DK164705B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-oed(-)-alfa-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-alfa-(4-hydroxyphenyl)acetamidoaa-3-oe5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylaa-delta3-cephem-4-carboxylsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i

DK 164705 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-amido)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamido]—3—[5—(1-methyl- 3 l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A -cephem-4-carboxylsyre 5 med formlen 0V 0 V~Htf 3 —n C0H,--N N-CONH-CH-CONH i f ^ ij ti (II) 2 5 w A J-NJ\ Λ j io fnl 0 i xck2s n

LCOOH ^ I

ώ CH3 15 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Forbindelsen med formlen (II) eller farmaceutisk acceptable salte deraf er nu på udviklingsstadiet som terapeutisk middel, fordi forbindelsen og dens salte, som an-20 givet i japansk fremlæggelsesskrift 10075/78 har udmærket antibakteriel aktivitet overfor ikke blot Gram-positive, men også Gram-negative bakterier, og har lav toxicitet og et bredt antibakterielt spektrum.

25 Ifølge det japanske fremlæggelsesskrift nr. 10075/78 fremstilles forbindelsen med formlen (II) ved kondensa tion af D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxami-do)-a-(4-hydroxyphenyl)eddikesyre eller et reaktivt derivat deraf, som f.eks. et syrechlorid eller blandet syre-30 anhydrid, med 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- 3 thiomethy1]-δ -cephem-4-carboxylsyre i nærvær af et inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid. En sådan reaktion er alment kendt som acylering af 7-aminocephalospo-riner og er hyppigt anvendt.

Ifølge det japanske fremlæggelsesskrift nr. 10075/78 udføres acyleringen i nærvær af et eller flere opløsnings- 35 2

DK 164705 B

midler, som er inerte overfor reaktionen, som f.eks. vand, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, di-methylformamid, methanol, ethanol, methoxyethanol, di-ethylether, diisopropylether, benzen, toluen, methylen-5 chlorid, chloroform, ethylacetat og methylisobutylketon.

Ved en sådan fremgangsmåde kræver isoleringen af det ønskede produkt fra reaktionsblandingen imidlertid ex-fraktion med et opløsningsmiddel, hvilket komplicerer proceduren, og der er vanskeligheder ved adskillelse af 10 produktet fra biprodukter. Derfor kunne der ikke forventes nogen fordelagtig kommerciel produktion af forbindelsen med formlen (II) eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

15 Anvendelsen af Ν,Ν-dimethylformamid og N,N-dimethylacet-amid som opløsningsmidler ved acylering er angivet i US patentskrift nr. 3 502 665, og anvendelsen af N,N-dime-thylacetamid er angivet i den japanske offentliggjorte ansøgning nr. 48 688/76. Imidlertid har opfinderne i den 20 foreliggende ansøgning fundet, at selv hvis N,N-dimethyl-formamid anvendes ved den beskrevne reaktion, fås hverken udfældning af noget additionsprodukt fra reaktionsblandingen eller dannelse af høj rent cephalosporin med formlen (II) ved simpel behandling af den dannede reaktions-25 blanding med et opløsningsmiddel.

Som resultat af omfattende undersøgelser har det uventet vist sig, at når acyleringen udføres i nærvær af N,N-di-methylacetamid, foregår reaktionen glat, og et N,N-di-30 methylacetamid-additionsprodukt af forbindelsen med form len (II) udkrystalliseres med høj renhed og i højt udbytte, og når additionsproduktet behandles med et opløsningsmiddel, fraspaltes Ν,Ν-dimethylacetamidet let og giver forbindelsen med formlen (II) med høj renhed og i 35 højt udbytte med tilstrækkelig lethed til kommerciel produktion. Ved yderligere undersøgelse har det vist sig, at når den ved den konventionelle metode opnåede forbindelse

DK 164705 B

3 med formlen (II), indeholdende biprodukter, omsættes med Ν,Ν-dimethylacetamid, dannes N,N-dimethylacetamid-addi-tionsproduktet af forbindelsen med formlen (II) i form af højrene krystaller, og at forbindelsen med formlen (II) 5 dannes som rent produkt ved efterfølgende behandling med et opløsningsmiddel som nævnt ovenfor.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen særegen ved det, der er angivet i krav l's kende-10 tegnende del.

Ved den hidtil ukendte fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen (II) eller farmaceutisk acceptable salte deraf kan denne forbindelse via variant (b) 15 opnås direkte på kommerciel simpel måde som rent produkt i højt udbytte, og via variant (a) kan forbindelsen med formlen (II) eller dens farmaceutisk acceptable salte meget let renses.

20 Det reaktive derivat af D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe- razincarboxamido)-e-(4-hydroxyphenyl)eddikesyre med formlen (IV), der skal anvendes som acyleringsmiddel i variant (b), kan fremstilles i forvejen ud fra den tilsvarende syre i Ν,Ν-dimethylacetamidet som opløsningsmiddel, og 25 den således dannede reaktionsblanding kan derefter anvendes ved acyleringsreaktionen, eller det reaktive derivat kan fremstilles i forvejen i et andet opløsningsmiddel end Ν,Ν-dimethylacetamid og derpå anvendes som det er eller isoleres og renses før brugen. Ved fremstilling af 30 det reaktive derivat er det også muligt foruden Ν,Ν-dimethylacetamid at anvende et egnet hjælpeopløsningsmiddel, som f.eks. acetonitril, acetone, methylenchlorid eller chloroform. Det resterende hjælpeopløsningsmiddel i reaktionssystemet skader ikke acyleringen ifølge opfindelsen.

35 4

DK 164705 B

De reaktive derivater af D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pi-perazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)eddikesyre med formlen (IV) inkluderer syrehalogenider og reaktionsprodukter af forbindelsen med formlen (IV) med et Vilsmeier- reagens. Disse reaktive derivater fremstilles ved konven-5 tionelle metoder. Halogeneringsmidler, som kan anvendes til fremstilling af det nævnte syrehalogenid eller Vils-meier-reagenset, inkluderer f.eks. phosgen, thionylchlo-rid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphoroxy-chlorid, phosphoroxybromid, phosphorpentachlorid, trichlor- 10 methylchlorformiat og oxalylchlorid. Et foretrukkent reaktivt derivat af forbindelsen med formlen (IV) er reaktionsproduktet af forbindelsen (IV) med et Vilsmeier-reagens.

Acylering af 7-amino-3-Γ.5- (1-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) -X 5 thiomethylj - Δ -cephem-4-carboxylsyre-hydrochlorid med formlen (III) frembringes ved hjælp af det ovenstående reaktive derivat af forbindelsen med formlen (IV). Selvom det er tilstrækkeligt at anvende ækvimolære mængder af forbindelsen med formlen (IV) og forbindelsen med formlen 20 . x (III) ved acyleringsreaktionen, anbefales det i praksis at anvende et svagt overskud af det reaktive derivat af forbindelsen med formlen (IV) for at tillade den ikke så let .tilgængelige forbindelse med formlen (III) at reagere effektivt.

25

Acyleringen udføres ved en temperatur, som i almindelighed er fra omkring -40 til 30° C, fortrinsvis fra omkring -30 til omkring 0°C, og reaktionen fuldføres på fra omkring 15 minutter til omkring 2 timer. Da det er ønskeligt at holde 30 reaktionssystemet vandfrit, tørres reagenserne og opløsningsmidlerne grundigt før brug, og reaktionen gennemføres under en nitrogenatmosfære. Et dehydratiseringsmid-del, såsom trimethylchlorsilan, kan tilsættes for at f jer-35 ne eventuelt tilstedeværende fugtighed i reakt ions sys ternet.

DK 164705 B

5

Efter den ovenstående acylering sættes en base, såsom na-triumhydrogencarbonat, og vand til reaktionsblandingen, og .blandingen omrøres, hvorefter N,N-dimethylacetamid-ad-ditionsproduktet med formlen (i) i det væsentlige frit fra biproduktet udfældes som krystaller. Disse krystaller 5 opsamles let ved filtrering til opnåelse af det rene N,N-dimethylacetamid-additionsprodukt med formlen (i) ifølge opfindelsen. Den mængde vand, som tilsættes ved acylerin-gens afslutning, er 0,25-2,5 gange, fortrinsvis 1,0-1,5 gange, den ved reaktionen anvendte mængde N,N-dimethylacet-10 amid. Da det er ønskeligt, at reaktionsblandingens pH-værdi ved dette tidspunkt er 1-3, indstilles pH-værdien passende ved tilsætning af en base, såsom natriumhydrogen-carbonat.

15

Den biproduktholdige forbindelse (II), som er fremstillet ved en kendt metode, såsom den der er beskrevet i det japanske fremlæggelsesskrift nr. 10075/78, sættes til N,N-dimethylacetamid til dannelse af forbindelsen med formlen 2q (I), som derpå blandes med vand og behandles som beskre vet ovenfor i forbindelse med variant (b) til opnåelse af den meget rene forbindelse med formlen (I).

Ifølge opfindelsen kan forbindelsen med formlen (II) være 25 i form af et hydrat, uanset om den er udgangsmaterialet eller den ønskede forbindelse.

Den rene forbindelse med formlen (II) opnås ved omrøring af en suspension af det ved den før nævnte variant (a) 2q eller (b) opnåede N,N-dimethylacetamid-additionsprodukt af 7-[D(-)-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-X - (4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-r5-(1-methyl-l,2,3,4- 3 tetrazolyl)thiomethyl-^ -cephem-4-carboxylsyre med formlen (I) i vand, et hydrofilt organisk opløsningsmiddel, 25 såsom methanol, ethanol eller acetonitril, eller et hydrofobt organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlo-rid eller benzen, eller en blanding af det hydrofile el- 6

DK 164705 B

ler hydrofobe organiske opløsningsmiddel og vand, eller alternativt ved først at opløse additionsproduktet i vand, det nævnte hydrofile eller hydrofobe organiske opløsningsmiddel eller den nævnte blanding i nærvær eller fravær af base og derpå udfælde krystaller fra opløs-g ningen, f.eks. ved neutralisering eller fortynding med vand. Den ovennævnte behandling med vand eller en blanding af vand og det hydrofile opløsningsmiddel foretrækkes.

10

Forbindelsen med formlen (II) kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt på konventionel måde. Sådanne salte inkluderer salte med alkalimetaller, såsom natrium og kalium, jordalkalimetaller, såsom calcium og magnesium, salte med ammonium og med farmaceutisk acceptable nitrogen- 1 ϋ holdige organiske baser. Typiske eksempler på sådanne baser inkluderer procain, dibenzylamin, N-benzyl-β-phenethyl-amin, 1-ephenamin og N,N'-dibenzylethylendiamin.

20 . Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1 (1) I 16 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opløstes 4,0 g D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxy-

4* O

phenyl)eddikesyre. Til opløsningen sattes under afkøling til mellem -20 og -22°C 2,02 g phosphoroxychlorid i løbet af 10 minutter, og blandingen fik lov at reagere i 1 time ved denne temperatur. En blanding af 7-amino-3-[5-(1-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) thiomethylj- ^-cephem-4-

O U

carboxylsyre-hydrochlorid, 12 ml Ν,Ν-dimethylacetamid og 0,60 g trimethylchlorsilan sattes dråbevis til den oven- 35 7

DK 164705 B

stående reaktionsblanding i løbet af 7 minutter, medens temperaturen holdtes mellem -20 og -22°C. Den resulterende blanding fik lov at reagere i: 90 minutter ved den samme temperatur. Reaktionsblandingen blev derpå bragt 5 op til stuetemperatur, der tilsattes 3,5 g natriumhydro-gencarbonat og 28,8 ml vand, og blandingen blev omrørt i 2 timer til udfældning af krystaller. Blandingen blev fortyndet med 1,4 ml vand og omrørt i 2 timer ved stuetemperatur og i 1 time under isafkøling. De således udlo fældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 8 ml vandigt M,N-dimethylacetamid (indeholdende 80 volumen-% vand) og tørret, hvorved der blev opnået 6,85 g Ν,Ν-dimethylacetamid-additionsprodukt af 7- Ji)(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphe-15 nyl)acetamido}-3- [5-(l-methyl-l,2,3-,4-tetrazolyl)thiome-thyl]- A^-cephem-4-carboxylsyre, smp. l6i-l63°c (decomp.), udbytte. 85,3%· IR(KBr) cm-1: Vc = 0 1773, 1702, 1670 MR (D20-NaHC0 ) ppm-værdier; 1,20 (3H, t, -CH^H^),

CH

20 2,11 (3H, s, -C-CHj, 2,94 (3H, s, -C-N<f -2 ), II ^ II ^CH,

0 0 D

3,07 (3H, s, -C-NCT ^ ), 3,20 - 4,20 (8H, m, >CH9 x 4 ),

Il ^ ch7 * 0 —2 3,97 (3H, s, >N-CH3), 4,94 (IH, d, Cg-H), 5,46 (IH, s,

Ca-H), 5,66 (IH, d, C7-H), 7,09 (4H, ABq, >C6H4).

(2) Til en blanding af 12,5 ml acetonitril og 6,2 ml 25 vand sattes 5,5 g af N,N-dimethylacetamid-additionsproduktet af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxami-do)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamidq] -3-(5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethy!lJ·-4^-cephem-4-carboxylsyre. Til blandingen sattes 0,50 g natriumhydrogencarbonat til opløsning 30 af additionsproduktet. Den resulterende opløsning blev op- 8

DK 164705 B

varmet til 30°C, og der tilsattes 1,0 ml 6n saltsyre, hvorefter opløsningen blev omrørt i 1 time ved samme temperatur til udfældning af hvide krystaller. Medens blandingen holdtes ved 35°C tilsattes 14,8 ml vand. Den 5 resulterende blanding blev gradvist afkølet til stuetemperatur, og de udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 4,6 g 7-[p(- )-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-oc-(4-hydroxyphenyl) ac etamido} - 3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-te-10 trazolyl)thiomethyl] - A^-cephem-4-carboxylsyre-hydrat.

Den ønskede forbindelse, som blev opnået ved den ovenstående procedure, indeholdt i det væsentlige ingen biprodukter, såsom 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zincarboxamido )-oc- (4-hydroxyphenyl)ac etamido} -3- [jp- (1- p 15 methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyii- Δ -cephem-4-c ar-boxylsyre og et y-lactoniseret produkt af forbindelsen med formlen (II), og kunne let isoleres i form af rene hvide krystaller. F.eks. var den opnåede forbindelses absorbans ved 400 nm, målt mider anvendelse af vand som 20 kontrol, meget lille.

EKSEMPEL 2 (1) I en blanding af 8 ml Ν,Ν-dimethylacetamid og 1 ml acetonitril opløstes 2,0 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido) -a- (4-hydr oxyphenyl) eddikesyre.

25 Til den resulterende opløsning sattes dråbevis en blanding af 0,65 g trichlormethylchlorformiat og 1 ml acetonitril i løbet af 15 minutter ved -20°C. Efter den dråbevise tilsætning fik blandingen lov at reagere ved -20°C i 1 time. Til reaktionsblandingen sattes derpå dråbevis 30 en blanding af 2,0 g 7-amino-3-(5-(l-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl)thiomethylj- ^-cephem-4-carboxylsyre, 6 ml Ν,Ν-dimethylacetamid og 0,3 g trimethylchlorsilan i løbet af 10 minutter ved -20°C. Den resulterende blanding fik lov at reagere ved -20°C i 90 minutter. Reaktions- 9

DK 164705 B

blandingen blev koncentreret under formindsket tryk i 30 minutter (badtemperatur 30°C, 15 mmHg) for at fjerne acetonitrilet. Til remanensen sattes 1,2 g natrium-hydrogencarbonat og 14 ml vand, og den resulterende op-5 løsning blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur til udfældning af krystaller. Blandingen blev igen fortyndet med 7 ml vand og omrørt i 2 timer ved stuetemperatur og derpå i 1 time under isafkøling. De udfældede krystaller blev opsamlet ved triturering, vasket med 4 ml van-10 digt Ν,Ν-dimethylacetamid (indeholdende 80 volumen-% vand) og tørret, hvorved der blev opnået 3,50 g N,N-dimethylacetamid-additionsprodukt af 7-[D(-)-cc-(4-ethyl- 2,3- di oxo - 1-p ip er az inc arb oxami do) - oc- (4-hydr oxyphenyl) -acetamidoj -3-£5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl] -15 ^-cephem-4-carboxylsyre, udbytte 87,1$. Smeltepunktet og IR- og NMR-værdierne var i overensstemmelse med dem, der blev opnået i eksempel 1 - (1).

(2) Under anvendelse af det ovenfor fremstillede additionsprodukt blev reaktionen fra eksempel 1 - (2;) gen-20 taget til opnåelse af 7-|D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-oc- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-jj>- (1-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl )thiomethylJ - A ^-cephem- 4-carboxylsyre-hydrat.

EKSEMPEL 5 25 (l) Til en suspension af 2,0 g D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-di- .oxo-l-piperazincarboxamido) -a- (4-hydroxyphenyl) eddikesyre i 20 ml methylenchlorid sattes 1,52 ml trimethylchlor-silan. Til blandingen sattes dråbevis under afkøling 1,58 ml triethylamin i løbet af 3 minutter ved 10-15°C, og re-30 aktionen fik lov at foregå ved den samme temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet til -25°C, og der tilsattes 0,46 ml N,N-dimethylformamid og 1,66 g oxa-lylchlorid i den rækkefølge, hvorefter reaktionen fik lov at foregå i 1 time ved mellem -20 og -25°C. Reaktions-

DK 164705B

ίο blandingen blev befriet fra opløsningsmidlet ved destillation under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 8 ml Ν,Ν-dimethylacetamid, og den resulterende opløsning sattes dråbevis til en i .forvejen afkølet opløsning 5 af 2,0 g 7-amino-3-Q?“(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio-methylj - A^-cephem-4-carboxylsyre-hydrochlorid i 6 ml Ν,Ν-dimethylacetamid i løbet af 4 minutter ved mellem -20 og -22°C. Reaktionen fik lov at foregå ved denne temperatur i 90 minutter. Derefter blev reaktionsblan-10 dingen bragt til stuetemperatur og fortyndet med 14 ml vand, hvorefter den fortyndede blandings pH-værdi blev indstillet til 2 med natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev omrørt i 2 timer til udfældning af krystaller. Blandingen tilsattes igen 7 ml vand og omrørtes i 2 timer 15 ved stuetemperatur og derpå i 1 time under isafkøling.

De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 4 ml vandigt Ν,Ν-dimethylacetamid (indeholdende 80 volumen-%) og tørret, hvorved der blev opnået 3,25 g Ν,Ν-dimethylacetamid-additionsprodukt af 7-[d(-)-cc-20 (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxy phenyl )acetamido| -3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio-methylj- A^-cephem-4-carboxylsyre, udbytte 80,8%. Smeltepunktet og IR- og NMR-værdierne var i overensstemmelse med værdierne for den tilsvarende forbindelse frem-25 stillet i eksempel 1.

(2) Til 20 ml vandigt methanol (indeholdende 80 volu-men-% vand) sattes 2,0 g N,N-dimethylacetamid-additions-produkt af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincar-boxamido)-a- (4-hydroxyphenyl) ac et amidol -3- Γ 5- (1-methyl-30 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl] - Λ -cephem-4-carboxylsy re . Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur og derpå i 1 time under isafkøling. Krystallerne blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 1.,72 g 7-[p(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincar-3 5 boxamido) -a- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3- [5- (1-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- A^-cephem-4-carboxylsyre- 11

DK 164705 B

hydrat, udbytte 95,0%.

EKSEMPEL 4 (1) Der fremstilledes en opløsning ved langsom tilsætning af 2,91 g 7-[p(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera- 5 zincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamidoj -3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethylj - ^-cephem-4-car-boxylsyre-hydrat, fremstillet ifølge den procedure, der er beskrevet i eksemplet i den japanske offentligt tilgængelige ansøgning nr. 70 788/76, til 12 ml N,N-dime-10 thylacetamid. Medens opløsningen holdtes ved 40-45°C tilsattes dråbevis 18 ml vand. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og omrørt i 12 timer ved denne temperatur og derpå i 1 time .under afkøling. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 3,0 15 ml afkølet vandigt Ν,Ν-dimethylacetamid (indeholdende 80 volumen-% vand) og tørret, hvorved der blev opnået 3,03 g Ν,Ν-dimethylacetamid-additionsprodukt af 7-[p(-)-oc- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a- (4-hydro-xyphenyl)acetamido] -3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-20 thiomethylj- &cephem-4-carboxylsyre, udbytte 94,4%.

Smeltepunktet og IR- og NMR-værdierne var i overensstemmelse med værdierne for den tilsvarende forbindelse fremstillet i eksempel 1 - (1).

(2) Under anvendelse af det ovenfor fremstillede addi-25 tionsprodukt gentoges reaktionen fra eksempel 1 - (2) til opnåelse af 7- [D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamidq] -3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethylj - A^-cephem-4-car-boxylsyre-hydrat.

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-5 2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)- acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- 3 δ -cephem-4-carboxylsyre med formlen °x ,0

10 Y "V^ . o C0H,--N N-CONH-CH-CQNH—rf "l N N (IX), 2. w X (O) o J ch2s h * C00H /-»τι OH 15 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at enten (a) en på konventionel måde fremstillet forbindelse med formlen (II) omsættes med 20 N,N-dimethylacetamid, eller (b) forbindelsen med formlen Ηει·Η2Νιύ ri o | CH2S^ n

25 C00H CH3 30 omsættes med et reaktivt derivat af forbindelsen med formlen 0v 0 V-T C2H5-N N-CONH-CH-C 00H . (IV) 35 (O) OH DK 164705 B i nærvær af N,N-dimethylacetamid som opløsningsmiddel, hvorpå det under (a) eller (b) opnåede N,N-dimethylacet-amid-additionsprodukt med formlen 5 0 0 ^# c 0 (VH,--N N-CONH-CH-CONH-p^ η N~N II 25 w Λ JM Å jS-cw0^ (I) (o) i I ch2s » ' C00H L 10 0H CH3 behandles med et opløsningsmiddel til fjernelse af N,N-dimethylacetamidet, og den dannede forbindelse med formlen (II), om ønsket, omdannes til et andet farmaceutisk 15 acceptabelt salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det reaktive derivat af forbindelsen med formlen (IV) er et syrehalogenid eller reaktionsproduktet af for- 20 bindeisen med formlen (IV) med et Vilsmeier-reagens.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det reaktive derivat af forbindelsen med formlen (IV) er reaktionsproduktet af forbindelsen med 25 formlen (IV) med et Vilsmeier-reagens.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ν,Ν-dimethylacetamid-additionsproduktet med formlen (I) behandles med et opløsningsmiddel valgt blandt 30 vand og blandinger af vand og hydrofile organiske opløsningsmidler til fjernelse af Ν,Ν-dimethylacetamidet. 35