DE2702552A1 - 7alpha-methoxy-cephalosporine und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

1A-1949 ^ 22. Januar 1977

TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., T ο k y ο, Japan

7a-Methoxy-cephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben

Zusammenfassung

Es werden neue 7a-Methoxy-cephalosporine geschaffen, sowie nicht-toxische Salze derselben welche im Molekül eine Di-oxopiparazinyl-carbonylamino-Gruppe enthalten. Diese Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Verbindungen für die Anwendung bei Säugetieren einschließlich des Menschen.

Die Erfindung betrifft neue 7oc-Methoxy-cephalosporine und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

7<x-Methoxy-cephalosporine, welche bisher beschrieben wurden, zeigen eine antibakterielle Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien. Andererseits zeigen sie jedoch keine antibakterielle Wirksamkeit gegen Gram-negative Bakterien und insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa, welches klinisch schwer zu behandelnde Infektionskrankheiten verursacht.

Die Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, eine Verbindung zu schaffen, welche ein derart breites antibakterielles Spektrum aufweist, daß auch eine Wirksamkeit selbst.gegen Pseudomonas aeruginosa vorhanden ist und welche gegen Cephalosporinase resistent ist. Es wurde

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festgestellt, daß Ta-Methoxy-cephalosporine die genannten Erfordernisse voll erfüllen.

Es ist Aufgabe der Erfindung, neue 7<x-Methoxy-cephalosporine zu schaffen, welche ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien haben und gegen die Wirkung von Cephalosporinase resistent sind und zur Behandlung von Krankheiten in der Humanmedizin und in der Tiermedizin geeignet sind. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Ta-Methoxy-cephalosporine zu schaffen.

701-Methoxy-cephalosporine gemäß vorliegender Erfindung gehorchen der folgenden allgemeinen Formel (I):

OCH₃

A-K N - C - NH - CH - CONH

wobei R ein Wasserstoffatom, eine Blockiergruppe oder

2 ein salzbildendes Kation ist; wobei R ein Wasserstoffatom oder eine organische über 0 oder S gebundene Gruppe bedeutet; wobei R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten; wobei A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß ein α-Methoxy-Substituent mit der 7-Position des Cephemrings verbunden ist und daß eine Gruppe der folgenden Formel

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ο ο

-N^_n-C-NH-CH-CO-R3 r4 O (q

wobei R , R , A und X die oben angegebene Bedeutung haben mit der Aminogruppe in 7-Position verbunden ist.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hat insbesondere die Verbindungsgruppe der Formel (Ia) ausgezeichnete Eigenschaften und besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (Ib) und speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (Ic).

O O OCH_{3 A}l_ _N IJ- C -NH- CH- CONH-j f⁸N [la]

⁰W

A²-N H-C-HH-CH-OOSH

COOR¹

O ö

CH₃CH₂-N N-C-NH-CH-CONH—i f N [ic]

O ι r\ ι ο

COOR¹ OH

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Dabei bedeutet A eine niedere Alkylgruppe; A eine Methyloder Äthylgruppe; R eine Acetoxy-, Carbaeoyloxy-, 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-, 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-, 5-(1,2,3-Triazolyl)-thio-_t 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-thio-_f 2-(i , 3,4-Thiadiazolyl)-thio-, oder Methoxy-Gruppe; R eine Acetoxy-, Carbamoyloxy-, 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio- oder 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-Gruppe und

1 4
R , R und X haben die oben angegebene Bedeutung. In der Formel (I) kann R eine für Cephalosporine typische Gruppe sein.

7<x-Methoxy-cephalosporine der vorliegenden Erfindung können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.

1. Verfahren (1);

Eine Verbindung der Formel (II)

- HN- CH- CONH

COOR¹

1 2
wobei X, R und R die oben angegebene Bedeutung haben und wobei R ein Wasserstoffatom, eine organische Silylgruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe bedeutet, wird mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

0 0

M _r ,

A-N N-C-OH fill

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"5 A umgesetzt, wobei A, R und R die oben angegebene Bedeutung

haben.

2. Verfahren (2); Eine Verbindung der Formel (IV)

OCH·*

I J

R¹³-HN-j fK [IV]

CüOR¹

12 Λ"*> wobei R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,

wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) 0 O

M-

A-N N-C-NH-CH-COOH |V|

^v < Ä Λ

r4 ° [O

umgesetzt, wobei R , R , A und X die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe dieser Verbindung.

3. Verfahren (3); Eine Verbindung der Formel (VI)

OCH₃

COOR⁸

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2 7

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, wobei R eine

Acylgruppe ist und wobei R eine Blockiergruppe ist, wird mit einem Iminohalogenierungsmittel, einem Iminoverätherungsmittel und einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in der angegebenen Reihenfolge umgesetzt und schließlich wird das Reaktionsprodukt hydrolysiert.

4. Verfahren (4);

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

A-N N-C-NH-CH-CONH —j ^²N [vil]

COOR¹

1 3 4·
wobei R , R , R , A und X die oben angegebene Bedeutung

q
haben und wobei R einen leicht durch ein nukleophiles Reagens austauschbaren Substituenten bedeutet wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

.¹⁰H f

umgesetzt, wobei R eine organische Gruppe bedeutet, welche über 0 oder S mit M verbunden ist und wobei M ein Wasserstoff atom bedeutet oder ein Alkalimetallatom oder eine Erdalkalimetallatom. Dabei erhält man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I¹)J

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OO ^Λ

y_/ OCH₃

A-N N-C-NH-CH-CONH—j -^S\ Γτ,Ι

"> COOR¹

5. Verfahren (5):

Aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

0 0 _nPH
A-N f- C-NH-CH-CONH —j ^^D^ [ix]

COOR⁸

wird die Blockiergruppe eliminiert,

wobei R , R , R , R , A und X die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Ausdrücke "Blockiergruppe", "nicht-toxisches Salz" und "salzbildendes Kation" haben die auf dem Gebiete der Penicilline und Cephalosporine Übliche Bedeutung. Konkrete Beispiele der Blockiergruppen werden im folgenden angegeben:

(A) Esterbildende Gruppen, welche durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlung unter milden Bedingungen entfernt werden können, z. B. substituierte Arylsulfonylalkylgruppen, wie p-Toluolsulfonyläthyl oder dgl.;' substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen, wie Benzyl , 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trityl, 3,5-Di(tert.butyl)-4-hydroxybenzyl oder dgl.; die Benzoyloxymethylgruppe; substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen, wie tert,-Butyl, Trichloräthyl oder dgl.; die Phenacylgruppe;

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und Alkyloxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl oder dgl.

(B) Esterbildende Gruppen, welche durch die Wirkung von Enzymen im lebenden Körper leicht entfernt werden können, insbesondere Acyloxyalkylgruppen, wie Pivaloyloxymethyl oder dgl.; die Phthalidylgruppe; die Indanylgruppe oder dgl.

(C) Organische Silylgruppen, organische phoephorhaltige Gruppen und organische zinnhaltige Gruppen, welche durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können, z. B. (CH,),Si-;

/P-; (~ ^P-; (C₂H₅O)₂P-;

₄g₃-; oder dgl.

Beispiele der nicht-toxischen Salze umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze oder dgl.; Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, Magnesiumsalze oder dgl.; das Ammoniumsalz, Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin oder dgl.

Beispiele salzbildender Kationen sind nicht nur Kationen, welche die erwähnten nicht-toxischen Salze bilden können, sondern auch diejenigen Kationen, welche auf der Grundlage anderer stickstoffhaltiger organischer Basen Salze bilden können, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Trlbutylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin oder dgl.

Im folgenden seien konknte Beispiele der organischen Gruppe

ρ
R angegeben, welche Über 0 oder S angeknlipft ist: Alkyloxygruppen, wie Methoxy, Ä'thoxy, Propoxy, Butoxy oder dgl.; Acyloxygruppen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy,

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Benzoyloxy, Naphthoyloxy, Cyclopentancarbonyloxy, Cyclohexancarbonyloxy, Furoyloxy, Thenoyloxy oder dgl.; Carbamoyloxygruppen; heterocyclische Thiogruppen, welche mindestens eines der Heteroatome O, S und N In Irgendeiner Kombination in irgendeiner Position oder in irgendeiner Kombination von Positionen aufweisen, wie Oxazolylthio, Thiazolyl thio, Isoxazolylthio, Isothiazolylthio, Imidazolylthio, Pyrazolylthio, Pyridylthio, Pyra zinylthio, Pyrimidinylthio, pyridazinylthio, Chinolylthio, Isochinolylthio, Chinanzolylthio, Indolylthio, Indazolylthio, Oxadiazolylthio, Thiadiazolylthio, Triazolylthio, Tetrazolylthio, Triazinylthio, Benzimidazolylthio, Benzoxazolylthio, Benzthiazolylthio, Triazolopyridylthio, Purinylthio, Pyridin-1-oxid-2-ylthio oder dgl. Ferner eignen sich Gruppen, welche sich von den oben genannten

Gruppen R dadurch ableiten, daß Wasserstoffatome durch verschiedene Substituenten ersetzt sind, z. B. durch Halogenatome, Alkylgruppen, Alkyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder dgl.

Der Ausdruck "Alkylgruppe" im Sinne der vorliegenden Beschreibung bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl und dgl. Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet im Sinne der vorliegenden Beschreibung geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Substituenten der "substituierten Alkylgruppen" können im Sinne der vorliegenden Beschreibung verschiedene Substituenten sein, wie Halogenatome, z. B. Chlor und Brom; Hydroxylgruppen; Alkyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen; Cyanogruppen; Carboxylgruppen; Acylgruppen oder dgl.

Als Acylgruppe R' kommt eine beliebige Acylgruppe in Frage, welche sich von einer aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Verbindung ableitet.

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Unter diesen sind Acylgruppen bevorzugt, welche die folgende allgemeine Formel haben:

R¹¹-CH-CO-
»12

Dabei bedeutet R eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder dgl.; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl oder dgl.; eine Arylgruppe, wie Phenyl oder dgl.; eine Aryloxygruppe, wie Phenoxy, Naphthoxy oder dgl.; eine ^-(substituierte Amino)- T-carboxypropyl-Gruppe, wie /*-N-Äthoxycarbonylamino- T -carboxypropyl, 1* -N-Phenylcarbamoylamino- /·-

12
carboxypropyl oder dgl.; R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom wie Chlor oder Brom;

eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl; jede 11 12

der Gruppen R oder R kann verschiedene Substituenten tragen, wie Halogenatome, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Alkyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenetoffatomen oder dgl.

q ' Konkrete Beispiele des Substituenten R⁷, welcher leicht durch ein nukleophiles Reagens ersetzt werden kann, umfassen Halogenatome, wie Chlor, Brom oder dgl.; niedere Alkanoyloxy-Gruppen, wie Formyloxy, Acetoxy, Pripionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy oder dgl.; Arylcarbonyloxy-Gruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy und dgl.; Arylcarbonylthio-Gruppen, wie Benzoylthio, Naphthoylthio oder dgl.; Cärbamoyloxy-Gruppen und heterocyclische aromatische Amin-N-oxid-thio-Gruppen, bei denen die Thio-Gruppe mit dem Kohlenstoffatom verknüpft ist, welche der N-Oxid-Gruppe im Molekül benachbart ist, wie Pyridin-1-oxid-2-ylthio, Pyridazin-1-oxid-6-ylthio oder dgl. Ferner können auch die obigen R -Gruppen einen Substituenten tragen, z. B. ein Halogenatom, insbesondere Chlor und Brom oder dgl.; eine Nitro-Gruppe; eine Alkyl-Gruppe; eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder dgl.

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R bedeutet eine organische Silyl-Gruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden kann, z. B. (CH,),Si-; (CH₃)₂SiC; rO\ /~°\ oder' dgl. ίο/""⁵ W^p-^{; (C}2^H5°>2*-; (C₂H₅J₂P-;

Falls in den Ausgangsverbindungen (II) oder (V) der Verfahren (1), (2) oder (3) die Gruppe X eine Hydroxylgruppe ist, so kann diese durch die genannten organischen Silyl-Gruppen oder organischen phosphorhaltigen Gruppen blockiert werden.

R bedeutet eine organische Gruppe, welche Über O oder S angeknüpft ist. Beispiele von organischen Gruppen, welche über 0 verbunden sind, umfassen Alkyloxy-Gruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy oder dgl.; Beispiele organischer Gruppen, welche tiber S gebunden sind, umfassen die in Bezug

2
auf R genannten Gruppen.

M bedeutet beispielsweise ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, wie Natrium, Kalium oder dgl. oder ein Erdalkalimetallatom, wie Calcium, Magnesium oder dgl.

Die Verbindungen der Formel (V) können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

H₂N- CHCOOH

OO 0 0

M COClp M

A-N NH ^* A-N N-COCl

R⁵ r4 r5 r4

[X] [XI]

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wobei das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2,3-Dioxopiperazin nach einem Verfahren erhalten werden kann, welches in J. Org. Chem. J_5, 68 - 73 (1950) beschrieben ist.

Die reaktiven Derivate der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V) sind die Üblicherweise bei der Synthese von Säureamiden eingesetzten Derivate, z. B. Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit organischen oder anorganischen Säuren, aktive Amide, aktive Ester oder dgl, Konkrete Beispiele der reaktiven Derivate umfassen Chlorid, Säurecyanide und Säureacide der Verbindung der Formel (V); gemischte Säureanhydride der Verbindung der Formel (V) mit anderen Säuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, aromatischen Carbonsäuren, Alkylkohlensäuren, Aralkylkohlensäuren, Dialkylphosphorsäuren, Diphenylphosphorsäuren, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dgl.; Säureamide der Verbindung der Formel (V) mit Imidazol, 4-substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol, Tetrazol, Saccharin oder dgl.; und Ester der Verbindung der Formel (V) wie Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte Phenylthioester oder dgl.

Als Beispiele für die reaktiven Derivate der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) können solche Derivate dienen, welche als Beispiele der reaktiven Derivate der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V) genannt wurden. Unter diesen sind Säurehalogenide und aktive Ester besonders bevorzugt. Sie können z. B. erhalten werden durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit Phosgen oder Trichlormethylchlorformiat oder dgl.

Unter den durch die allgemeine Formel (IV) wiedergegebenen Verbindungen kann man insbesondere 3-(substituiertes Methyl)-7ß-amino-7a-methox-^ -cephem-4-carbonsäure erhalten. Dies gelingt z. B. durch Reduktion von Benzhydryl-7-azido-7-methoxy-cephalosporanat mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid nach dem VerfahrenJn J.A.C.S., ^4, 1408 (1972)

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- W-

oder durch Eliminierung der 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden-Gruppe aus 7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-methoxy-3-(substituiertes Methyl)-^ -cephera-4-carboxylat nach der Üblichen Methode gemäß Tetrahedron Letters, 2705 - 8 (1975).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und der allgemeinen Formel (Vl) können durch Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) nach dem Verfahren gemäß J. Org. Chem. 39, 2795 (1974) oder J. Org. Chem., 38, 943-949 (1973) erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (IX) können nach dem Verfahren (1), (2) oder (3) gemäß der vorstehenden Erfindung oder durch Fermentation erhalten werden«

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle optischen Isomeren

und razemischen Verbindungen, sowie alle kristallinen

Formen und Hydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Die einzelnen AusfUhrungsformen der verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sollen im folgenden näher erläutert werden.

Zur Durchführung des Verfahrens (1) oder (2) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (IV) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Fropanol, Butanol, 2-Methoxyäthanol, Diäthyläther, Isopropyläther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Methylisobutylketon oder dgl. allein oder in einer Mischung von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert und danach mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) oder mit einer Verbindung der Formel (V) oder mit einem reaktiven Derivat in der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V) in Gegenwart oder Abwesenheit einer

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Base umgesetzt. Im Falle der Verwendung einer Verbindung der Formel (V) in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes als Reaktant wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels durchgeführt. In diesem Falle liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich von -40 ⁰C bis +50 ⁰C und vorzugsweise im Bereich von -20 ⁰C bis +20 ⁰C und die Reaktionszeit liegt gewöhnlich im Bereich von 10 min bis 10 h. Die Reaktionsbedingungen unterliegen keinen weiteren Beschränkungen und können je nach Art des Reaktanten variiert werden. Als Basen kann man anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, Alkalihydrogencarbonate, Alkalicarbonate, Alkaliacetate, oder dgl. einsetzen oder organische stickstoffhaltige Basen, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin, Dimethylbenzylamin, Dimethylanilin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin oder dgl.

Beispiele des dehydratisierenden Kondensationsmittels umfassen N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodilmid, N,N^f-Carbonyl-di-(2-methylimidazol), Dirnethylchloroformiminiumchlorid, Dirnethyläthoxyformiminiumchlorid, Trialkylphosphit, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder dgl.

Bei der Durchführung des Verfahrens (3) wird eine Verbindung der Formel (VI) mit einem Iminohalogenierungsmittel in der ersten Stufe (Iminohalogenierungsreaktion) umgesetzt. Die am häufigsten eingesetzten Aminohalogenierungsmittel umfassen z. B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder dgl. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden am häufigsten Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Dichloräthan, Trichloräthan, Tetrachloräthan oder dgl. eingesetzt, obgleich auch andere Lösungsmittel verwendet werden können, welche bei den Reaktionsbedingungen inert sind, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder dgl. Obgleich die Temperatur der

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Iminohalogenierungsreaktion keinen besonderen Beschränkungen unterliegt, ist es gewöhnlich bevorzugt, die Reaktion unter KUhlung durchzuführen. In der nächsten Stufe wird das so erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Iminoätherifizierungsmittel (Iminoätherifizierungsreaktion) umgesetzt. Geeignete Iminoätherifizierungsmittel dieser Stufe sind z. B. Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Isobutylalkohol, tert.-Butylalkohol, Benzylalkohol, Methoxymethylalkohol oder dgl. und Alkalimetallalkoxide derselben. Die Temperatur der Iminoverätherungsreaktion unterliegt keinen besonderen Beschränkungen. Die Umsetzung wird jedoch gewöhnlich unter KUhlung oder bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt.

In der nächsten Stufe wird das Reaktionsprodukt mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (II) umgesetzt (Acylierungsreaktion). Obgleich die Temperatur der Acylierungsreaktion keinen besonderen Beschränkungen unterliegt, wird diese Umsetzung doch gewöhnlich unter KUhlung oder Erhitzung durchgeführt. Bei der Ausführung dieser Reaktionsstufe wird die in der vorhergehenden Stufe erhaltene flüssige Reaktionsmischung entweder direkt eingesetzt oder nach Einengung unter vermindertem Druck und unter Abdestillierung des Überschüssigen Iminohalogenierungsmittels und Iminoverätherungsmittels. Bei der Acylierungsreaktion kann man als Lösungsmittel mindestens eines der folgenden Lösungsmittel einsetzen: Wasser, Aoeton, Dimethylformamid sowie eines der Lösungsmittel der oben genannten Iminohalogenierungsreaktion oder Iminoverätherungsreaktion.

Die vorerwähnte Iminohalogenierungsreaktion, Iminoverätherungs— reaktion und Acylierung kann in Gegenwart einer organischen Base, wie Dimethylanilin, Fyridln, Chinolin, Picolin, Lutidin, Trialkylamin, Dialkylbenzylamin oder dgl. gemäß herkömmlichen Arbeitsweisen durchgeführt werden. Das so erhaltene Acylierungsmittel wird sodann hydrolysiert. Die Hydrolyeereaktion schreitet ausreichend voran, wenn man das in der vorhergehenden

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Stufe erhaltene und das Reaktionsprodukt enthaltende flüssige Reaktionsgemisch in Wasser gießt. Das Verfahren der Hydrolyse unterliegt jedoch keinen Beschränkungen. Die Hydrolysebedingungen können vielmehr je nach der Art des Reaktanten variiert werden.

Zur Durchführung des Verfahrens (4) wird eine Verbindung der Formel (VIl) mit einer Verbindung der Formel (VIII) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln umgesetzt, wenn R in der Formel (VII) eine der genannten Gruppen außer einer heterocyclischen aromatischen Amin-N-oxid-thio-Gruppe, in der die Thio-Gruppe mit dem der N-Oxid-Gruppe im Molekül benachbarten Kohlenstoffatom verbunden ist, ist. Das unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel umfaßt z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Äthylacetat, 2-Methoxyäthanol, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dichloräthan, Chloroform, Dichlormethan oder dgl.

Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel hoher Polarität wie Wasser durchgeführt. Es ist vorteilhaft, den pH-Wert der Reaktionslösung im Bereich von 2 bis 10 und insbesondere im Bereich von 4 bis 8 zu halten. Der pH-Wert der Lösung kann auf den gewünschten Wert eingestellt werden, indem man einen Puffer, z. B. Natriumphosphat, zusetzt. Die Reaktionsbedingungen unterliegen keinen besonderen Beschränkungen. Es ist jedoch gewöhnlich bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100 ⁰C während einer Zeitdauer von mehreren Stunden bis mehreren 10 Stunden durchzuführen.

Wenn R in der Formel (VII) eine heterocyclische aromatische Amin-N-oxid-thio-Gruppe ist, in der die Thio-Gruppe mit dem Kohlenstoffatom verbunden ist, das der N-0xid-Gruppe im Molekül benachbart ist, so wird die Verbindung der Formel (VII)

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mit einer Verbindung der Formel (VIII) in dem vorerwähnten inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Kupferverbindung umgesetzt. Biese Reaktion ist besonders vorteilhaft, wenn die Verbindung der Formel (VIII) ein Alkohol ist, z. B. Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, N-Butylalkohol, Benzylalkohol, Äthylenglycol oder dgl. In diesem Falle kann der Alkohol im Überschuß eingesetzt werden, so daß er auch als Lösungsmittel dient und die Reaktion glatt vonstatten geht. Die Kupfer-II-Verbindung, welche bei dieser Reaktion eingesetzt wird, kann eine anorganische oder eine organische Kupfer-II-Verbindung sein, wie Kupfer-II-chlorid, Kupfer-II-fluorid, Kupfer-II-nitrat, Kupfer-II-sulfat, Kupfer-II-borat, Kupfer-II-phosphat, Kupfer-II-cyanid, Kupfer-II-formiat, Kupfer-II-acetat, Kupfer-II-propionat, Kupfer-II-citrat, Kupfer-II-tartrat, Kupfer-II-benzoat, Kupfer-II-salicylat oder dgl. Vorzugsweise wird die Kupferverbindung in einer Menge von einem halben Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel (VII) eingesetzt.

Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer je nach der Art der Verbindung der Formel (VII) und der Kupferverbindung und der Verbindung der Formel (VIII) variiert werden können, so wird die Reaktion doch gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100 ⁰C während einer Zeitdauer von mehreren Minuten bis mehreren Tagen durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen unterliegen jedooh keinen besonderen Beschränkungen über die oben genannten Bedingungen hinaus und können Je nach der Art der Reaktanten ausgewählt werden.

Bei der Durchführung des Verfahrens (5) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) einer herkömmlichen Eliminierunge-

reaktion zur Beseitigung der Blockiergruppe R unterworfen. Konkrete Mittel zur Durchführung dieser Eliminierung umfassen die katalytische Reduktion, die ohemisohe Reduktion, und andere Behandlungen unter milden Bedingungen, z. B. Hydrolyse,

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Alkoholyse oder dgl. Es ist aus obiger Beschreibung offensichtlich, daß das Verfahren der Beseitigung der Blockiergruppe je nach der Art der Blockiergruppe variiert werden kann. Wenn R eine Benzhydryl-Gruppe ist, so wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in Anisol aufgelöst und mit Trifluoressigsäure umgesetzt, um die Benzhydrylgruppe zu eliminieren. Dabei handelt es sich um ein herkömmliches

Verfahren. Wenn R eine β,β,β-Trichloräthylgruppe ist, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder dgl. aufgelöst, und dann mit Zinkpulver reduziert, um die β,β,ß-Trichloräthylgruppe zu beseitigen. Wenn R eine organische Silylgruppe ist, oder eine organische phosphorhaltige Gruppe oder eine organische zinnhaltige Gruppe, so erfiigt gewöhnlich lediglich eine Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol zur einfachen Beseitigung der Blockiergruppe. Bei der Eliminierung der Blockiergruppe nach einem der genannten Verfahren können die Reakt ions temperatur und die Reaktionsdauer frei variiert werden, so daß man optimale Ergebnisse erzielt.

Die nach einem der genannten Verfahren erhaltenen erfindungsgemäßen 7a-Methoxy-cephalosporine der allgemeinen Formel (I) können nach herkömmlichen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen R ein nicht-toxisches salzbildendes Kation bezeichnet, können nach herkömmlichen Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in de: oder eine Blockiergruppe bedeutet.

meinen Formel (I) erhalten, in denen R ein Wasserstoffatom

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung haben nicht nur ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, sondern sie zeigen auch ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften gegenüber Fseudomonas aeruginosa. Sie sind ferner gegenüber Cephalosporinase resistent und aus allen diesen Gründen äußerst wertvolle therapeutische Mittel in der Humanmedizin und in der Tiermedizin.

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- tr-

Konkrete Beispiele der Ta-Methoxy-cephalosporine gemäß vorliegender Erfindung sind in Tabelle 1 zusammengestellt

1 2 ^ A und zwar anhand der Gruppen A, X, R , R , R^ und R^ der allgemeinen Formel (I).

Tabelle 1 0 0

N-C-NH-CH-CONH

Λ O

COOR¹

A	X	R1	R2	r5	R*
CH5	H	H	H	H	H
ti	OH	Il	Il	Il	Il
C2H5	H	Il	Il	Il	Il
Il	H	Il	Il	Il	CH5
Il	Il	•I	Il	CH3	H
M	OH	Il	It	H	H
•1	Il	Il	Il	Il	CH3
Il	Il	' Il	Il	CH3	H
ISO-C3H7	H	Il	V	H	H
• 1	OH	•1	Il	Il	η
U-C5H7	H	Il .	•1	Il	•1
Il	OH	Il	•1	•1	H
n-C4Hg	H	•I	•1	It	•I
•1	OH	Il	Il	H	•1
n-C8H17	H	Il	Il	H	•1
n-C8H17	OH	Il	•1	Il	H
CH3	H	H	-OCOCH5	H	H
Il	OH	•I	Il	M	Il
Il	It	Il '	H	•1	CH5

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270255*

Fortsetzung Tabelle 1

ftp

Γ C2H5	H	H	' -OCOCH5	H	H
Il	It	ti	It	ti	CH5
It	ti	It	ti	CH5	H
Il	OH	Il	Il	H	H
Il	Il	ti	It	ti	CH5
Il	Il	Il	ti	CH5	H
1SO-C3H7	H	Il	It	H	Il
It	OH	ti	It	ti	It
n-C5H7	H	It	Il	It	It
It	OH	It	ti	Il	It
H-C4H9	H	It	Il	Il	ti
It	OH	Il	ti	ti	It
H-C8H17	H	ti	Il	Il	It
Il	OH	It	It	It	Il
ClCH2CH2	H	ti	Il '	Il	Il
It	OH	ti	It	It	Il
HOCH2CH2	H	Il	It	It	Il
ti	OH	Il	ti	Il	It
CH5	H	H	-OCONH2	H	H
Il	OH	Il	ti	ti	ti
C2H5	H	ti	•1	• 1	Il
ti	It	It	It	Il	CH5
ti	ti	Il	ti	CH5	Il
Il	OH	Il	It	H	H
It	Il	Il	Il	Il	CH5
ti	Il	ti	• 1	CH5	H
iso-C,H7	H	ti	It	H	It
It	OH	Il	ti	Il	Il
11-C5H7	H	Il	Il	Il	Il

709830/0989

27025b*

Fortsetzung Tabelle '	OH	H	-OCONH2	H	H
	H	Il	Il	It	Il
	OH	It	ti	ti	Il
11-C3H7	H	Il	It		It
n-C4H9	OH	It	Il	ti	Il
Il	H	Il	Ν—Ν -S —'^N^N CH5	Il	Il
H-C8H17	Il	Il	It	ti	CH5
Il	Il	Il	Il	CH5	H
CH5	OH	•1	It	H	H
It	Il	Il	Il	Il	CH5
Il	Il	Il	It	CH5	H
CH5	H	Il	•1	H	Il
Il	Il	It	It	Il	CH5
Il	Il	Il	Il	CH3	H
C2H5	OH	•1	It	H	tt
Il	ti	It	ti	It	CH5
•1	Il	It	ti	CH5	H
Il	H	Il	•1	H	Il
Il	OH	It	ti	•1	It
Il	H	W	Il	It	It
ISO-C5H7	OH	It	It	•1	It
Il	H	Il	Il	Il	M
n-C3H7	OH	Il	•1	H	It
Il	H	H	N—N —£> ^M I CH5	•1	•1
H-C4H9	OH	Il	ti	Il	•1
•1
H-C6H15
Il

709830/0989

Fortsetzung Tabelle 1 - ZST -

n~c8H17	H	H	I N—N Ii " I CH5	H	H
Il	OH	Il	Il	Il	Il
CH5	H	It	N—N -SAs^CH5	Il	It
Il	Il	Il	Il	It	CH5
•1	It	Il	It	CH5	H
Il	OH	Il	Il	H	Il
Il	It	It	It	Il	CH5
It	Il	Il	ti	CH5	H
C2H5	H	It	Il	H	If
Il	Il	ti	ti	It	CH5
Il	Il	It	Il	CH5	H
•1	OH	It	Il	H	Il
•1	It	ti	It	Il	CH5
Il	It	Il	ti	CH5	H
ISO-C5H7	H	Il	Il	H	Il
Il	OH	Il	N N -^A3AcH5	It	Il
n-CrjHy	H	It	Il	Il	Il
Il	OH	ti	Il	It	Il
H-C4H9	H	Il	Il	It	Il
Il	OH	Il	Il	Il	Il
n-C6H13	H	Il	Il	Il	Il
Il	OH	M	Il	Il	Il
n-C8H17	H	Il	Il	Il	It
•1 -	OH .,.I.	ti	ti	Il	ti

709830/0989

	Forteet	;zung Tat	>ell6 1	H	H
CH3	H	H	N N	ti	Il
Il	OH	•1	Il	Il	It
C2H5	H	Il	ti	ti	ti
It	OH	It	ti	It	Il
ISO-C5H7	H	tt	•1	ti	It
ti	OH	It	η	tt	Il
H-C5H7	H	•1	Il	Il	•1
Il	OH	tt	tt	Il	H
11-C4H9	H	tt	It	•I	tt
ti	OH	Il	Il	•I	ti
CH5	H	Il	-OCH5	Il	η
Il	OH	ti	Il	ti	It
C2H5	H	Il	ti	It	η
ti	OH	It	Il	Il	η
ISO-C5H7	H	Il	Il	Il	H
•1	OH	It	It	ti	η
11-C5H7	H	ti	Il	η	H
Il	OH	Il	tt	ti	η
H-C4H9	H	tt	Il	ti	M
It	OH	ti	tt
			N N	H	H
CH5	H .	H	-S AnJ
			H	ti	It
Il	OH	It	Il	N	W
C2H5	H	•1	tt	H	η
It	OH	. It	ti	N	H
11-C5H7	H	ti	η	N	N
Il	OH	It	H

709830/0989

Fortsetzung Tabelle 1

- Wr-

	H-C4H9	H	H	N N H	H	H
	It	OH	ti	It	Il	•1
	CH5	H	H	N—N	H	H
	ti	OH	Il	It	It	Il
	C2H5	H	Il	ti	Il	It
	Il	OH	ti	Il	Il	Il
	H-C3H7	H	Il	It	Il	Il
ι	It	OH	It	Il	Il	Il
n-C4H9	H	ti	It	ti	Il
Il	OH	ti	ti	Il	ti
CH3	H	It	H	H	H
It	OH	Il	It	Il	It
C2H5	H	It	Il	ti	ti
It	OH	Il	Il	Il	Il
n-C3H7	H	Il	It	It	• 1
It	OH	Il	Il	Il	Il
H-C4H9	H	It	It	ti	It
Il	OH	Il	ti	Il	Il
CH3	H	It	N N J " H	H	H
Il	H	Il	•I	ti	Il
C2H5	OH	•1	Il	It	Il
	H	Il		Il	•1

709830/0989

Fortsetzung Tabelle 1

n-C3H7	OH	H	N—N J Il	H	H
			IT
It	OH	ti	Il	It	Il
H-C4Hg	H	Il	It	ti	ti
It	OH	Il	ti	Il	•1
CH3	H	H	N N -S A0J-CH3	H	H
Il	OH	Il	ti	•1	ti
C2H5	H	ti	•I	Il	ti
Il	OH	Il	•I	•1	It
n-C3Hy	H	It	··	Il	It
Il	OH	Il	ti	It	ti
n-C4Hg	H	Il	Il	Il	Il
Il	OH	•1	•1	ti	Il
CH3	H	H.		H	H
It	OH	Il	Il	Il	It
C2H5	H	Il	Il	•1	Il
Il	OH	Il	•I	It	•1
CH3	H	H	4 0	H	H
Il	OH	•1	Il	Il	•1
C2H5	H	It	•1	η	It
ti	OH	•1	Il	•1	Il
n-C3H7	H	•1	It	It	η

709830/0989

Fortsetzung Tabelle 1 -

	OH	. H	0	H	H
	H	It	Il	Il	Il
	OH	It	Il	•ι	It
	H	H	N N J " C2H5	H	H
	OH	It	Il	It	It
	H	It	It	Il	It
η-Ο5Ηγ	OH	It	It	Il	Il
H-C4H9	H	H	QJ /J \ QTT \ // P N-N CH5	H	H
•ι	OH	Il	•ι	Il	It
CH5	H	H		H	H
Il	OH	Il		•ι	Il
C2H5	H	Il		H	H
Il	OH	It	Il	Il	M
C2H5	H	H	I CH5	H	H
η	OH	Il	Il	Il	Il
C2H5
Il
C2H5
Il
C2H5
Il

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Fortsetzung Tabelle 1

C2H5	H	H	N-N	H	H
Il	OH	•ι	Il	Il	Il
C2H5	H	H		H	H
Il	OH	Il	Il	Il	•I

Sie Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen nichttoxische Salze, wie z. B. das Natriumsalz, der Verbindungen der Gruppen gemäß Tabelle 1 und diejenigen Verbindungen in denen die Carboxylgruppe mit einer Blockiergruppe z. B. der β,β,ß-Trichloräthylester-Gruppe blockiert ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung werden in der Humanmedizin oder Tiermedizin in Form der freien Säure oder in Form eines nicht-toxischen Salzes oder eines physiologisch verträglichen Esters verabreicht. Diese Verbindungen werden in einer Form verabreicht, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblich ist, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, InjektionsflUssigkeiten oder dgl. Sie Verabreichung erfolgt oral oder parenteral.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von AusfUhrungsbeispielen näher erläutert. In diesen Beispielen sind all· antibakteriellen Eigenschaften als minimale Hemmkonzentration (MIC), mg/ml angegeben. Sie minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach der Plattenmethode bestimmt, welch· in "Chemotherapie" (Japan), Band 16, 1968, Seiten 98-99 beschrieben wurde. Als Kulturmedium verwendet nan Heart-

709830/0989

Infusionsagar (pH 7,4). Die Zahl der Zellen pro Platte beträgt bei der Impfung 10* (10⁶ Zellen/ml).

Beispiel 1

(1) In 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert man 0,62 g D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylessigsäure und 0,2 g N-Methylmorpholin werden sodann hinzugegeben, wobei eine Lösung gebildet wird. Die erhaltene Lösung wird auf -20 ⁰C abgekiihlt, worauf man 5 ml einer Lösung von 0,21 g Äthylchlorcarbonat in wasserfreiem Methylenchlorid hinzugibt. Die erhaltene Mischung wird während 60 min bei einer Temperatur von -10 bis 0 ⁰C umgesetzt. Eine Lösung von 0,94 g Benzhydryl^ß-Amino^-acetoxymethyl-7a-methoxy- /^ -cephem-4-carboxylat in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird in die Mischung getropft. Das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von -20 ⁰C bis 0 ⁰C während 30 min und dann bei einer Temperatur von 0 ⁰C bis 10 ⁰C während 60 min und ferner.bei Zimmertemperatur während 60 min umgesetzt. Danach wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 25 ml Wasser und 25 ml Äthylacetat aufgenommen und der pH-Wert wird durch Zugabe von 2n-Salzsäure unter Eiskllhlung auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, der Reihe nach mit 5%-iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie Über Silikagel gereinigt. Als Eluiermittel verwendet man eine Misohung von Äthylacetat und Benzol im Volumenverhältnis 1:1. Man erhält 0,94 g (Ausbeute 61,1 f>) kristallines Benzhydryl-7ß- [p(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-aoetoxvmethyl- Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 106 ⁰C bis 109 ⁰C unter Zersetzung.

709830/0989

IR (KBr) crn-1; ^ 3275, ^ _1?70>

NMR (CDCl₃), ppm - Wert:

1.15 (CH₃, 3H), 1.9 (CH₃, 3H), 3.4 (CH₃, 3H) 3.3 - 3.5 (CH₂, 6H), 3.95 (CH₂, 2H), 4.5 (CH₂, 2H), 5.25 (CH, IH), 5.65 (CH, IH)₁ 6.84 (CH, IH), 7.3 (C₆H₅, I₅H), 8.0 (NH, IH) 9.9 (NH, IH)

(2) In 20 ml Anisol löst man 0,77 g Benzhydryl-7ß-(~D( -) -α -(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino) -phenylacetamido]^a-methoxy-J-acetoxymethyl- /\ -cephem-4-carboxylat, erhalten gemäß (1), auf, worauf man 8 ml Trifluoressigsäure unter EiskUhlung hinzugibt. Bas erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt, worauf die Überschüssige Trifluoressigsäure und das Anisol unter vermindertem Brück abdestilliert werden. Ber Rückstand wird in einem Gemisch aus 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser aufgelöst und der pH-Wert wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Bie wässrige Schicht wird abgetrennt und 25 ml frisches Äthylacetat werden hinzugegeben. Ber pH-Wert der Mischung wird durch Zusatz von 2n-Salzsäure unter KUhlung auf 1,5 eingestellt. Bie Äthylacetatschicht wird abgetrennt und sorgfältig mit Wasser gewaschen und danach Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Brück abdestilliert. Man erhält 0,52 g (Ausbeute 86, 2 96) kristalline 7ß-[B(-)-«-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidoj ^a-methoxy^-acetoxymethyl- ^\r -cephem- 4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 140 ⁰C (Zersetzung).

709830/0989

IR (KBr) cm"¹: V_c=0 1771, 1730 - 1670 NMR (CDCl₅) ppm-Wert:

1.15 (CH₃, 3H), 2.0 (CH₃, 3H), 3.4 (CH₃, 3H), 3.3 - 3.6 (CH₂, 6H), 4.0 (CH₂, 2H), 4.5 - 5.0 (CH₂, 2H), 5.0 (CH, IH), 5.5 (CH, IH), 7.3 (C₆H₅, 5H), 8.3 (NH, IH), 9.95 (NH, IH)

Dieses Produkt hat die folgenden MIC-Werte:

Coliform bacilli 0,2 Staphylococcus aureus 12,5 Feeudomonae aeruginoas 50 Proteus bacilli 1,56 Friedlaender's bacillus 1,56

Die Resistenzaktivität des erhaltenen Produktes gegen ß-Lactamase ist in nachstehender Tabelle im Vergleich zu herkömmlichen Mitteln angegeben:

Verbindung	Cephalosporinase	Serratia	Penicillinase
	Pseudomonas aeruginosa TN-9^8	21 100	E. coil TK-3
Kalium- Penicillin G Cephalorigin	16 100	< 0,06	100 115
erhaltenes Produkt < 0,4	< 0,04

Die Resistenz einer jeden Verbindung gegen ß-Lactamase wurde

nach der jodometrischen Essay-Methode bestimmt.

Bemerkungen:

* Jede Zahl der obigen Tabelle gibt einen relativen

709830/0989

Aktivitätswert an, welcher auf der Basis eines Aktivitätswertes des Cephalorigins von 100 errechnet wurde. ** Jede der Zahlen in obiger Tabelle bedeutet einen Relativ-Aktlvitätewert, welcher auf der Basis einer Aktivität des Kalium-Penicillin G von 100 errechnet wurde.

In gleicher Weise können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:

7ß-£d(-) -α -(4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamido] ^a-methoxy^-äcetoxy-methyl- /\ -cephem-4-carbonsäure

Schmelzpunkt: 133 - 138 ⁰C (Zersetzung) IR (KBr) cm"¹: V_CsQ ¹772, 1730 - 1670

7ß- [y^ppy phenylacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl-<Δ -cephem- 4-carbonsäure

Schmelzpunkt: 130 - 131 ⁰C (Zersetzung) IR (KBr) cm"¹: ^ _CeQ 1775, 1730 - 1670

7ß-[d(-)-a-(4-Xthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoj ^a-methoxy^-acetoxymethyl- /Y-cephem-4-carbonsäure

Schmelzpunkt: 146 - 150 ⁰C (Zersetzung) IR (KBr) cm"¹: V_c„₀ 1771, 1730 - 1670

Das oben erhaltene Produkt wurde durch Neutralisation mit einer wässrigen Lösung von Natriumh/drogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt und dann filtriert und einer Gefriertrocknung unterworfen. Dabei erhält man das Natriumsalz.

7ß-(j)(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl-carbonylamino)-phenylacetamidol-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl- /\ -cephem-

_i 4-carbonsäure

709830/0989

Schmelzpunkt: 165 - 170 ⁰C (Zersetzung) IR (KBr) cm"¹: ^c=O ^{1775f 1}720 - 1680

7ß-[b(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarl)onylamlno)-p-hydroxyphenylacetamidoj^a-methoxy^-carbaraoyloxymethyl- ^ -cephem-4-carbonsäure

Schmelzpunkt: 177 - 181 ⁰C (Zersetzung) IR (KBr) cm"¹: V_c=0 1775, 1730 - 1680

Beispiel 2

(D
In 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,78 g Benzhydryl-7ß-amino-7a-methoxy-3-["5-( 1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-/^ -cephem-4-carboxylat und 0,73 g N,N-Dimethylanilin aufgelöst. Eine Lösung von 1,7 g D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-i-piperazinylcarbonylaminoj-phenylessigsäurechlorid in wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Eisktlhlung hinzugegeben und die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0 bis 10 ⁰C während 30 min und dann bei Zimmertemperatur während 3 h durchgeführt. Die Reaktionsfllissigkeit wird der Reihe nach mit 2n-Salzsäure, einer 5%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydro gencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält ein öliges Produkt, welches durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt wird. Man verwendet als Eluiermittel ein Gemisch von Äthylacetat und Benzol im Volumenverhältnis 1:1. Man erhält in kristalliner Form 0,88 g (Ausbeute 72,8 $>) Benzhydryl-7ß-[D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino) -phenylac etamidoj -7a -me thoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-/\³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 110 - 118 ⁰C (Zersetzung) .

709830/0989

- 99--

IR (KBr) cm"¹: >/_N__H 3280; V_c=0 1775, 1705 - 1680 NMR (CDCI3) ppm-Wert:

1.1 (CH3, 3H), 3.4 (CH₃, 3H), 3.75 (CH3, 3H),

3.2 - 3.8 (CH₂, 6H), 3.8 - 4.3 (CH₂, 4H), 5.0 (CH, IH), 5.6 (CH, 2H), 6.72 (CH, IH),

7.3 (C₆H₅, 15H), 9.85 (NH, IH)

(2) In 30 ml Anisol löst man 0,825 g Benzhydryl-7ß-[D(-) -a -(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidoQ-7a-methoxy-3-f5-( 1-methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj-Δ -cephem-4-carboxylat auf, welches gemäß (1) erhalten wurde. Unter Eisklihlung gibt man β ml Trifluoressigsäure hinzu, worauf die Reaktion bei 0 bis 5 während 1 h durchgeführt wird. Sie ReaktionsflUssigkeit wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 35 ⁰C zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in 30 ml 2#-iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgelöst und dann zwei mal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml frischem Äthylacetat vermischt, worauf der pH mit 2n-Salzsäure auf 1,5 eingestellt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und sorgfältig mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 0,575 g (Ausbeute 87,2 £) kristalline 7ß-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidoLl-7a-methoxy-3-[5-( 1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj- A -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 160 - 165 ⁰C (Zersetzung)

IR (KBr) cm-1: ^__E 3280; V_C=0 ¹⁷⁵°'

709830/0989

NMR (de-DMSO) ρρπν-Wert: .

1.1 (CH₅, 3H), 3.05 (CH₂, 2H), 3.41 (CH₅, 3H), 3.90 (CH₃, 3H)₁ 3.2 - 4.0 (CH₂, 6H),

4.25 (CH₂, 2H), 5.08 (CH, IH), 5.60 (CH, IH),

5.2 - 5.8 (COOH, IH), 7.38 (CeH₅, 5H), 9.70 (NH, IH)₁ 9.95 (NH, IH)

Das Produkt hat die folgenden MIC-Werte: Coliform bacilli weniger als 0,1 Staphylococcus aureus 6,25 Fseudomonas aeruginosa 25 Proteus bacilli 0,78 Friedlaender's bacillus 1,56

In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:

7ß-J^D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidq] -7<x-methoxy-3-£5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] -/^ -cephem-4-carbonsaure

Schmelzpunkt: 173 - 176 ⁰C 6Zersetzung IR (KBr) cm"¹: ^ _CssQ 1750, 1720 - 1678

2,6 g der erhaltenen Verbindung werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Aceton und 5 ml n-Butylalkohol aufgelöst, worauf man 15 ml einer Lösung von 0,64 g Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butylalkohol zu dieser Lösung gibt. Die Misohung wird während 1 h gerUhrt, wobei Kristalle abgeschieden werden. Diese werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,3 g des Natriumsalzes der 7ß-ß)(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylaeetamidoJ-7a-methoxy-3- [5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl/-/\ -cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 84 Ί». 7ß-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidoj -7a-methoxy-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-

7C9830/0983

thiomethylj- Δ -cpehenM-carbonsäure Schmelzpunkt: 169 - 172 ⁰C (Zersetzung) IR (KBr) cm"¹: V_c=0 1760, 1728 - 1670

7ß- j_D( -)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido] ^a-methoxy^- jl?-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl] -Δ -cephem^-carbonsäure Schmelzpunkt: 179 - 183 ⁰C (Zersetzung) IR (KBr) cm"¹: V _QmQ 1757, 1730 - 1670

Beispiel 3

(1) In 10 ml wasserfreiem Methylchlorid suspendiert man 0,32 g D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylessigsäure und 0,1 g N-Methylmorpholin werden hinzugegeben, wobei eine Lösung gebildet wird. Die Lösung wird sodann auf -20 ⁰C abgekühlt und eine Lösung von 0,11 g Äthylchlorcarbonat in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 60 min bei -10 bis -5 ⁰C umgesetzt. In die Mischung tropft man sodann eine Lösung von 0,37 g ßjßjß-Trichloräthyl^ß-amino^-inethyl-7<x-methoxy- A -cephem-4-carboxylat in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid ein, worauf die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis 0 ⁰C während 30 min und dann bei 0 bis 10 ⁰C während 60 min und schließlich noch bei Zimmertemperatur während 60 min durchgeführt wird. Die Reaktionsfltissigkeit wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 15 ml Xthylacetat und 10 ml Wasser aufgenommen und der pH der erhaltenen Lösung wird mit 2n-Salzsäure unter EiskUhlung auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit 5^-iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und schließlich Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol im Volumenverhältnis 1:1 als Eluiermittel gereinigt wird. Man erhält

709830/0989

-W

auf diese Weise 0,45 g (Ausbeute 66,5 ^) kristallines

ß,ß,ß-Trichloräthyl-7ß-[D(-)-<x-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidq] -Ta-methoxy^-methylcephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 120 - 125 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1; 7_N__H 33OO; ^_c=Q 1770, 1720 - 1670 NMR (d₆-DMS0) ppm -Wert:

1.1 (CH₃, 3H), 2.0 (CH₃, 3H), 3.0 - 3.7 (CH₂, 6H), 3.40 (CH₃, 3H), 3.70 - 4.0 (CH₂, 2H), 4.90 (CH₂, 2H), 5.0 (CH, IH), 5.65 (CH, IH), 7.40 (C₆H₅, 5H), 9.55 (NH, IH), 9.90 (NH, IH)

(2) In 10 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,68 g ß,ß,ß-Trichloräthyl-7ß-p(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylaoetamidoj-7a-methoxy-3-methyl-/^ -cephem-4-carboxylat, welches gemäß (1) erhalten wurde, aufgelöst. Sodann gibt man 0,65 g pulveriges metallisches Zink und 5 Tropfen Essigsäure hinzu. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1,5 h umgesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird mit Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser aufgenommen. Der pH-Wert des erhaltenen Lösungsgemischs wird mit 2n-Salzsaure unter Elsklihlung auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und zwei mal mit je |0 ml 5%-iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit 3O ml frischem Äthylacetat vermischt. Der pH der Mischung wird mit 2n-Salzsäure auf 1,5 eingestellt, worauf die Äthylacetatschicht abgetrennt und sorgfältig mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und danach Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 0,40 g (Ausbeute 77,7 £) kristalline

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7ß- J)(-)-<x-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamido]«^a-methoxy^-methyl- Δ -cephenM-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 160 - 163 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: V_N__H 3280; J 1760, 1720 - 1665 NMR (d₆-DMSO) ppm - Wert:

1.1 (CH₃, 3H), 2.0 (CH₅, 3H), 3.0 - 3.7 (CH₂, 6H), 3.4 (CH₃, 3H), 3.7 - 4.1 (CH₂, 2H), 5.0 (CH, IH), 5.65 (CH, IH), 7.40 (C₆H₅, 5H), 9.70 (NH, IH), 9.90 (NH, IH)

Beispiel 4

8 ml wasserfreies Chloroform werden in 0,60 g Benzhydryl-7/^J-D( -)-α-aminophenylacetamido-7a~methoxy»3~acetoxymethyl-/\ -cephem-4-carboxylat aufgelöst, worauf 0,10 g N-Methylmorpholin hinzugegeben werden. Zu der auf 0 ⁰C abgekühlten Lösung gibt man 0,21 g 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylchlorid, worauf die Temperatur der Lösung auf Zimmertempera· tür erhöht wird. Sodann wird die* Lösung während 2 h umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit 20 ml Wasser vermischt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein Gemisch von Äthylacetat und Benzol im Volumenverhältnis 1:1 verwendet wird. Man erhält 0,5 g (Ausbeute 65 #) kristallines Benzhydryl-7ß-[b(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyloarbonylamino)-phenylacetamidoJ·

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Va-methoxy^-acetoxymethyl- £± -cephem-^-carboxylat mit

einem Schmelzpunkt von 106 - 109 ⁰C (Zersetzung). Das Produkt hat das gleiche IR-Spektrum und NMR-Spektrum wie das Produkt gemäß Beispiel 1.

Beispiel 5

In 20 ml Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,3 suspendiert man 1,0 g 7ß-[b(-)-<x-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -phenylacetamidoj -^a-methoxy^-acetoxymethyl- Ss> -cephem-4-earbonsäure gemäß Beispiel 1 und 0,28 g Natriumhydrogencarbonat werden hinzugegeben, wobei eine Lösung gebildet wird. Sodann setzt man 0,2 g 1-Methy1-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol hinzu und das erhaltene Gemisch wird während 24 h bei 50 ⁰C umgesetzt, wobei der pH-Wert mit 20#-iger Phosphorsäure und Natriumhydrogencarbonat auf 6,5 - 6,7 gehalten wird. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgeklihlt und das pH-Wert wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 5,0 eingestellt. Sodann wird das Reaktionsgemisch sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml Äthylacetat und 5 ml Aceton vereinigt, worauf der pH durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und sorgfältig mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestrillert. Der Rückstand wird in Äthyläther dispergiert und durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält dabei 0,72 g (Ausbeute 65,9 %) kristalline 7ß-(D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidoJ-7a-methoxy-3-r5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - /\ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 160 - 165 ⁰C (Zersetzung). Dieses Produkt hat das gleiche IR-Spektrum und NMR-Spektrum wie das Produkt gemäß Beispiel 2.

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Beispiel 6

In 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 5,87 g Benzhydryl-7ß-(a-phenylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-ZS -cephem-A-carboxylat und 4,2 ml Dimethylanilin aufgelöst. Zu der Lösung gibt man 2,4 g Fhosphorpentaohlorid bei einer Temperatur von -20 bis -30 ⁰C, worauf das Gemisch während 2 h bei dieser Temperatur umgesetzt wird. Danach tropft man 40 ml Methanol während einer Zeitdauer von 30 min ein, wobei die Temperatur bei -25 bis -30 ⁰C gehalten wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur während weiterer 2,5 h umgesetzt. Nachfolgend gibt man 6,9 ml Dimethylanilin hinzu. Die erhaltene Mischung wird auf -20 ⁰C abgekühlt. Andererseits wird eine Lösung von 3,2 g D(-)-<x-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenyles8igsäure und 1,27 ml Dimethylanilin in 40 ml Methylenchlorid auf eine Temperatur von -20 bis -15 ⁰C abgekühlt, worauf 1,2 g Xthylchlorcarbonat tropfenweise hinzugegeben werden. Die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur während 1,5 h gerührt und dann auf -25 ⁰C abgekUhlt. Das Gemisch wird zu obiger ReaktionsflUsslgkeit gegeben und die erhaltene Mischung wird bei einer Temperatur von -20 bis -15 ⁰C während 2 h umgesetzt und dann bei einer Temperatur von -10 bis -5 ⁰C während 1 h und schließlich bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C während 1 h umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in einem Gemisch von 50 ml Äthylacetat, 6 ml Aceton und 20 ml Wasser aufgelöst, worauf der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter EiskUhlung auf 1,5 eingestellt wird. Danach wird die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit 20 ml Wasser versetzt. Der pH des Gemisches wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird durch Säulenohromato-

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graphie liber Silikagel gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Äthylacetat und Benzol im Volumenverhältnis 1:1 verwendet. Man erhält dabei in kristalliner Form 4,78 g (Ausbeute 62 %) Benzhydry l-7ß-[JK-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidoJ-7amethoxy-3-acetoxymethyl-,/^ -cephenM-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 106 - 109 ⁰C (Zersetzung). Dieses Produkt hat das gleiche IR-Spektrum und NMR-Spektrum wie das Produkt gemäß Beispiel 1.

Beispiel 7

In einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat suspendiert man 0,49 g 7ß-D(-)-a-Aminophenylacetamido-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- /^ -cephem-4-carbonsäure. Der pH-Wert der Suspension wird durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf 7 bis 8 eingestellt. Unter Kühlung der Suspension gibt man während einer Zeitdauer von 5 min 0,21 g 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylchlorid hinzu, worauf das Gemisch während 30 min umgesetzt wird. Dabei wird der pH durch Zusatz von Natriumhydrogencarbonat auf 7 bis 8 gehalten. Nach der umsetzung wird die wässrige Schicht abgetrennt und mit 10 ml Äthylacetat gewaschen und 15 ml Äthylacetat werden danach hinzugegeben. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wird mit 2n-Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält in kristalliner Form 0,49 g (Ausbeute 74,4 #) 7ß-JD(-)-<x-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidoJ ^oc- ^^ 4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 160 -165 ⁰C (Zersetzung). Dieses Produkt hat das gleiche IR-Spektrum und NMR-Spektrum wie das Produkt des Beispiels 2.

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Tg

Beispiel 8

Die nachfolgenden Verbindungen werden im wesentlichen nach der Arbeitsweise der Beispiel 1 bis 7 erhalten, wobei man die jeweiligen Ausgangsmaterialien auswählt:

7ß-jD(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-

p-hydroxyphenylacetamidoj-7a-methoxy-3-[2-(1,3,4-thiadiazolyl)-

thiomethyl] - ^⁵-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)- p-hydroxyphenyIacetamidoj-7a-methoxy-3-[2-(1,3,4-triazolyl)-

thiomethyl]- Δ. -cephem-^-carbonsäure, 7ß-fi)(-)-a-(4-Ä thyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)- p-hydroxypheny lacetamidiy-7a-methoxy-3-methoxymethyl- Ζλ. -

c ephem-4-carbonsäure,

7ß-|p(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-

p-hydroxyphenyIacetamidoj -7a-me thoxy-3- [_2-( 5-methyl-1,3,4-

triazolyl)-thiomethylj- Λ -cephem-4-carbonsäure, 7β-[ϊ>(-)-α-( 4-Ä thy 1-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino) - p-hydroxyphenylacetamidoJ-7a-methoxy-3-L5-(1,2,3-triazolyl)- thiomethyIJ- Z^ -cephem-4-carbonsäure, 7ß-[d(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-

p-hydroxypheny Iac e tamidq]]-7a -me thoxy-3- \5- (1,2,3,4-te trazolyl )- thiomethylj- /\ -cephem-4-carbonsäure,

7ß- [b(-)-<x-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino) -

p-hydroxypheny Iac etamido]-7a-me thoxy-3- j_2-(5-methyl-1,3,4- oxadiazolyl)-thiomethyrj - .A -cephem-4-carbonsäure, 7ß-|p(-)-a-(4-Äthy1-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoj-7a-methoxy-3-[2-(4-methylthiazolyl)-thiomethylj-Z\ -cephem-4-carbonsäure, 7ß- \b(-)-a-(4-Äthy1-2,3,-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoj-7a-methoxy-3-^2-(pyridin-1-oxid)-thiojnethylj - Δ. -cephem-4-carbonsäure,

7ß-[p(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoJ-7a-methoxy-3-[5-( 1-äthyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyIj - ^ -cephem-4-carbonsäure,

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7ß- |D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-

p-hydroxyphenylace tamidqj ^a-methoxy-S-1_3-( 2,6-dimethyl-5-

oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazinyl)-thiomethyl]-,/^ -cephem-4-carbonsäure,

7ß- [i)(-)-a-(4-Äthyl-2_>3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-

p-hydroxypheny lace tamidoJ-7α-methoxy-3- \2-( 4-methyloxazolyl )-thiomethylj-Δ. -cephem^-carbonsäure, 7ß-[p(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-i-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoj -7a-methoxy-3-( 2-thiazolinylthiomethyl)-Δ -cephem^-carbonsäure,

7ß- [D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-

hydroxyphenylacetamidoJ-7a-methoxy-3-[2-(i-methylimidazolyl)-

thiomethyl]- /\ -cephem-4-carbonsäure,

7ß-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-

p-hydroxyphenylacetamidoj-7α-methoxy-3- 3-(6-methylpyridazinyl)· thiomethylj- Z^ -cephem-4-carbonsäure und

7ß- [D(-)-a-( 4-Äthyl-2,3-dioxo-i-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoj -7a-methoxy-3-( 2-pyrimidinylthiomethyl)-A. -cephem-4-carbonsäure.

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Claims (20)

1. PATENTANSPRÜCHE

   wobei R ein Wasserstoffatom, eine Blockiergruppe oder

   2 eine salzbildendes Kation; R ein Wasserstoffatom oder

   3 eine über 0 oder S angeknüpfte organische Gruppe; R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
2. 2. 7a-Methoxy-cephalosporin nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

   2 zeichnet, daß R eine Acetoxy-, Carbamoyloxy-, 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-, 2-(5-Methy1-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-, 5-(1,2,3-Triazolyl)-thio-, 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-thio-, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)-thio-

   3 4

   oder Methoxy-Gruppe; R ein Wasserstoffetorn; R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und A eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
3. 3. 7a-Methoxy-cephalosporin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetoxy-, Carbamoyloxy-, 5-(1-Methyl-1_f2,3,4-tetrazolyl)-thio- oder 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)· thio-Gruppe; R ein Wasserstoffetom und A eine Methyloder Äthyl-Gruppe bedeuten.
4. 4. 7a-Methoxy-cephalosporin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Äthyl-Gruppe und X eine Hydroxyl-Gruppe bedeuten.

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   ORIGINAL INSPECTED

   27025b2
5. 5. 7ß-|D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl- ^\ -cephem-4-carbonsäure oder deren nicht-toxisches Salz.
6. 6. 7ß-[l)(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoj-7a-methoxy-3-acetoxymethyl- /^ -cephem-4-carbonsäure oder deren nicht-toxisches Salz.
7. 7. 7ß-rD(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidoJ-7a-methoxy-3-L5-( 1-me thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj - ,A -cephenM-carbonsäure oder deren nicht-toxisches Salz.
8. 8. 7ß-[b(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydΓoxyphenylacetamidoJ-7α-methoxy-3- \5-( 1-me thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj- /\ -cephem-4-carbonsäure oder deren nicht-toxisches Salz.
9. 9. 7ß-[p(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidoJ-7a-methoxy-3-r2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)· thiomethylJ-Z\ -cephem-4-carbonsäure oder deren nichttoxisches Salz.
10. 10. 7ß- (D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoJ-7a-methoxy-3-[_2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl] - /\ -cephem^-carbonsäure oder deren nicht-toxisches Salz.
11. 11. 7ß-rD(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamidqj -7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-/^ -cephem-4-carbonsäure oder deren nicht-toxisches Salz.
12. 12. 7ß-[i>(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoj^a-methoxy^-carbamoyloxynethyl- -cephem^-carbonsäure oder deren nicht-toxisches Salz.

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13. 13. Verfahren zur Herstellung eines Vot-Methoxy-cephalosporins der allgemeinen Formel

    A-N N-C-NH-CH-CONH V/

    COOR¹

    wobei R ein Wasserstoffatom, eine Blockiergruppe oder

    ο
    ein salzbildendes Kation; R ein Waeserstoffatom oder

    eine über 0 oder S angeknüpfte organische Gruppe; R* und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

    - HN-CH- CONH-i S

    1 2 wobei R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und wöbe R ein Wasserstoffatom, eine organische Silylgruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe bedeutet, mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umsetzt:

    0 0 A-N N-C-OH [ill J

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    ■Κ A

    wobei R , R und A die oben angegebene Bedeutung haben.
14. 14. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxy-cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel

    A-N N-C-NH-CH-CONH-H r Ί Γ Ι 1

    \ / Il ι III LJ

    _Lwj υ ι

    COOR¹

    wobei R ein Wasserstoffatom, eine Blockiergruppe oder

    ρ
    ein salzbildendes Kation; R ein Wasserstoffatom oder eine

    % A

    Über 0 oder S angeknüpfte organische Gruppe; R^ und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

    COOR¹

    1 2 wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben und wobei R ein Wasserstoffatom, eine organische Silylgruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

    0 0

    A-N N-C-NH-CH-COOH _r ,

    W Β A [V]

    h r4 ° (^

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    umsetzt, wobei R , R , A und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe dieser Verbindung.
15. 15. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxy-cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel

    A-N^ ^N- C -NH- CH- CONH —j ^⁰^ [ij

    y^ ei COOR¹

    wobei R ein Wasserstoffatom, eine Blockiergruppe oder ein salzbildendes Kation; R ein Wasserstoffatom oder

    * a eine über 0 oder S angeknüpfte organische Gruppe; R und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

    [vij

    2 7

    wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und wobei R'

    eine Acylgruppe und R eine Blockiergruppe bedeutet, mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminoverätherungsmittel und danach mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umsetzt:

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    ο ο

    -N N-C-NH-CH-

    wobei R , R , A und X die oben angegebene Bedeutung haben, gefolgt von einer Hydrolyse des erhaltenen Reaktionsproduktes.
16. 16. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxy-cephaloeporins derfolgenden allgemeinen Formel:

    0 0

    9^CH3

    A-N N-C-NH-CH-CONH r4 0

    wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Blockiergruppe oder ein salzbildendes Kation; R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R eine über 0 oder S angeknüpfte organische Gruppe; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

    0 0

    OCH-.

    yj v^un3

    H^h4 ° Γθ1 0 ^WT"CH₂r9

    A-N N-C-NH-CH-CONH—j ^^ Γ Viii

    COOR¹

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    wobei R , R , R , A und X die oben angegebene Bedeutung

    q haben und wobei R einen leicht durch ein nukleophilea Reagens ersetzbaren Substltuenten bedeutet, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

    ¹⁰M [Viii]

    R'"M

    umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und wobei M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom bedeutet.
17. 17. Verfahren zur Herstellung eines 7cc-Methoxy-cephaloeporinB der allgemeinen Formel

    OCH

    A-N N-C-NH-CH-CONH—ι ^^ö> \ J" ]

    V-( H X ' ' ' ^{L J}

    b r4 °

    COOH

    wobei R ein Waeserstoffatom oder eine Über 0 oder S angeknüpfte organische Gruppe; R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; A eine substituierte oder unsubetituierte Alkylgruppe und X ein Waeserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, oder eines nicht-toxischen Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

    ⁰ ° " OCH₃

    A-N N-C-NH-CH-CONH

    COOR⁸

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    wobei R , R , R , A und X die oben angegebene Bedeutung

    haben und wobei R eine Blockiergruppe bedeutet, die Blockiergruppe entfernt.
18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13, 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß X durch eine organische Silylgruppe oder eine organische phosphorhaItige Gruppe blockiert ist, wenn X im Ausgangsmaterial (II) oder (V) eine Hydroxylgruppe ist.
19. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 13, 14, 15 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 13, 14, 15, 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -40 bis 50 ⁰C durchfuhrt.

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