a) is advantageously carried out in solvents which are inert to the reactants, such as xylene, toluene, mesitylene, benzene, methylene chloride or chloroform, preferably at the boiling point of the solvent; however, the reaction can also be carried out at room temperature, the reaction mixture generally warming itself.
  • Process variant b) can in general be carried out particularly well in tetrahydrofuran at room temperature and advantageously as a one-pot process. After addition of compound VIII, the further reaction and cyclization described above is advantageously carried out at the boiling point of the reaction mixture.
  • Compounds of the formula (II) in which R 7 is hydrogen are preferably - after they have been isolated in pure form - cyclized by heating without solvent, advantageously at temperatures above 150 ° C., preferably at about 200 ° C. and under protective gas .
  • Physiologically compatible mineral or sulfonic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and cyclohexylsulfarainic acid, are suitable for the preparation of the mono- or bisaddition compounds, which is carried out by the generally customary methods.
  • the stability of the compounds according to the invention allows the preparation of pharmaceutical preparations for oral, parenteral and rectal administration.
  • these preparations can be prepared by admixing suitable and compatible auxiliaries, such as starch, lactose, cellulose derivatives, stearic acid. or their salts, solvents, solubilizers, suppositories, carriers such as chlorides, phosphates and carbonates in the usual way to form powders, tablets, dragees, capsules, suppositories, solutions, pastes or suspensions.
  • suitable and compatible auxiliaries such as starch, lactose, cellulose derivatives, stearic acid. or their salts, solvents, solubilizers, suppositories, carriers such as chlorides, phosphates and carbonates in the usual way to form powders, tablets, dragees, capsules, suppositories, solutions, pastes or suspensions.
  • Administration of the pure substances in the form of microcapsules is also possible, as is
  • Your dosage can be in Henschen z. B. 0.1 to 50 mg, preferably 0.5 to 10 mg, in particular 0.5 to 3 mg per os per day and Hensch.
  • Test a Experimental arrangement according to Konzett and Rössler (Arch. Exp. Path. Pharmak. 195 (1940) 71): Albino guinea pigs from in-house breeding are anesthetized intraperitoneally (ip) with 1.25 g / kg urethane. The bronchial resistance is registered with the chest open via a recording device ("bronchotransducer") from Ugo Basile (Milan); the respiratory rate is kept constant by artificial ventilation with a frequency of 58 strokes / min, the inflation pressure is 9 cm H 2 O-pillar.
  • bronchotransducer Ugo Basile
  • serotonin as serotonin creatinine sulrate
  • KG body weight
  • the test substances are administered in a volume of 1 ml / kg NG either intravenously within 30 s 2 min before the generation of the serotonin spasm or intraduodenally or orally using a pharyngeal tube 15 min before the spasm.
  • the ED 50 corresponds to the dose; by which a serotonin spasm is inhibited by 50% 2 min after iv injection or 15 min after oral or intraduodenal administration of the preparation (see Table I).
  • Test b Serotonin antagonism on the isolated uterus of the rat according to Robert A. Turner: Screening Hethods in Pharmacology, Academic Press 1965 (New York and London): Female Sprague-Dawley rats weighing 180 to 240 g obtained to produce the oestrus 24 Hours before the uterus removal 2 mg / kg oestromon (Merck, Darmstadt) intraperitoneally.
  • the organ bath kept at 22 ° C, contains a Tyrode solution with a specific composition.
  • the preparation is applied to the bath in aqueous solution with a total volume of 0.1 ml.
  • the administered scrotonin concentration is 10 -8 g / ml bath.
  • the EC 50 corresponds to the dose by which a serotonin spasm is inhibited by 50% (see Table 1).
  • Test c 5-hydroxy-L-tryptophan antagonism in the mouse:.
  • a single administration of 5-hydroxy-L-tryptophan causes a strong increase in defecation in mice due to the increased biosynthesis of serotonin from the exogenously supplied amino acid. This defecation effect can be reduced by serotonin antagonists.
  • the test substances are administered orally 45 minutes before the tryptophan is administered.
  • the tryptophan dose is 40 mg / kg i.p ..
  • the assessment is made 1 hour after administration of the preparation by measuring the amount of faeces excreted. A reduction of this amount by ⁇ 25% of the empty control is given depending on the result with 0 or (+), from 25 to 50% with +, from 50 to 75% with ++ and> 75% with +++ (see Table I ):
  • platelet-rich plasma from beagle dogs
  • platelet aggregation is experimentally induced by 5 in vitro administration of adenosine diphosphate (ADP) at a final concentration of 2.5 ⁇ 10 -6 g / ml, which is carried out with the aid of a universal aggregometer from B. Braun / Melsungen is measured.
  • An Ependorf photometer registers the change in the optical density of the plasma.
  • mice and rats in intraperitoneal and intravenous administration via the mortality occurring within 7 days as the LD 50 or ID 50 range is given.
  • the compounds according to the invention are largely superior to the comparative preparation Pizotifen-HCl.
  • animal experiments have shown further advantages over Pizotifen-HCl in such a way that a) the effect occurs much faster, b) no sedation is caused in the therapeutic dose range and c) no undesired appetite stimulation is caused.
  • a particular application of the compounds according to formula (I) according to the invention and their salts is in the combination with other suitable active ingredients, such as analgesics, ergotamine preparations, other serotonin antagonists, spasmolytics, vasodilatants, ⁇ -sympatholytics, antemetics, antihistamines, sedatives, tranquillizers, caffeine , Nicotinic acid derivatives, vitamins and estrogenic.
  • suitable active ingredients such as analgesics, ergotamine preparations, other serotonin antagonists, spasmolytics, vasodilatants, ⁇ -sympatholytics, antemetics, antihistamines, sedatives, tranquillizers, caffeine , Nicotinic acid derivatives, vitamins and estrogenic.
  • the base is dissolved in acetone and the equimolar amount of N hydrochloric acid is added.
  • the solvent is removed under reduced pressure at a maximum of 30 ° C. and the residue is recrystallized from dioxane, whereby the intermediate 3- [3- (3- ⁇ 4-phenyl-1-piperazinyl> -propyl) -ureido] -isovaleric acid methyl ester- receives hydrochloride in pure form. Yield quantitative; Melting range 168 to 170 ° C; C 20 H 33 ClN 4 O 3 ; Molecular weight 412.96.
  • the compound is dissolved in about 10 times the amount of 12% hydrochloric acid and boiled under reflux for two hours, about half of the solvent being distilled off under normal pressure within the last hour. Nan evaporates under reduced pressure, dissolves the residue in water and adds an excess of aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated Ease is taken up in methylene chloride, dried over sodium sulfate and, after evaporation, recrystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether. Melting range 135 to 136 ° C.
  • the cyclization can also be carried out by mixing 5.65 g (0.015 mol) of 3 [3- (3- ⁇ 4-phenyl-1-piperazinyl) propyl) -ureido] isovaleric acid methyl ester under a nitrogen atmosphere for about 1.5 hours to 200 ° C heated. The course of the cyclization is monitored by thin-layer chromatography. When the reaction is complete, the solidified melt is rubbed with diisopropyl ether, purified on a chromatography column and recrystallized from methanol-diisopropyl ether. Yield: 2.5 g (48% of theory); Melting range: 134 to 136 ° C.
  • the base is dissolved in methanol and the calculated amount of N hydrochloric acid is added. After evaporation under reduced pressure, the residue is recrystallized from methanol or water. Melting range 236 to 242 ° C; Molecular formula C 19 H 29 ClN 4 O 2 ; Molecular weight: 380.92.
  • a solution of 21.9 g (0.1 mol) of 1-phenyl-4- (3-aninopropyl) piperazine in 100 ml of toluene is, according to procedure a), with stirring, with a mixture of 15.7 g (0.1 mol ) 3-Isocyanatoisovalerianklaremethylester and 100 ml of toluene added.
  • the mixture is briefly heated to boiling, cooled to room temperature, evaporated to dryness and the residue is dissolved in about 1 liter of acetone. After adding 100 ml (0.1 mol) of sodium hydroxide solution, the reaction mixture is stirred for about 20 hours at room temperature.
  • the intermediate product thus obtained is heated to 180-200 ° C. for about 1 hour. After cooling, the solidified base is purified by column chromatography and recrystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether. Melting range: 135 - 136 ° C
  • the cyclization of the open-chain carboxylic acid to the corresponding 5,6-dihydrouracil can be carried out by heating in aqueous-alcoholic hydrochloric acid, acetyl chloride or acetic anhydride for two hours. After removing the corresponding condensing agent (dehydrating agent) under reduced pressure, the residue is dissolved in water and excess potassium hydroxide solution is added. The precipitated base is taken up in methylene chloride, dried over sodium sulfate and, if necessary, purified by column chromatography after evaporation of the extractant.
  • the compound can then be converted into the desired salts in accordance with the usual method a.
  • the evaporation residue is on a silica gel 60 column
  • a solution of 25.8 g (0.145 mol) of N, N'-thiocarbonyl-di-imidazole in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran is, according to process variant b), 29.8 g (0.145 mol) of 1-phenyl-4- (2-aminoethyl) -piperazine in 125 ml of anhydrous tetrahydrofuran added dropwise within 90 minutes with stirring. The mixture is stirred for 90 minutes and then 24.3 g (0.145 mol) of anhydrous methyl 3-aminoisovaleric acid hydrochloride are also added with stirring. The clear solution is refluxed for 120 minutes.
  • the base is dissolved in methylene chloride and an excess of ethanolic hydrochloric acid is added. After adding diethyl ether, a colorless crystalline substance is obtained which is recrystallized twice from ethanol and which is the manohydrochloride.
  • the pH of a 0.1% solution is 4.3. Melting range 239 to 240 ° C; Molecular formula: C 18 H 27 ClN 4 OS; Molecular weight: 382.95.
  • the base is dissolved in a little water-containing methanol and an excess of alcoholic hydrochloric acid is added. After precipitation with diethyl ether, the desired compound is obtained, which is freed from adhering hydrochloric acid under reduced pressure at room temperature and dried over calcium chloride.
  • the pH of a 10% aqueous solution is 1.8. Melting range: 238 to 247 ° C with decomposition; Molecular formula C 18 H 30 Cl 2 N 4 O 2 S; Molecular weight 437.42
  • the base is dissolved in acetone and the equivalent amount of N hydrochloric acid is added. After evaporation under reduced pressure, the crystalline residue from methanol is reprecipitated with diethyl ether. The pH of a 0.1% solution is 3.0.

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Abstract

Neue Hexahydropyrimidine der Formel (I) worin bedeuten: R¹ Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 2 C-Atomen, Phenyl oder Tolyl, R² bis R<5> Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 2 C-Atomen, wobei R² bis R<5> gleich oder verschieden sind, R<6> Wasserstoff, einen anellierten Benzolring oder 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Halogen-atom substituiert ist, eine Einfachbindung oder die Gruppe C6H5-CH Q eine Einfachbindung oder Alkylen mit n = 2 bis 6 C-Atomen, wobei mindestens 2 C-Atome zwischen den beiden Stickstoffatomen stehen, oder ein solches Alkylen, das mit höchstens (n-2) Hydroxylgruppen substituiert ist, wobei die OH-Gruppe in anderer als geminaler Stellung zum Stickstoff stehen Sauerstoff oder Schweferl und Ztickstoff oder die Grupper -CH einschließlich der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hexahydropyrimidine einschließlich ihrer Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe ent-halten.
  • Es sind 1-(3-Trifluormethylpoenyl)-4-äthyl- bzw. -propyl-piperazine, die im Alkylteil ω -substituiert sind, als Anorektika beschrieben, wobei von der allgemeinen Definition auch Derivate mit der 2,4-Dioxo-3-hexahydropyrimidinyl-Gruppe in ω -Stellung, allerdings ohne C5- und/oder C6-gebundene Substituenten mitumfaßt werden, ohne daß jedoch derartige Verbindungen offenbart werden (Deutsche Offenlegungsschrift 22 42 382).
  • Es ist bekannt, daß Pizotifen ebenso wie Methysergid aufgrund der serotoninantagonistischen Wirkung als Antimigränemittel verwendet wird (H. Heyck "Med.Welt" Band 25,(1974) Seiten 1853 bis 1874). Kürzlich wurde auch über Erfolge bei der Migränebehandlung mit dem Gefäßtherapeutikum Bencyclan berichtet (M. Abel, "Med.Welt" Band 27, (1976) Seiten 1509 bis 1512), das neben einem schwachen Serotoninantagonismus insbesondere die Eigenschaft besitzt, die Aggregation von Thrombozyten zu hemmen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die vollkommen andersartig strukturierten, neuen Hexahydropyrimidine der allgemeinen Formel (1), (siehe Formelblatt), worin bedeuten:
    • R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, Phenyl oder Tolyl,
    • R2 bis R5 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 2 C-Atomen, wobei R2 bis R5 glejch oder verschieden sind
    • R6 Wasserstoff, einen anellierten Benzolring oder 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Subs-tituenten der Gruppe Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, wobei das Halogen jeweils Fluor, Chlor, Brom und/oder Jod ist,
    • A eine Einfachbindung oder die Gruppe C 6 H 5-CH,
    • Q eine Einfachbindung, unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit n = 2 bis 6 C-Atomen, wobei mindestens 2 C-Atome zwischen den beiden Stickstoffatomen stehen , oder ein solches Alkylen, das mit höchstens (n-2) Hydroxylgruppen substituiert ist, wobei die OH-Gruppen in anderer als geminaler Stellung zu Stickstoff stehen,
    • X Sauerstoff oder Schwefel und
    • Z Stickstoff oder eine Gruppe -CH

    neben anderen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften bei guter Verträglichkeit vor allem hochwirksame Serotoninantagonisten und gleichzeitig starke Thrombozytenaggregationshemmer darstellen. Sie kommen deshalb besonders für die Migränetherapie in Betracht.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel. (I) einschließlich ihrer Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen und/oder organischen Säuren.
  • Außer den bereits erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen antihistaminische Aktivität, eine Erhöhung der Erythrozytenfluidität, zum Teil auch psychotrope Wirkung, einen schwachen Bradykininantagonismus sowie blutdrucksenkende Effekte.
  • Besonders interessant sind Verbindungen der Formel (I), in denen für sich oder vorzugsweise kombiniert.
    Figure imgb0001
     Hiervon sind solche besonders bevorzugt, in denen R1 Methyl, einer der Reste R2 und R3 Methyl und der andere Wasserstoff und R6 Wasserstoff oder Fluor in 4-Stellung bedeutet, wie die Verbindungen Nr. 9, 11 und 16 bis 18 der Tabelle IV.
  • Wenn R6 eine in 3-Stellung befindliche CF3-Gruppe darstellt, ist vorzugsweise auch einer der Reste R1 bis R verschieden von Wasserstoff oder ist A C6H5-CH oder ist Q eine Einfachbindung oder hat mindestens 4 C-Atome oder ist X ein Schwefelatom oder ist Z -CH=.
  • Geeignete Gruppierungen
    Figure imgb0002
    sind beispielsweise Phenyl, 2-, 3- oder 4-Tolyl, 2,6- oder 3,4-Dimethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, Naphthyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluornethylphenyl oder Diphenylmethyl.
  • Geeignete Gruppierungen
    Figure imgb0003
    sind beispielsweise 5,6- oder 6,6-Dimethyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 5,6- oder 6,6-Dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-3-yl; 1,6,6-Trimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-3-yl; 1,6,6-Trimethyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 6-Phenyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 6-Methyl-5,6-dihydrouracil-3-yl und 5,6-Dihydrouracil-3-yl.
  • Geeignete Brückenglieder Q stellen außer einer Einfachbindung beispielsweise Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, 2-Hydroxypropylen oder -butylen dar, wobei die Reste mit mindestens 3 C-Atomen auch verzweigt sein können, so daß noch mindestens 2 C-Atome in der Kette stehen. Etwaige OH-Gruppen sollen nicht geminal zu einem Stickstoffatom stehen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der Formel (I), das dadurch gegekennzeichnet ist, dsß man eine Verbindung der Formel (II) (siehe Formelblatt), worin R7 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, unter Abspaltung von R7OH zur Verbindung I cyclisiert oder eine Verbindung der Formel (III) (siehe Formelblatt) mit. einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanato-alkancarbonsäurehalogenid der Formel (IV) (siehe Formelblatt) oder einem Dihalogenid der Formel (IVa) (siehe Formelblatt), wobei jeweils das Chlorid bevorzugt ist, unter Austritt von Halogenwasserstoff zu einem Hexahydropyrimidin der Formel (I) umsetzt.
  • Die Cyclisierung kann auf verschiedene Weise nach üblichen Kondensationsmethoden erfolgen. Beispielsweise kann sie in einem geeigneten Lösungsmittel und/oder in Gegenwart von Mineralsäuren und/oder durch Erhitzen des bei der Synthese der Verbindung II anfallenden Reaktionsgemisches bzw. der daraus isolierten Reinsubstanz (II) erfolgen. Verbindungen, in denen R7 für Wasserstoff steht, lassen sich vielfach besonders gut mit Hilfe von Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise von Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in einem Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol cyclisieren. Die Cyclisierung kann aber auch, was bevorzugt ist, durch Erhitzen der reinen Substanzen unter Abspaltung von Wasser oder ohne Lösungsmittel- und Säurezusatz mittels geeigneter Dehydratisierungsmittel, wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, erzielt werden. Zweckmäßig wird am Siedepunkt des entsprechenden Lösungs- oder Kondensationsmittels gearbeitet.
  • Die Cyclisierung von Verbindungen, in denen R7 Alkyl ist, wird bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel und/oder in Gegenwart von Mineralsäuren, z. B. der oben genannten Säuren und Alkohole, durchgeführt. Bei Verbindungen, in denen X Schwefel ist, ist die Cyclisierung in Lösungsmitteln ohne 'Zusatz von Mineralsäuren besonders bevorzugt. Es ist auch möglich, Verbindungen der Formel (II), in denen R7 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, zunächst mit einem Alkalihydroxyd zu einer Verbindung der Formel (II), in der R Wasserstoff bedeutet, zu hydrolysieren und diese anschließend zu cyclisieren. Diese Hydrolyse kann mit Vorteil in wäßrigem oder wäßrig-acetonischem oder wäßrig-alkoholischem Medium durchgeführt werden, wobei der Alkohol zweckmäßig 1 bis 3 C-Atome hat.
  • Die Umsetzung der Halogenide der Formel (IV) und (IVa) wird vorteilhaft in gegenüber den Reaktionsteilnehmern unter den ReaktionsbedinGungen inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Xylol, bevorzugt in Gegenwart von tertiären Aminen wie Triäthylamin, Tributylamin oder Pyridin, oder auch nur in den reinen tertiären Aminen oder in stark polaren aprotischen Lösunrsmitteln wie Dimethylformamid durchgeführt, wobei zweckmäßig am Anfang der Reaktion gekühlt und gegen Ende zum Sieden erhitzt wird.
  • Bevorzugt ist die Darstellung der Verbindungen (I) gemäß der Erfindung unter Verwendung der Zwischenprodukte entsprechend Formel (II), die sich auf verschiedene Weise erhalten lassen. So gewinnt man beispielsweise Verbindungen der Formel (II), in denen R5 Wasserstoff bedeutet,
    a) durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel (III) (siehe Formelblatt) mit einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanatoalkancarbonsäureester der Formel (V) (siehe Formelblatt) oder .
  • Verbindungen der Formel (II), in denen R5 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, indem man
    b) ein Amin der Formel (III) zuerst mit einer Verbindung der Formel (VI) (siehe Formelblatt) zu einem Imidazol der Formel (VII) (siehe Formelblatt) und dieses anschließend nach oder vorzugs- ; weise ohne Zwischenisolierung mit einem 3-Aminoalkancarbonsäure-derivat der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) als solchem oder in Form eines seiner Säureadditionssalze umsetzt, oder
    c) ein Amin der Formel (III) mit einem Carbamoylhalogenid der Formel (IX) (siehe Formelblatt), worin Hal vorzugsweise Chlor ist, zu einem Hydrohalogenid einer Verbindung der Formel (II) umsetzt. Gecignete Ausgangsstoffe der Formel (III) sind beispielsweise 1-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(2-Mcthylphenyl)- und 1-(3-Methylphenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(2-Methoxyphenyl)-, 1-(3-Methoxyphenyl)- und 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-amino- propyl)-piperazin, 1-(3,4-Dimethylphenyl)- und 1-(2,6-Dimethylphenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(3-Trifluormcthylphenyl)-, 1-(1-Maphtyl)- und 1-(4-Fluorphenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-Phenyl-4-(2-aminoäthyl)-piperazin, 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-aminoäthyl)-piperazin, 1-(4-1-Methoxyphenyl)-4-(5-aininopentyl)-piperazin, 1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(4-aminobutyl)-piperazin, 1-Diphenylmeihyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 4-Phenyl-1-(3-amino- propyl)-piperidin, 1-Phenyl-4-(4-aminobutyl)-piperazin, 1-Phenyl-4-(5-aminopentyl)-piperazin, 1-Phenyl-4-aminopiperazin oder 4-Phenyl-1-(2-aminoäthyl)-piperidin. GeeiGnete 3-Isocyanato- bzw. Isothiocyanatoalkancarbonsäureester der Formel (V) sind beispielsweise 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester und -äthylester, 3-Isocyanatoisovaleriansäure-n-und -isopropylester, die verschiedenen 3-Isocyanatoisovaleriansäurebutylester, 3-Isothiocyanatoisovaleriansäuremethylester und -äthylester, 3-Isothioeyanatoisovaleriansäure-n- und -isopropyl- ester, die verschiedenen 3-Isothiocyanatoisovaleriansäurebutylester, 2-Methyl-3-isocyanatobuttersäuremethylester, 2-Methyl-3-isothiocyanatobuttersäuremethylester, 3-Phenyl-3-isocyanatopropion- säuromethylester und 3-Isocyanatopropionsäuremethylester
  • Geeirnete 3-Aminoalkancarbonsäure-Derivate der Formel (VIII) sind zum Beispiel solche, die den oben Genannten Isocyanatoverbindungen entsprechen und in 3-Stellung statt der Isocyanatogruppe eine Aminogruppe enthalten, wie 3-Aminoisovaleriansliuremcthylester, 3-Amino-2-methyl-buttersäuremethylester und 3-Aminopropionsäuremethylester, ferner 3-Methylaminoisovaleriansäuremethylester.
  • Bei Verfahrensweise a) arbeitet man zweckmäßig in gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungsmitteln wie Xylol, Toluol, Mesitylen, Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform, und zwar bevorzugt beim Siedepunkt des Lösungsmittels; die Reaktion kann jedoch auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden wobei sich das Reaktionsgemisch in der Regel von selbst erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel, zweckmäßig unter vermindertem Druck, entfernt und die Zwischenverbindung II entweder nach Reinigung durch Umkristallisation oder direkt als Rohprodukt- wie vorstehend beschrieben - in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Medium, vorzugsweise an dessen Siedepunkt, im Falle von X = Sauerstoff vorzugsweise in Gegenwart von Mineralsäuren, cyclisiert. Im Falle von X = Schwefel ist in der Regel ein Säurezusatz nicht notwendig. Auch eine Gyclisierung durch Erhitzen auf Temperaturen von über 150°C, vorzugsweise um 200°C und unter Schutzgas ist möglich.
  • Die Verfahrensvariante b) läßt sich im allgemeinen bei Raumtemperatur und zweckmäßig als Eintopfverfahren besonders gut in Tetrahydrofuran durchführen. Nach Zusatz der Verbindung VIII wird die weitere Umsetzung und zuvor beschriebene Cyclisierung jedoch vorteilhaft am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. VerbindunGen der Formel (II), in denen R7 Hasserstoff ist, werden bevorzugt - nachdem sie in reiner Form isoliert sind - durch Erhitzen ohne Lösungsmittel cyclisiert, und zwar vorteilhaft bei Temperaturen über 150°C, vorzugsweise bei etwa 200°C und unter Schutzgas. Beim Einsatz von im Reaktions- gemisch nur schwer löslichen VerbindunGen der Formel (VIII) ist zur Erzielung der Gewünschten Umsetzung der Zusatz eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten, polaren Lösungsmittels wie Dimethylformamid zweckmäßig, damit eine homogene Lösung erhalten wird.
  • Zur Herstellung der Mono- oder Bisadditionsverbindungen, die nach den allgemein üblichen Methoden erfolgt, sind Physiologisch verträgliche Mineral- oder Sulfonsäuren geeignet, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstofrsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulronsäure, p-Toluolsulfonsäure und Cyclohexylsulfarainsäure.
  • Die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die im all- gemeinen kristallin sind, erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für orale, parenterale und rektale Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis durch Zumischen passender und verträglicher Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure. oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfchenmasse, Trägerstoffe wie Chloride, Phosphate und Carbonate in üblicher Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pasten oder Suspensionen erfolgen. Auch eine Verabreichung der reinen Substanzen in Form von Mikrokapseln ist möglich und ebenso auch eine Kombination mit anderen Wirkstoffen.
  • Ihre Dosierung kann bein Henschen z. B. 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg, insbesondere 0,5 bis 3 mg per os pro Tag und Hensch betragen.
    • Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse 1. Serotoninantagonistische Wirkung
  • Zur Charakterisierung der serotoninantagonistischen Wirkung wurden folgende pharmakologische Testmodelle verwendet:
  • Test a: Versuchsanordnung nach Konzett und Rössler (Arch. exp. Path. Pharmak. 195 (1940) 71): Albino-Meerschweinchen aus hauseigener Zucht werden mit 1,25 g/kg Urethan intraperitoneal (i.p.) narkotisiert. Die Registrierung des Bronchialwiderstandes erfolgt bei geöffnetem Thorax Ober ein Aufnahmegerät ("Bronchotransducer") der Firma Ugo Basile (Mailand); die Atemfrequenz wird durch künstliche Beatmung mit einer Frequenz von 58 Huben/min konstant gehalten, der Aufblasdruck beträgt 9 cm H2O-Säule. Zur Erzeugung der Bronchospasmen injiziert man alle 15 min 5 bis 10 µg/kg Serotonin (als Serotonin-kreatinin-sulrat) in einem Volumen von 0,1 ml/kg Körpergewicht (KG) in eine der Jugularvenen. Die Prüfsubstanzen werden in einem Volumen von 1 ml/kg NG entweder intravenös innerhalb von 30 s 2 min vor der Erzeugung des Serotoninspasmus oder aber intraduodenal bzw. oral mittels Schlundsonde 15 min vor dem Spasmus verabreicht. Der ED50-Wert entspricht der Dosis; durch die ein Serotonin-Spasmus 2 min nach i.v.-Injektion bzw. 15 min nach oraler oder intraduodenaler Gabe des Präparates um 50 % gehemmt wird (siehe Tabelle I).
  • Test b: Serotoninantagonismus am isolierten Uterus der Ratte nach Robert A. Turner: Screening Hethods in Pharmacology, Academic Press 1965 (New York and London): Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 240 g erhalten zur Erzeugung des Oestrus 24 Stunden vor der Uterusentnahme 2 mg/kg Oestromon (Firma Merck, Darmstadt) intraperitoneal. Das auf 22°C gehaltene Organbad enthält eine Tyrode-Lösung mit spezifischer Zusammensetzung. Das Präparat wird in wäßriger Lösung mit einem Gesamtvolumen von 0,1 ml in das Bad appliziert. Die verabreichte Scrotonin-Konzentration beträgt 10-8 g/ml Bad. Der EC50-Wert entspricht der Dosis, durch die ein Serotonin-Spasmus um 50 % gehemmt wird (siehe Tabelle 1).
  • Test c: 5-Hydroxy-L-tryptophan-Antagonismus an der Maus: . Eine einmalige Gabe von 5-Hydroxy-L-tryptophan bewirkt bei Mäusen eine starke Erhöhung der Defäkation aufgrund der gesteigerten Biosynthese von Serotonin aus der exogen zugeführten Aminosäure. Durch Serotoninantagonisten läßt sich dieser Defäkationseffekt vermindern. Die Prüfsubstanzen werden 45 min vor der Tryptophan-Gabe oral verabreicht. Die Tryptophan-Dosis beträgt 40 mg/kg i.p..
  • Die Beurteilung erfolgt 1 Stunde nach Verabreichung des Präparates durch Messung der ausgeschiedenen Kotmenge. Eine Reduzierung dieser Menge um <25 % der Leerkontrolle wird je nach dem Ergebnis mit 0 oder (+), von 25 bis 50 % mit+ , von 50 bis 75 % mit ++ und >75 % mit +++ angegeben (siehe Tabelle I):
  • Figure imgb0004
    • 2. Thrombocytenaggregationshemmende Wirkung
  • nach G. V. R. Born, Nature 4832, 927 - 929 (1962) und K. Breddin et al., Klin. Wschr. 53, 81 - 89 (1975)
  • In plättchenreichem Plasma (PRP) von Beagle-Hunden wird durch 5 in vitro-Gabe von Adenosindiphosphat (ADP) in einer Endkonzentration von 2,5 x 10-6g/ml experimentell eine Thrombocytenaggregation induziert, die mit Hilfe eines Universalaggregometers der Firma B. Braun/Melsungen gemessen wird. Hierbei registriert ein Ependorf-Photometer die Änderung der optischen Dichte des Plasmas.
  • Folgende Parameter werden erfaBt:
    • 1) Der Winkel α zwischen der Tangenete am Anfangsteil der Kurve und der waagerechten Tangente
    • 2) Die Zeit Tr vom Beginn der Rotation (Aggregation) bis zur völligen Desaggregation
    • 3) Die Maximalamplitude (Ma) der Aggregationskurve als Differenz zwischen der Ausgangstransmission und der maximalen Transmission.
      Figure imgb0005
    3. Akute Toxizität
  • In Tabelle III sind für einige Verbindungen die an Mäusen und Ratten bei intraperitonealer und intravenöser Applikation über die innerhalb von 7 Tagen auftretende Mortalität als LD50 bzw. ID50-Bereich bestimmte Toxizität angegeben.
    Figure imgb0006
  • Wie aus den vorstehenden Tabellen hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen größtenteils dem Vergleichspräparat Pizotifen-HCl überlegen. Darüber hinaus haben tierexperimentelle Untersuchungen weitere Vorzüge gegenüber Pizotifen-HCl in der Weise gezeigt, daß a) die Wirkung wesentlich schneller eintritt, b) im therapeutischen Dosisbereich keine Sedation hervorgerufen und c) keine unerwünschten Appetitstimulation bewirkt wird.
  • Eine besondere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend Formel (I) sowie deren Salze liegt in der Kanbination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, wie Analgetica, Ergotamin-Präparaten, anderen Serotoninantagonisten, Spasmolytica, Vasodilatantien, β-Sympatholytica, Antemetica, Antihistaminica, Sedativa, Tranquillantien, Coffein, Nicotinsäure-Derivaten, Vitaminen und östrogenen.
    • Beispicle
  • 1. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 9)
  • A) 11,0 g (0,05 mol) 1-Phenyl-3-(3-aminopropyl)-piperazin und 7,85 g (0,05 mol) 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester werden nach Verfahrensvariante a) in je 50 ml Toluol gelöst, miteinander vermischt und kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in Äther aufgenomnen. Nach Zusatz von Petroläther und Reiben mit einem Glasstab erhält man die Verbindung II kristallin. Sie läßt sich aus einem Azetcn-Petroläther-Gemisch umkristallisieren. Schmelzbereich 75 bis 77°C; Ausbeute 15,1 g (80,0 % der Theorie).
  • Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base in Azeton gelöst und mit der äquimolaren Menge N Salzsäure versetzt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei maximal 30°C und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan um, wodurch man das Zwischenprodukt 3-[3-(3-<4-Phenyl-1-piperazinyl>-propyl)-ureido]-isovaleriansäuremethylester-hydrochlorid in reiner Form erhält. Ausbeute quantitativ; Schmelzbereich 168 bis 170°C; C20H33ClN4O3 ; Molekulargewicht 412,96.
  • Figure imgb0007
    Analyse: berechnet: C 58,17 H 8,05 N 13,57 gefunden: C 58,07 H 7,97 N 13,46
  • Zur Cyclisierung wird die Verbindung in etwa der 10-fachcn Menge 12 %-iger Salzsäure gelöst und zwei Stunden am Rückfluß gekocht, wobei innerhalb der letzten Stunde ca, die Mälfte des Lösungsmittels bei Normaldruck abdestilliert wird. Nan dampft unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Wasser und fügt einen Überschuß wäßriger Natronlauge hinzu. Die ausgefallene Ease wird in Methylenchlorid eufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Eindampfen aus einem Methanol-Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Schmelzbereich 135 bis 136°C.
  • Die Cyclisierung kann auch durchgeführt werden, indem man 5,65 g (0,015 mol) 3[3-(3-<4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl)-ureido]-isovaleriansäuremethylester unter Stickstoffatmosphäre etwa 1,5 Stunden auf 200°C erhitzt. Der Verlauf der Cyclisierung wird dabei dünnsehichtehromatographisch verfolgt. Nach beendeter Reaktion wird die erstarrte Schmelze mit Diisopropyläther angerieben, über eine Chromatographiersäule gereinigt und aus Methanol-Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g (48 % der Theorie); Schmelzbereich: 134 bis 136°C.
  • Zur Uberführung in das Monohydrochlorid wird die Base in Methanol gelöst und mit der berechneten Menge N Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck kristallisiert man den Rückstand aus Methanol oder Wasser um. Schmelzbereich 236 bis 242°C; Summenformel C19H29ClN4O2; Molekulargewicht: 380,92.
    Figure imgb0008
  • Analyse: berechnet: 59,91 H 7,67 Cl 9,31 N 14,71 gefunden: C 60,28 H 7,75 Cl 9,39 N 14,73
    • B) Dieselbe Substanz kann auch wie folgt hergestellt werden:
  • Eine Lösung von 21,9 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(3-aninopropyl)-piperazin in 100 ml Toluol wird nach Verfahrensweise a) unter Rühren mit einem Gemisch aus 15,7 g (0,1 mol) 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester und 100 ml Toluol versetzt. Man erhitzt kurz zum Sieden, kühlt auf Raumtemperatur ab, dampft zur Trockne ein und löst den Rückstand in etwa 1 1 Aceton. Nach Zusatz von 100 ml (0,1 mol) N Natronlauge wird das Reakionsgemisch ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man 100 ml (0,1 mol) N Salzsäure hinzu, dampft zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus einem Azeton-Petroläther-Gemisch um und erhält so als Zwischenprodukt die freie 3-[3-(3-<4-Phenyl-1-piperazinyl>-propyl)-ureido]-isovaleriansäure. Ausbeute : 23,9 g (66 % der Theorie); Schmelzbereich: 139 bis 140°C; Summenformel: C19H30N4O3; Molekulargewicht 362,47.
  • Analyse: berechnet: C 62,96 H 8,34 N 15,46 gefunden: C 62,93 H 8,30 N 15,30
  • Das so erhaltene Zwischenprodukt wird ca. 1 Stunde auf 180-200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Base säulenchromatographisch gereinigt und aus einem Methahol-Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Schmelzbereich: 135 - 136°C
  • Als weitere Variante kann die Cyclisierung der offenkettigen Carbonsäure zum entsprechenden 5,6-Dihydrouracil durch zweistündiges Erhitzen in wäßrig-alkoholischer Salzsäure, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid erfolgen. Nach Entfernen des entsprechenden Kondensationsmittels (Dehydratisierungsmittels) unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit überschüssiger Kalilauge versetzt. Die ausgefallene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Eindampfen des Extraktionsmittels gegebenenfalls säulenchromatographisch gereinigt.
    • 2. 3-[3-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dir hyl- 5,6-dihydrouracil (Tabelle IV, Nr. 30)
  • 9,0 g (0,029 mol) 1-Diphenylmethyl-4-(3-aminopropyl)-piper in werden in 30 ml Toluol gelöst und nach Verfahrensvariante a) mit nem Gemisch von 4,6 g (0,029 mol) 3-Isocyanatoisovaleriansäureme ylester und 20 ml Toluol unter Rühren versetzt. Man erhitzt 30 Mir en auf ca. 70°C, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein d reibt den öligen Rückstand nach Zusatz von Diäthyläther an. Der erhaltene 3-(1-Diphenylmethylpiperazin-4-ylpropylureido)-isovaleri säuremethylester ist dünnschichtchromatographisch rein.
    Figure imgb0009
    Ausbeute: 9;8 g (72 % der Theorie)
  • 9,8 g (0,021 Mol) des isolierten Esters werden in ca. 15 nl Methanol gelöst, mit 30 ml konzentrierter Salzsäure ve etzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen s Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den öli, a Rückstand in Wasser und setzt die Base mit wäßriger Kal auge frei. Man schüttelt mit Chloroform aus, trocknet die org; ische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Der kristalline ückstand wird mehrmals mit Äther gewaschen.
  • Ausbeute: 7,1 g (77,8 % der Theorie)
  • Schmelzbereich: 183 - 185 °C
  • Summenformel: C26H 34N4O2
  • Molekulargewicht: 434,58
    Figure imgb0010
  • Analyse: berechnet: C 71,86 H 7,89 N 12,89 gefunden: C 71,85 H 8,05 N 13,02
  • Die Verbindung kann anschließend nach den üblichen Method a in die jeweils gowünschten Salze überführt werden.
    • 3. 3-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-Ethyl]-5,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 22)
  • 20,5 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(2-aminoäthyl)-piperazin und 15,7 g (0,1 mol) 3-Isocyanato-2-methylbuttersäuremethylester werden nach Verfahrensvariante a) in je 125 ml Toluol gelöst, bei Raumtemperatur miteinander vermischt und 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man engt unter ve: mindertem Druck ein, versetzt mit 200 ml 3 N Salzsäure und kocht ca. 1 Stunde. GeGen Ende der Reaktionszeit wird etwa die Hälfte der Salzsäure unter Atmosphärendruck abdestilliert; der Rest wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Methanol und wird mehrmals aus Methanol-Wasser unkristallisiert. Ausbeute 21,5 g (58,7 % der Theorie); Schmelzbereich 265 bis 273°C; Summenformel C18H27ClN4O2; Molekulargewicht 366,89.
    Figure imgb0011
  • Analyse: berechnet: C 58,93 H 7,42 Cl 9,66 N 15,27 gefunden: C 58,73 H 7,53 Cl 9,70 N 15,16
    • 4. 3- [3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)―propyl]-6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV,. Nr. 16).
  • Eine Lösung von 21,9 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin in 100 ml Toluol wird nach Verfahrensvariante a) unter Rühren mit einem Gemisch aus 17,3 g (0,1 mol) 3-Isothiocyanatoisovaleriansäuremethylester und 100 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
  • Der Eindampfrückstand wird auf einer Kieselgel 60-Säule
  • (Firma E. Merck) (Durchmesser: 6 cm, Höhe 70 cm) mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (Volumenverhältnis 9 : 1) gereinigt. Ausbeute 19,1 g (53 % der Theorie)
  • Schmelzbereich: 150 - 151°C.
  • Zur Überführung in das Hydrochlorid werden die zuvor erhaltenen 19,1 g Base in Methanol gelöst und mit 53 ml N Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen erhält man einen festen kristallinen Rückstand, der sich aus Methanol umkristallisieren läßt. Schmelzbereich; 200 - 217°C; Summenformel C19H29ClN4OS; Molekulargewicht: 396,98.
    Figure imgb0012
    Analyse: berechnet: C 57,49 H 7,36 C1 8,93 N 14,11 S 8,08 gefunden: C 57,71 H 7,46 Cl 8,96 N 14,10 S 8,22
    • 5. 3-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Rr. 18)
  • Einer Lösung von 25,8 g (0,145 mol) N,N'-Thiocarbonyl-di-imidazol in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden nach Verfahrensvariante b) 29,8 g (0,145 mol) 1-Phenyl-4-(2-aminoäthyl)-piperazin in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 90 Minuten unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Man rührt 90 Minuten nach und fügt anschließend ebenfalls unter Rühren 24,3 g (0,145 mol) wasserfreies 3-Aminoisovaleriansäuremethylester-hydrochlorid hinzu. Die klare Lösung wird 120 Minuten am Rückfluß Gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 3,33 g (0,145 Grammactom) Natrium in 200 ml Methanol zugesetzt und 15 Minuten nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und wäscht den kristallinen Rückstand mehrmals mit Wasser. Nach dem Trocknen wird die Base mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 35,7 g (71 % der Theorie) Schmelzbereich: 185-188°C
  • Zur Herstellung des Monohydrochlorids wird die Base in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuß äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zusatz von Diäthyläther erhält man eine farblose kristalline Substanz, die zweimal aus Äthanol umkristallisiert wird und das Manohydrochlorid darstellt. Der pH-Wert einer 0,1 %igen Lösung liegt bei 4,3. Schmelzbereich 239 bis 240°C; Summenformel: C18H27ClN4OS; Molekulargewicht: 382,95.
    Figure imgb0013
  • Analyse: berechnet: C 56,46 H 7,11 Cl 9,26 N 14,63 S 8,37 gefunden: C 56,48 H 7,11 Cl 9,60 N 14,62 s 8,67
  • Zur Herstellung des Dihydrochloridhydrats wird die Base in wenig wasserhaltigem Methanol gelöst und mit einem Überschuß alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach dem Ausfällen mit Diäthyläther erhält man die gewünschte Verbindung, die unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur von anhaftender Salzsäure befreit und über Calciumchlorid getrocknet wird. Der pH-Wert einer 10 %igen wäßrigen Lösung liegt bei 1,8. Schmelzbereich: 238 bis 247°C unter Zersetzung; Summenformel C18H30Cl2N4O2S; Molekulargewicht 437,42
  • Analyse: berechnet: C 49,43 H 6,91 Cl 16,21 N 12,81 S 7,33 gefunden: C 49,94 H 6,95 Cl 16,71 N 12,90 S 7,35
    • 6. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-1,6,6-trimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 26)
  • Einer Lösung von 16,2 g (0,1 mol) N,N'-Carbonyl-di-imidazol in 500 ml wassertreiem Tetrahydrofuran werden nach Verfahrenavariante b) 21,9 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 90 Minuten unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Man rührt 30 Minuten nach und fügt ebenfalle unter Rühren 18,1 g (0,1 mol) 3-Methylaminolsovaleriansäuremethylesterhydrochlorid und 100 ml wasserfreies Dimethylformamid hinzu. Nach 180 Minuten Kochen am Rückfluß kühlt man auf Raumtemperatur ab, setzt eine Lösung von 2,29 g (0,1 Grammatom) Natrium in 50 ml Methanol zu und rührt weitere 15 Minuten nach. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Man filtriart von ungelöten Teilen ab, dampft die ätherische Lösung unter vermindertem Druck ein und versetzt den Rückstand mit wenig Methanol, worauf sich die gewünschte Base in kristalliner Forn abscheidet. Die Verbindung 1äßt sich aus Methanol umkristallisieren.
  • Ausbaute: 24,7 g (68,9 der Theorie)
  • Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base in Azeton gelöst und mit der äquivalenten Menge N Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der kristalline Rückstand aus Methanol mit Diäthyläther umgefällt. Der pH-Wert einer 0,1 %igen Lösung liegt bei 3,0.
  • Schmelzbereich: 188 - 195°C
  • Summenformel: C20H31ClN4O2
  • Molekulargewicht: 394,94
    Figure imgb0014
  • Analyse: berechnet: C 60,82 H 7,91 Cl 8,98 N 14,19 gefunden: C 60,39 H 7,87 Cl 9,80 N 13,69
    • 7. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydrouracil- dihydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 32)
  • 21,9 g (0,1 mol) 3-Isocyanatopropionsäureäthylester und 14,3 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin werden nach Verfahrensvariante a) in je 100 ml Toluol gelöst, miteinander vermischt und kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit Diäthyläther angerieben, ausgewaschen und aus Diäthyläther umkristalliziert, wodurch man den 3-[3-(3-<4-Phenyl-1-piperazinyl>-propyl)-ureido]-propionsäureäthylester erhält.
  • Ausbeute: 19,2 g (53 % der Theorie) (aus der Mutterlauge kann ein weiterer Anteil des gewünschten Produktes isoliert werden).
  • Schmelzbereich: 66 bis 69°C
    Figure imgb0015
  • 19,0 g (0,0524 mol) dieses Este werden
  • in 250 ml Aceton gelöst und mit 2,4 ml N Natronlauge versetzt. Man rührt 18 Stunden bei Raumter eratur, fügt 52,4 ml N Salzsäure hinzu, dampft ein und kristallis art den Rückstand aus Methanol um, wodurch man die 3-[3-(3-<4-P enyl-1-piperazinyl>-propyl)- ureido]-propionsäure erhält.
  • Ausbeute: 15,9 g (90 % der Theor)
  • Schmelzbereich: 169 - 171°C
    Figure imgb0016
  • 2,5 g 3-[3-(3-<4-phenyl-1-piperazi 1)-propyl)-urcido]-propionsäure werden in 35 ml Essigsäureat hydrid ca. zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Man dampft ein, digeriert den Rückstand mit Diäthylather und löst das ganze einent in Methanol. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure erhält an ein Xristallisat, welches isoliert und anschließend so lange in Äthanol gekocht wird, bis dünnschichtchromatographisch in Acetyl-Derivat mehr nachweisbar ist. Anschließend wirc die Verbindung aus Methanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1,5 g (51,5 % der Theorie
  • Schmelzbereich: 192 - 216°C unter 2 rsetzung
  • Summenformel: C17H26Cl2N4O2
  • Molekulargewicht: 389,32
    Figure imgb0017
  • Analyse: berechnet: C 52,45 H 6,73 Cl 18,21 N 14,39 gefunden: C 52,48 H 6,84 Cl 18,37 N 14,56
    Figure imgb0018
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020

Claims (9)

1. Neue Hexahydropyrimidine der Formel (I) (siehe Formelblatt) worin bedeuten:
Figure imgb0021
einschließlich der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I).
Figure imgb0022
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl, einer der Reste R2 und R3 Methyl und der andere Wasserstoff und R6 Wasserstoff oder Fluor.in 4-Stellung bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rein Trifluormethylrest in 3-Stellung ist, wobei
a) einer der Reste R1 bis R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat oder
b) A
Figure imgb0023
ist oder
c) Q eine Einfachbindung oder Alkylen mit mindestens 4 C-Atomen ist oder
d) X Schwefel ist oder
e) Z die Gruppe
Figure imgb0024
ist.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 der Formeln 3-[3-(4-<4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid-hydrat, 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid, 3-[3-(4-Pheayl-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlcrid, 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]- 5,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid, 3-[2-(4-Phenyl-1- piperazinyl)-äthyl]-6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 bis R6, A, Q, X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel (II) (siehe Formelblatt),worin R7 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, unter Abspaltung von R70H zur Verbindung (I) cyclisiert oder eine Verbindung der Formel (III) (siehe Formelblatt) mit einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanato-alkancarbonsäurehalogenid der Formel (IV) (siehe Formelblatt) oder einem Dihalogenid der Formel (IVa) (siehe Formelblatt) unter Austritt von Halogenwasserstoff zu einem Hexahydropyrimidin der Formel (I) umsetzt, und daß die Verbindungen als solche isoliert oder mit geeigneten Säuren zu nichttoxischen Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Halogenide (IV) oder (IVa) in einen gegenüber den Reaktionsteilnohmern unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart von tertiären Aminen oder in stark polaren aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (I) unter Verwendung der Zwischenprodukte (II) hergestellt werden, die man, wenn R5 in Formel (II) Wasserstoff bedeutet,
a) durch Umsetzung eines Amins der Formel (II) mit einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanatoalkancarbonsäureester der Formel (V) (siehe Formelblatt), oder wenn R5 in Formel (II) Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
b) durch Unsetzung eines Amins der Formel (III) zuerst mit einer Verbindung der Formel (VI) (siehe Formelblatt) zu einem Imidazol der Formel (VII) (siehe Formelblatt), das anschließend mit einem 3-Aminoalkancarbonsäure-Derivat der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) als solchem oder in Form eines seiner Säureadditionssalze zur Reaktion gebracht wird, oder
c) durch Umsetzung eines Amins der Formel (III) mit einem Carbamoylhalogenid der Formel (IX) (siehe Formelblatt)

erhält,
wobei in den obigen Formeln R1 bis RT, A, Q, X und Z die vorgenannte Bedeutung haben.
9. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer oder enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 oder mindestens eine nach dem Verfahren gemäß Ansprüchen 6 bis 8 hergestellte Verbindung für sich oder in Kombination mit üblichen Zusatzstoffen und/ oder anderen Wirkstoffen.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung der Migräne.
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0047990A1 (de) * 1980-09-17 1982-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Hydrouracilverbindungen
EP0238905A3 (en) * 1986-03-05 1989-08-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives
EP0236931A3 (en) * 1986-03-05 1990-01-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic omega-alkylimino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-one derivatives
GB2230780A (en) * 1989-04-22 1990-10-31 American Home Prod Tertiary alkyl functionalised piperazine derivatives
FR2655988A1 (fr) * 1989-12-20 1991-06-21 Adir Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0748800A3 (de) * 1995-06-09 1996-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-, Tetrahydrochinazolindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
WO2000005206A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
WO2000005205A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers
US7309559B2 (en) 2000-09-27 2007-12-18 Hitachi Chemical Co., Ltd. Resist pattern, process for producing same, and utilization thereof
US7611818B2 (en) 2003-11-19 2009-11-03 Hitachi Chemical Company, Ltd. Photosensitive resin composition, photosensitive element, resist pattern forming method and process for manufacturing printed circuit board
WO2010073221A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Texnology S.R.L. Device for treatment of a card web

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US4579947A (en) * 1983-06-16 1986-04-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalkylpiperazinylpropyl (ureas or thioureas) useful for treatment of immunological, inflammatory and allergic disorder
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2242382A1 (de) * 1971-09-04 1973-03-15 Pfizer Neue piperazinverbindungen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
US3406023A (en) * 1966-10-31 1968-10-15 Du Pont Herbicidal method
US3726979A (en) * 1971-04-09 1973-04-10 E Hong Method of producing serotonin antagonism
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2242382A1 (de) * 1971-09-04 1973-03-15 Pfizer Neue piperazinverbindungen

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0047990A1 (de) * 1980-09-17 1982-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Hydrouracilverbindungen
EP0238905A3 (en) * 1986-03-05 1989-08-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives
EP0236931A3 (en) * 1986-03-05 1990-01-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic omega-alkylimino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-one derivatives
GB2230780B (en) * 1989-04-22 1992-10-21 American Home Prod Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
GB2230780A (en) * 1989-04-22 1990-10-31 American Home Prod Tertiary alkyl functionalised piperazine derivatives
FR2655988A1 (fr) * 1989-12-20 1991-06-21 Adir Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0434561A3 (en) * 1989-12-20 1991-09-18 Adir Et Compagnie 1-naphthyl-piperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0748800A3 (de) * 1995-06-09 1996-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-, Tetrahydrochinazolindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
WO2000005206A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
WO2000005205A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers
US7309559B2 (en) 2000-09-27 2007-12-18 Hitachi Chemical Co., Ltd. Resist pattern, process for producing same, and utilization thereof
US7611818B2 (en) 2003-11-19 2009-11-03 Hitachi Chemical Company, Ltd. Photosensitive resin composition, photosensitive element, resist pattern forming method and process for manufacturing printed circuit board
WO2010073221A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Texnology S.R.L. Device for treatment of a card web

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