DE2841706A1 - Verfahren zur herstellung von 7- eckige klammer auf d(-)- alpha - (4-aethyl -2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- alpha -(4-hydroxyphenyl)-acetamido eckige klamer zu -3- eckige klammer auf 5-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl eckige klammer zu - delta hoch 3 -cephem-4-carbonsaeure und ein pharmazeutisch vertraegliches salz desselben sowie zwischenstufe des verfahrens und zur herstellung der zwischenstufe - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7- eckige klammer auf d(-)- alpha - (4-aethyl -2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- alpha -(4-hydroxyphenyl)-acetamido eckige klamer zu -3- eckige klammer auf 5-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl eckige klammer zu - delta hoch 3 -cephem-4-carbonsaeure und ein pharmazeutisch vertraegliches salz desselben sowie zwischenstufe des verfahrens und zur herstellung der zwischenstufeInfo
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Description
A 3299-03
IA-2613
IA-2613
TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., Tokyo / Japan
Verfahren zur Herstellung von 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-
[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure
und ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben sowie Zwischenstufe des Verfahrens und Verfahren zur
Herstellung der Zwischenstufe
Das N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1
-piperazincarboxamido) -α- (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-
^ ^-cephem-4-carbonsäure wird geschaffen sowie ein Verfahren
zur Herstellung desselben und ein Verfahren zur Herstellung der Säure und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben
aus dem Addukt.
Die Erfindung betrifft das Ν,Ν-Dimethylacetamid-Addukt
der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-diöxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^
-cephem-4-carbonsäure der Formel (I)
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ο ο
^ s ?
N-CONH-CH-CONH-γ-ΓΊ Ν—Ν
-"FTl Ν—Ν Il
KA Λ Γ (CH )2N-G-CH (χ),
1I2
COOH
ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung der 7-[D(-)-oc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A
-cephem-4-carbonsäure der Formel (II)
0. 0
Ny ^ ^S\ N—N
CnHc-N N-CONH-CH-CONH—r~( ] ,, \\ (ti)
2 5 v—' 1 J-N JL AN
0 1 CH2S N COOH I
CH3
und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben, wobei Ν,Ν-Dimethylacetamid aus der Verbindung der Formel (i)
entfernt wird.
Die Verbindung der Formel (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben befindet sich derzeit als therapeutisches
Mittel im Entwicklungsstadium. Es wird in der JAPS 10 075/78 beschrieben. Diese Verbindung und ihre Salze
haben eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität nicht nur gegen grampositive, sondern auch gegen gramnegative Bakterien
sowie eine geringe Toxizität und ein breites antibakterielles Spektrum.
Gemäß der JA-PS 10 075/78 wird die Verbindung der Formel (II) erhalten durch Kondensation der D(-)-a-(4-Athyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure
oder eines reaktiven Derivats derselben, wie z.B. des Säurechlorids oder eines gemischten Säureanhydrid, mit
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7-Amino-3- [5-) 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl ]- ^3-cephem-4-carbonsäure
in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder dergl. Eine solche Reaktion
ist im allgemeinen als Acylierung der 7-Aminocephalosporine bekannt und wird häufig angewandt.
Gemäß der JA-PS 10 075/78 wird die Acylierung in Anwesenheit eines oder mehrerer, unter den Reaktionsbedingungen
inerter Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol,
Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthylather, Diisopropyläther,
Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat und Methylisobutylketon, durchgeführt. Bei einem solchen Verfahren
erfordert jedoch die Isolierung des angestrebten Produktes aus dem Reaktionsgemisch die Extraktion mit einem Lösungsmittel,
wodurch das Verfahren kompliziert wird. Ferner treten Schwierigkeiten bei der Abtrennung des Produktes aus
den Nebenprodukten auf. Es ist daher bisher kein wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindung
der Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben bekannt geworden.
Die Verwendung von Ν,Ν-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid
als Lösungsmittel bei der Acylierung ist in der US-PS 3 502 665 beschrieben. Ferner ist die Verwendung
von Ν,Ν-Dimethylacetamid in der JA-OS (Kokai) 48 688/76 beschrieben.
Wenn jedoch bei der Reaktion der vorliegenden Erfindung Ν,Ν-Dimethylformamid verwendet wird, so beobachtet
man weder eine Ausfällung der Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch noch die Bildung eines äußerst reinen
Cephalosporins der Formel (II) bei einer einfachen Behandlung des in Anwesenheit eines Lösungsmittels gebildeten
Reaktionsgemisches.
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- ir -
Es wurden daher umfangreiche Versuche angestellt, mit dem Ziel, ein unkompliziertes Verfahren zur Herstellung
der Verbindung der Formel (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben in hoher Reinheit und in hoher
Ausbeute zu schaffen. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei Durchführung der Acylierung in Gegenwart von N,N-Dimethylacetamid
die Reaktion glatt verläuft und daß die Verbindung der Formel (I) in hoher Reinheit und hoher Ausbeute
auskristallisiert und daß bei Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit einem Lösungsmittel das N,N-Dimethylacetamid
leicht abgespalten wird und die Verbindung der Formel (II) in hoher Reinheit und hoher Ausbeute liefert, und zwar auf
eine für die technische Durchführung des Verfahrens günstige, einfache Weise. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, daß
bei Behandlung der Verbindung der Formel (il), welche die
bei den herkömmlichen Verfahren gebildeten Nebenprodukte enthält, mit Ν,Ν-Dimethylacetamid die Verbindung der Formel (I)
in Form hochreiner Kristalle anfällt und daß die Verbindung der Formel (II) als Reinprodukt bei der nachfolgenden Behandlung
erhalten wird. Es wurde ferner festgestellt, daß die Verbindung der Formel (I) an sich ebenfalls eine ausgezeichnete
antibakterielle Wirksamkeit zeigt.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Zwischenstufe der Formel (I) zu schaffen, welche sich
zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) eignet.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, die Verbindung der Formel (I) zu schaffen, welche eine antibakterielle Aktivität
zeigt.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) "-.\ schaffen.
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Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) zu
schaffen.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes derselben zu schaffen, bei dem die Verbindung der Formel (I) mit einem Lösungsmittel zum
Zwecke der Entfernung von Ν,Ν-Dimethylacetamid behandelt wird.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindung
der Formel (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben zu schaffen, und zwar gemäß Methode (a), welche im
folgenden näher erläutert wird.
Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel (I) durch eines der folgenden Verfahren erhalten werden:
(a) Umsetzung des 7-Amino-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazo
lyl) -thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure-hydrochlo rids
der Formel (III)
HCl-H2N
(III)
mit einem reaktiven Derivat der D(-)-oc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure
der For mel (IV)
(IV)
N-CONH-CH-COOH
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in Anwesenheit von Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel
[Verfahren (a)];
(b) Behandlung der Verbindung der Formel (II), die nach einem bekannten Verfahren erhalten wurde, mit Ν,Ν-Dimethylacetamid
[Verfahren (b)].
Ferner kann erfindungsgemäß die Verbindung der Formel
(II) dadurch hergestellt werden, daß man eine nach dem Verfahren (a) oder (b) erhaltene Verbindung der Formel (I)
mit einem Lösungsmittel behandelt, um das Ν,Ν-Dimethylacetamid zu entfernen..
Über die Methode (a) des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder
des pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben erhält man die Verbindung der Formel (II) oder deren pharmazeutisch
verträgliches Salz auf einfache Weise in Form eines reinen Produktes in hoher Ausbeute. Bei Anwendung der Methode (b)
kann die Verbindung der Formel (II) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz leicht gereinigt werden.
Das reaktive Derivat der D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure
der Formel (IV), welches als Acylierungsmittel bei der Methode (a) eingesetzt wird, kann zuvor aus der entsprechenden Säure
in Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel hergestellt werden, und das so erhaltene Reaktionsgemisch kann nachfolgend bei
der Acylierungsreaktion eingesetzt werden; oder das reaktive Derivat kann zuvor in einem von Ν,Ν-Dimethylacetamid verschiedenen
Lösungsmittel hergestellt werden und dann in der erhaltenen Form eingesetzt werden oder es kann zuvor isoliert
und gereinigt werden. Bei der Herstellung des reaktiven Derivats ist es ferner möglich, zusätzlich zu Ν,Ν-Dimethylacetamid
ein geeignetes Hilfslösungsmittel einzusetzen, z.B. Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid oder Chloroform. Das im
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Reaktionssystem enthaltene Hilfslösungsmittel bereitet bei der Acylierung gemäß vorliegender Erfindung keine Schwierigkeiten.
Die reaktiven Derivate der D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure
der Formel (IV) umfassen Säurehalogenide und Reaktionsprodukte der Verbindung der Formel (IV) mit einem Vilsmeier-Reagens.
Diese reaktiven Derivate werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Das bei der Herstellung des Säurehalogenids oder
des Vilsmeier-Reagens verwendete Halogenierungsmittel kann z.B. Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid,
Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid,
Trichlormethyl-chlorformiat und Oxalylchlorid
sein. Ein bevorzugtes reaktives Derivat der Verbindung der Formel (IV) ist das Reaktionsprodukt der Verbindung (IV) mit
einem Vilsmeier-Reagens.
Die Acylierung des 7-Amino-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-.^
-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorids der Formel (III) wird durchgeführt unter Verwendung des genannten
reaktiven Derivats der Verbindung der Formel (IV). Es ist ausreichend, äquimolare Mengen der Verbindung der Formel
(IV) und der Verbindung der Formel (III) bei der Acylierungsreaktion
einzusetzen. Es ist jedoch zu empfehlen, einen geringen Überschuß des reaktiven Derivats der Verbindung der
Formel (IV) einzusetzen, um sicherzustellen, daß die nicht leicht zugängliche Verbindung der Formel (III) wirksam umgesetzt
wird.
Die Acylierung wird bei einer Temperatur durchgeführt,
die im allgemeinen bei etwa -40 bis etwa 30°C, bevorzugt bei etwa -30 bis etwa 00C, liegt. Die Reaktion ist nach etwa
15 Minuten bis etwa 2 Stunden beendet. Da es erwünscht ist, das Reaktionssystem wasserfrei zu halten, werden die Reagentien
und die Lösungsmittel zuvor sorgfältig getrocknet und
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die Reaktion wird unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Ein Dehydratisierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan, kann zugesetzt werden, um die Feuchtigkeit zu entfernen,
welche im Reaktionssystem enthalten ist.
Nach der obigen Acylierung setzt man eine Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder dergl., und Wasser zu dem Reaktionsgemisch
zu und dieses wird gerührt, worauf das N,N-Dimethylacetamid-Addukt
der Formel (I) in Kristallform und im wesentlichen frei von Nebenprodukten ausfällt. Diese Kristalle
werden abfiltriert, wobei man das Ν,Ν-Dimethylacetamid-Addukt
der Formel (I) auf einfache Weise erhält. Die am Ende der Acylierung zugesetzte Wassermenge entspricht dem
0,25- bis 2,5fachen, vorzugsweise dem 1,0- bis 1,5fachen, des bei der Reaktion eingesetzten Ν,Ν-Dimethylacetamids. Da
es erwünscht ist, zu dieser Zeit den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 1 bis 3 einzustellen, wird der pH durch Zusatz
einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder dergl., eingestellt.
Die Methode (b) wird auf folgende Weise durchgeführt:
Die Verbindung der Formel (II), welche Nebenprodukte enthält, wird nach einem bekannten Verfahren hergestellt, z.B. nach
dem Verfahren der JA-PS 10 075/78, und wird zu N,N-Dimethylacetamid gegeben, wobei die Verbindung der Formel (I) gebildet
wird. Diese wird sodann mit Wasser vermischt und in oben beschriebener Weise gemäß Methode (a) behandelt, und dabei
erhält man die äußerst reine Verbindung der Formel (I).
Die Verbindung der Formel (II) kann in Form eines Hydrats eingesetzt werden, und zwar unabhängig davon, ob es
sich um das Ausgangsmaterial oder um die angestrebte Verbindung handelt.
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Die reine Verbindung der Formel (II) wird erhalten durch Rühren der Suspension des N,N-Dimethy!acetamid-Adduktes
der 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
■ thiomethyl]-.^ -cephem-4-carbonsäure der Formel (I), erhalten
gemäß Methode (a) oder (b), in Wasser, einem hydrophilen, organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Acetonitril
oder dergl., oder einem hydrophoben, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol oder dergl., oder einem gemischten
Lösungsmittel aus dem hydrophilen oder hydrophoben organischen Lösungsmittel und Wasser; oder, alternativ, dadurch,
daß man zunächst das Addukt in Wasser, dem hydrophilen oder hydrophoben, organischen Lösungsmittel oder dem gemischten
Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base auflöst und sodann aus der Lösung, z.B. durch Neutralisation
oder Verdünnung mit Wasser, Kristalle ausfällt. Die obige Behandlung mit Wasser oder mit einer Mischung aus Wasser und
dem hydrophilen Lösungsmittel ist bevorzugt.
Die Verbindung der Formel (II) kann auf übliche Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden.
Solche Salze sind z.B. die Alkalimetallsalze, z.B. Natriumsalze,
Kaliumsalze oder dergl.; Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, Magnesiumsalze oder dergl.; Ammoniumsalze und
Salze mit pharmazeutisch verträglichen, stickstoffhaltigen, organischen Basen. Typische Beispiele solcher Basen sind
Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin
und Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
(1) In 16 ml N,N-Dimethylacetamid werden 4,0 g D(-)-cc-(4-
Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-
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essigsäure aufgelöst. Zu der Lösung gibt man unter Kühlen bei -20 bis -220C 2,02 g PhosphoroxyChlorid während einer Zeitdauer
von 10 min, und das Gemisch wird 1 h bei dieser Temperatur umgesetzt. Ein Gemisch aus 4,0 g 7-Amino-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^
-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, 12 ml N,N-Dimethy!acetamid und 0,60 g Trimethylchlorsilan
wird tropfenweise während 7 min zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei die Temperatur bei -20 bis -22°C
gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 90 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann
auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 3,5 g Natriumhydrogencarbonat und 28,8 ml Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch
2 h zur Ausfällung von Kristallen gerührt. Die Mischung wird mit 1,4 ml Wasser versetzt, um das Gemisch zu verdünnen, und
dann noch während 2 h bei Zimmertemperatur und während 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden
abfiltriert, mit 8 ml wäßrigem N,N-Dimethylacetamid (enthaltend 80 Vol-% Wasser) gewaschen und getrocknet. Man
erhält 6,85 g N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1
-piperazincarboxamido) -cc- (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl)-^-
cephem-4-carbonsäure mit einem Fp. von 161 bis 163°C (Zers.) und in einer Ausbeute von 85,3%·
IR (KBr) cm~1:v?C = 0 1773, 1702, 1670
NMR (D2O-NaHCO,, ppm-Werte": 1,20 (3H, T, -CH2CH3), 2,11 (3H,
CH S, -C-CH,), 2,94 (3H, S, -C-N^-3- ), 3,07 (3H, S,
II -2 H ^ ptr
0 0 ÜH3
-C-NC )» 3,20 - 4,20 (8H, M,>CH9 x 4), 3,97 (3H,
1A CH,
S,>N-CH3), 4,94 (1H, D, Cg-H), 5,46 (1H, S, Ca-H),
5,66 (1H, D, C7-H), 7,09 (4H, ABq, >'CgH4).
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Ab
(2) Zu einem Gemisch aus 12,5 ml Acetonitril und 6,2 ml Wasser gibt man 5,5 g Ν,Ν-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-OC-
( 4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) -α- (4-hydroxyphenyl)
-acetamido ]-3-([5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]-A
-cephem-4-carbonsäure. Zu dem Gemisch gibt man 0,50 g Natriumhydrogencarbonat, um das Addukt aufzulösen. Die
erhaltene Lösung wird auf 350C erhitzt, und 1,0 ml 6n Salzsäure
werden hinzugegeben, worauf die Lösung während 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Weiße Kristalle werden
ausgeschieden. Das Gemisch wird bei 35°C stehengelassen und mit 14,8 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird allmählich
auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4,6 g
7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ
-cephem-4-carbonsäure-hydrat.
Die nach obigem Verfahren erhaltene, angestrebte Verbindung enthält im wesentlichen keine Nebenprodukte, z.B.
7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ
-cephem-4-carbonsäure und ein γ-lactonisiertes Produkt der Verbindung der Formel (II). Die Verbindung
kann somit auf einfache Weise in Form reiner, weißer Kristalle isoliert werden. Zum Beispiel ist die Absorption der angestrebten
Verbindung bei 400 nm, gemessen unter Verwendung von Wasser als Kontrollsubstanz, äußerst gering.
(1) In einem Gemisch aus 8 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und
1 ml Acetonitril werden 2,0 g D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure
aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise ein Gemisch aus 0,65 g Trichlormethylchlorformiat und 1 ml Acetonitril
während einer Zeitdauer von 15 min bei -200C. Nach die-
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ser tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch 1 h bei -200C umgesetzt.
Die Reaktionsmischung wird tropfenweise mit einem Gemisch
aus 2,0 g 7-Amino-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A
-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, 6 ml N,N-Dimethy!acetamid
und 0,3 g Trimethylchlorsilan im Verlauf von 10 min bei -200C versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während
90 min bei -20°C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck 30 min eingeengt, um das Acetonitril zu
entfernen (15 mmHgj Badtemperatur = 300C). Zu dem Rückstand
gibt man 1,2 g Natriumhydrogencarbonat und 14 ml Wasser. Die
erhaltene Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, um die Kristalle auszufällen. Das Gemisch wird erneut mit 7 ml
Wasser verdünnt und 2 h bei Zimmertemperatur und dann noch während 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefällten Kristalle
werden abfiltriert, mit 4 ml wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid
(enthaltend 80 Vol-% Wasser) gewaschen und getrocknet.
Man erhält 3,50 g des N,N-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^
~cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 87,196. Der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum
stimmen mit den entsprechenden Daten des Produktes des Beispiels 1-(1) überein.
(2) Unter Verwendung des erhaltenen Adduktes wird die Reaktion des Beispiels 1-(2) durchgeführt, wobei man das
7-[D(-)-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A
-cephem-4-carbonsäure-hydrat erhält.
(1) Zu einer Suspension aus 2,0 g D(-)-oc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure
in 20 ml Methylenchlorid gibt man 1,52 ml Trimethylchlorsilan. Zu dem Gemisch gibt man ferner tropfenweise unter Kühlen
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-Xg-
1,58 ml Triäthylamin im Verlauf von 3 min bei 10 bis 150C.
Man läßt nun die Reaktion bei der gleichen Temperatur während 1 h vonstatten gehen. Das Reaktionsgemisch wird auf -25°C
abgekühlt und 0,46 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,66 g Oxalylchlorid
werden in dieser Reihenfolge zugegeben, worauf die Reaktion während 1 h bei -20 bis -250C durchgeführt wird. Das
Reaktionsgemisch wird von dem Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck befreit. Der Rückstand wird in
8 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst, und die erhaltene Lösung
wird tropfenweise zu einer zuvor gekühlten Lösung aus 2,0 g 7-Amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-
cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid in 6 ml Ν,Ν-Dimethyl*-
acetamid im Verlauf von 4 min bei -20 bis -22°C gegeben. Die Reaktion findet sodann während 90 min bei -20 bis -220C statt.
Das Reaktionsgemisch wird sodann auf Zimmertemperatur gebracht und mit 14 ml Wasser verdünnt, worauf der pH des verdünnten
Gemisches mit Natriumhydrogencarbonat auf 2 eingestellt wird. Die Mischung wird 2 h gerührt, wobei Kristalle
ausgeschieden werden. Zu dem Gemisch gibt man nochmals 7 ml Wasser, worauf dieses 2 h bei Zimmertemperatur und dann 1 h
unter Eiskühlung gerührt wird. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit 4 ml wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid
(enthaltend 80 Vol-% Wasser) gewaschen und getrocknet. Man erhält
3,25 g des Ν,Ν-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1
-piperazincarboxamido) -α- (4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3»
4-tetrazoIyI)-thiomethyl J-Δ -cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 80,8%.
der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit den entsprechenden Daten der in Beispiel 1 erhaltenen
Verbindung überein.
(2) Zu 20 ml wäßrigem Methanol (enthaltend 80 Vol-# Wasser)
gibt man 2,0 g des Ν,Ν-Dimethylacetamid-Adduktes der 7- [D ( -) - α- ( 4-Äthyl-2,3 -dioxo -1 -piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)
-
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thiomethyl]- A -cephem-4-car'bonsäure. Das Gemisch wird 1 h
bei Zimmertemperatur und dann 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält
1,72 g 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
· thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure-hydrat in einer Ausbeute
von 95,096.
(1) Eine Lösung wird hergestellt durch langsame Zugabe von 2,91 g 7-[D(-)-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-
Δ. ^-cephem-4-carbonsäure-hydrat, erhalten
nach dem Verfahren des Beispiels der JA-OS 70 788/76, zu 12 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid. Zu der Lösung, welche bei 40
bis 450C gehalten wird, gibt man tropfenweise 18 ml Wasser.
Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 12 h bei dieser Temperatur und dann noch 1 h unter Kühlung gerührt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 3,0 ml gekühltem, wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid (enthaltend 80 Vol-%
Wasser) gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,03 g des N,N-Dimethylacetamid-Adduktes
der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A
-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 94,4?6. Der Schmelzpunkt und das
IR-Spektrum und das NMR-Spektrum stimmen überein mit den entsprechenden
Daten der Verbindung des Beispiels 1-(1).
(2) Unter Einsatz des erhaltenen Adduktes wird die Reaktion des Beispiels 1-(2) wiederholt. Man erhält das 7-[D(-)-OC-
(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) -α- (4-hydroxyphenyl)
-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl
]- £ -cephem-4-carbonsäure-hydrat.
9098U/09A1
Claims (10)
- PatentansprücheΝ,Ν-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxaraido)-α-(4-hydroxyäthyl)-acetamido ]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]-Δ 3-cephem-4-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel (I)N-CONH-CH-CONH—τ-^*] N N ||X U-(CH3J2N-C-CH3(I)Ol Ol CHpS N^COOH IOH CH3
- 2. Verfahren zur Herstellung des Ν,Ν-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4 tetrazolyl)-thiomethyl]- Λ 5-cephem-4-carbonsäure der Formel (I)0 0C0H^-N N-CONH-CH-CONH—r-f N N N Il5^ 1 LiJL Λ jr(CH3>2N-c-CH0 T CHpS N , COOH IOH CH3dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (III)S N NCOOHX J^* (III)mit einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (IV)9Q98U/0941CnH,--N N-CONH-CH-COOH2 5 w l Civ)Ohin Anwesenheit von N,N-Dimethy!acetamid als Lösungsmittel umsetzt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido J- 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure der Formel (II)0 0JnH^-N N-CONH-CH-CONH0 J CH2S NCOOH ^dadurch gekennzeichnet, daß man das Ν,Ν-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^ -cephem-4-carbonsäure der Formel (i)0 0C0H1--N N-CONH-CH-CONH—j-f^x N N II2 2 >—' ! Π 1 χ ι . (CH-JnN-C-CH-. (I)0 γ CH2S' N COOH ^mit einem Lösungsmittel umsetzt, um das N,N-Dimethylacetamid zu entfernen.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 7-[D(-)-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-/\ -cephem-4-carbonsäure der Formel (II)9098U/0941C0H^-N N-CONH-CH-CONH—r-f" "Ί N N , .CqJ ο τ OH2S νOH C00Hdadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der FormelHCl - H2N ——f S-v N NJL SO' j 'CH2S' Ν" du) COOH *CEmit einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (IV)0 0C2H5-N N-CONH-CH-COOH^ (IV)OHin Anwesenheit von Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel umsetzt und nachfolgend die erhaltene Verbindung der Formel (I)0 /N-CONH-CH-CONH-Ti^ S N N HIl J - (CH3)2N-C-CH3 (I)CH2S Ν" • OH C00H CH3mit einem Lösungsmittel umsetzt, um das Ν,Ν-Dimethylacetamid zu entfernen.
- 5· Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Derivat der Verbindung9098U/09A1der Formel (IV) ein Säurehalogenid der Verbindung der Formel (IV) oder das Reaktionsprodukt der Verbindung der Formel (IV) mit einem Vilsmeier-Reagens einsetzt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Derivat der Verbindung der Formel (IV) das Reaktionsprodukt der Verbindung der Formel (IV) mit einem Vilsmeier-Reagens einsetzt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierungsreaktion bei einer Temperatur im Bereich von -40° bis 300C durchführt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Verbindung der Formel (I) zur Entfernung des Ν,Ν-Dimethylacetamids mit Wasser, einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, einem hydrophoben organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen oder hydrophoben organischen Lösungsmittel behandelt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel einsetzt.
- 10. Verfahren zur Herstellung von 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]_£ -cephem-4-carbonsäure der Formelα,Ης-Ν N-CONH-CH-CONH —r-f^ 1 N-NΝ—' ι MJ κ i'ΙΟΙ ° CH0S^ N^T^ " COOH CH0OH J9Q98U/Q941-v$-5 2841708dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II), welche nach einem herkömmlichen Verfahren erhalten wurde, mit N,N-Dimethylacetamid behandelt, um das N,N-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]-&-cephem-4-carbonsäure der Formel (I)C9H^-N N-CONH-CH-CONH ^ -\ λτ „ ?^ 0 \—t ι I I I N— NU| I CH2S -^N^C00H CH3zu erhalten, gefolgt von einer Behandlung des N,N-Dimethylacetamid-Adduktes der Formel (I) mit einem Lösungsmittel zur Entfernung des Ν,Ν-Dimethylacetamids.9098U/09A1
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