DE2726793A1 - 2-imino-3-aminothiazolidine - Google Patents

Description

Patentanwälte λ

Dr.-lng. Waiter Abitz Dr. Dieter F. M ο rf Dipl.-Ffcys. M. Griischneder 8 München 8b, Pienzenauerstr. 28

m. Juni 1977 15

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

2-Imino-3-aminothiazolidine

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Die Erfindung betrifft 2-Iinino-3-aminothiazolidine, die Inhibitoren von Indolamin-N-methyl-Transferase in vivo sind.

Die Erfindung betrifft 2-Imino-3-aminothiazolidin und seine Derivate, die durch ihre Fähigkeit, Indolamin-N-methyl-Transferase zu inhibieren, bei der Behandlung bestimmter Gemütsstörungen bzw. Geistesverwirrungen bei Menschen, wie bei Schizophrenie, nützlich sind.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Imine; Imine enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen; und ein Verfahren zur Behandlung von Geistesverwirrungen bzw. Gemütskrankheiten, wie Schizophrenie, durch Verabreichung der Imine und ihrer Zubereitungen. Die Imine können durch die allgemeine Formel

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dargestellt werden, in der R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet.

Ν,Ν-Dimethylindolamine, wie Dimethylserotonin und Dimethyltryptamin, sind psychotomimetische Mittel, und man nimmt an, daß sie in überschüssigen Mengen von Lebewesen mit bestimmten Geistesverwirrungen gebildet werden, die am häufigsten als Schizophrenie bezeichnet werden. Indolamin-N-methyl-Transf erase ist ein Enzym, das die Methylierungsstufen bei der Biosynthese dieser Verbindungen katalysiert. Daher nehmen Fachleute an, daß Inhibitoren dieses Enzyms von therapeutischem Wert bei der Beeinflussung der Körperchemie von Patienten sind, die an Geistesverwirrungen, wie Schizophrenie, leiden,und somit einige Symptome dieser Krankheit beseitigen können. Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe

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zugrunde, die oben beschriebenen Imine und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze; Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen; diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen; und Verfahren zur Behandlung, bei denen solche Verbindungen und Zubereitungen verabreicht werden, wenn sie für die Behandlung bzw. Beeinflussung von Geistesverwirrungen, wie Schizophrenie, indiziert sind, zu schaffen. :

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Strukturformel I

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oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Säureadditionssalze, die aus Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie sie normalerweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff säure, Fumarsäure, Äthandisulfonsäure o.a., hergestellt werden.

Bei dem neuen erfindungsgemäßen Behandlungsverfahren können die Verbindungen oral, rektal, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal verabreicht werden. Dosismengen von 0,10 bis 100 mg/kg/Tag und bevorzugt 1 bis 10 mg/kg/Tag sind im allgemeinen geeignet, und es ist bevorzugt, daß sie in unterteilten Dosen zwei bis vier Mal täglich verabreicht werden.

Die genaue Einheitsdosisform und die Dosismenge werden von der Fallgeschichte des zu behandelnden Individuums abhängen

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land dementsprechend vom Therapeuten bestimmt werden.

Pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung enthalten, die bei dem neuen Behandlungsverfahren als aktiver Bestandteil nützlich ist, können in irgendeiner an sich bekannten Form, die für die orale Verwendung geeignet ist, wie in Form von Tabletten, Pastillen, Lutschbonbons, wäßrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirupen oder Elisieren, vorliegen. Für die intravenöse und intramuskuläre und die intraperitoneale Verwendung können die pharmazeutischen Zubereitungen in irgendeiner Form einer sterilen, injizierbaren Zubereitung, wie einer sterilen, wäßrigen oder ölhaltigen Lösung oder Suspension, vorliegen. Die Menge an aktivem Bestandteil, die in einer Einheitsdosis der oben beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet wird, kann von 1 mg bis 500 mg betragen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

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worin R V/asserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet.

Bei dem Verfahren wird 2-Aminothiazolin mit einem Mesitylensulfony!hydroxylamin in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachloräthan o.a., bei -10 bis +10⁰C vermischt und anschließend wird 1 bis 6 h bei 15 bis 30°C umgesetzt.

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Die Ausgangsmaterialien für das neue erfindungsgemäße Verfahren und die Verfahren zu ihrer Herstellung wie auch die Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1

2-Imino-3-methylaminothiazolidin und Maleatsalz Stufe A: Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-N-methylhydroxylamin

14,6 g N-Methy!hydroxylamin in 20 ml Wasser werden in einem Eisbad gekühlt und mit 20 g t-Butylazidoformiat behandelt. Eine Lösung aus 22,4 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 45 min zugegeben, wobei die Temperatur so kontrolliert wird, daß sie unter 10⁰C bleibt. Das Gemisch kann sich nach der Zugabe im Verlauf von 60 min unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen. Während dieser Zeit werden etwas mehr Natriumhydroxidlösung und N-Methy!hydroxylamin zugegeben. Die Lösung wird mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert und die Extrakte werden verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird unter Kühlen mit 6n Chlorwasserstoff säure auf 3,5 eingestellt, und dann wird mit : 5 x 60 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält 16 g öliges N-t-Butoxycarbonyl-N-methy!hydroxylamin.

Stufe B: Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-N-methylmesitylensulfony!hydroxylamin

Eine Lösung aus 16 g N-t-Butoxycarbonyl-N-methylhydroxylamin und 23,8 g Mesitylensulfonylchlorid in 400 ml Äther wird auf O⁰C abgekühlt und mit 15,4 ml Triäthylamin tropfenweise unter Rühren behandelt. 30 min nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch filtriert, und der Filterkuchen wird mit 2 Teilen Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden zu einem schweren Öl eingedampft. Das Öl wird in 40 ml Benzol gelöst, durch Kieselgur filtriert und zur Trocke-

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ne konzentriert. Man erhält einen kristallinen Rückstand aus N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-mesitylensulfonylhydroxylamin, der direkt bei der nächsten Stufe ohne Charakterisierung verwendet wird.

Stufe C: Herstellung von N-Methylmesitylensulfonylhydroxylamin

4 g N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-mesitylensulfonylhydroxylamin werden zu 15 ml Trifluoressigsäure in einem Eisbad zugegeben und dann wird gerührt, bis die Lösung beendigt ist. Die Lösung wird auf 100 ml Eis-Wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammt, etwa 15 min an der Luft getrocknet, in 10 ml Äther gelöst, mit 50 ml Petrolather (30 bis 60°C) behandelt und 15 min in einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt und an der Luft getrocknet; man erhält 2 g (75%) N-Methyl-mesitylensulfony!hydroxylamin, Fp. 83 bis 84⁰C.

Stufe D: Herstellung von 2-Imino-3-methylaminothiazolidin und Maleatsalz

Eine Lösung aus 0,47 g 2-Aminothiazolin in 4 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung aus 1 g N-Methyl-mesitylensulfonylhydroxylamin in 4 ml Methylenchlorid unter Kühlen in einem Eisbad gegeben. Das Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird 3 h bei dieser Temperatur gerührt. 50 ml Äther werden zugegeben. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der Niederschlag wird in 5 bis 10 ml Methanol gelöst und mit Äther ausgefällt. Der kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhält 0,9 g 2-Imino-3-methylaminothiazolidin-mesitylsulfonsäuresalz, Fp. 115 bis 118°C.

Die freie Base wird in das Maleatsalz durch Behandlung mit der berechneten Menge an Maleinsäure in Isopropanol und Zugabe von Äther zur Ausfällung des Maleatsalzes, Fp. 93 bis 95⁰C, umgewandelt.

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Arbeitet man nach dem Verfahren, wie es im wesentlichen in Beispiel 1, Stufen A Ms D beschrieben wurde, ersetzt jedoch das in Stufe A verwendete N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid durch eine äquimolare Menge an N-Äthylhydroxylaminhydrochlorid, so erhält man Z-Imino^-äthylaminothiazolidinmaleatsalz.

Verwendet man das in Beispiel 1, Stufe D, beschriebene Verfahren, ersetzt aber das darin verwendete N-Methyl-mesitylensulfonylhydroxylamin durch eine äquimolare Menge an Hesitylensulfony!hydroxylamin, so erhält man 2-Imino-3-amino-thiazolidin-maleatsalz, Fp. 122 bis 123°C.

Beispiel 2 Pharmazeutische Zubereitungen

Eine typische Tablette, die 5 mg 2-Imino-3-aminothiazolidin pro Tablette enthält, wird hergestellt, indem man zusammen mit dem aktiven Bestandteil Calciumphosphat, Lactose und Stärke in den in der folgenden Tabelle aufgeführten Mengen vermischt. Nachdem diese Bestandteile gut vermischt sind, wird das trockene Gemisch weitere 3 min vermischt. Dieses Gemisch wird dann zu Tabletten, die je etwa 129 mg wiegen, verpreßt. Auf ähnliche Weise werden Tabletten hergestellt, die 3-Äthylamino-2-iminothiazolidin-maleat oder 2-Imino-3-methylaminothiazolidin-maleat enthalten.

Tablettenrezeptur Bestandteil mg/Tablette

aktiver Bestandteil 5

Calciumphosphat 52

Lactose 60

Stärke 10

Magnesiumstearat 1

Ende der Beschreibung.

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Claims (2)

Merck & Co., Inc. 15890 Patentansprüche

1. Verbindung der Strukturformel

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oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz, worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet.

2. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutischen Träger und eine v/irksame Menge einer Verbindung der Strukturformel

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oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes, worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, enthält.

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