DE3219113A1 - Verwendung von n-substituierten 2,3-diaminocarbonsaeuren in arzneimitteln und ihre herstellung - Google Patents
Verwendung von n-substituierten 2,3-diaminocarbonsaeuren in arzneimitteln und ihre herstellungInfo
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Classifications
-
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-
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Landscapes
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Description
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- Verwendung von N-substituierten 2,3-Diaminocarbonsäuren in Arzneimitteln und ihre Herstellung Die Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten N-substituierten 2,3-Diaminocarbonsäuren in Arzneimitteln, insbesondere in Arzneimitteln mit kreislaufbeeinflussender Wirkung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Es sind bereits eine eihe von 2,3-Diaminocarbonsäurederivaten bekannt (vgl. Bull. soc. chim. France, 2773-82 (1964); Nature 217, 404-405 (1967); J. Biol. Chem.
- 239, 2878 (1964); Coll. Czech. Chem. Comm. 34, 630-634 (1969); Japanisches Patent Nr. 0055891 und Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 354, 689-696 (1973)). Pharmakologische oder pharmazeutische Eigenschaften dieser Verbindungen sind bisher noch nicht beschrieben worden.
- Die Erfindung betrifft N-substituierte 2,3-Diaminocarbonsäuren der allgemeinen Formel in welcher R1 für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl steht, R und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Amino, Dialkylamino, Aralkylthio, Alkylthio, Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Amidino, Guanidino, Carboxy, Carbalkoxy und Carboxamido, oder für Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Acyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Aralkyloxycarbonyl stehen, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils die für R2 und R3 angegebene Bedeutung besitzen, wobei R2 und R3 nur dann mit R4 und R5 identisch sein können, wenn R2 und R3 oder R4 und R5 die Bedeutungen Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Acyl, Alkexycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Aralkylocarbonyl besitzen, oder R4 und R5 bzw. R2 und R3 jeweils miteinander über eine Methylenbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, verknüpft sind, sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von Kreislauferkrankungen, vorzugsweise zur Verwendung bei der Bekämpfung von Hypertonie.
- Falls nicht ausdrücklich anders angegeben, steht in der vorliegenden Anmeldung Alkyl für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Chlor, Brom oder Nitro, und Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl, Phenethyl oder Phenpropyl. Alkoxy steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl steht für Acetylpropionyl, Pivaloyl oder Benzoyl.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Acyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Aralkylsulfonyl steht, mit Aminen der allgemeinen Formel III R7 - NH - R III in welcher R 7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Aralkylthio, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Dialkylamino, Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Amidino, Guanidino, Carboxy, Carbalkoxy und Carboxamido, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt und aus diesen dann nach üblichen Methoden den Substituenten X gegebenenfalls umwandelt zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
- Die Umsetzung und Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise in wäßrigem Medium oder in Gemischen von Wasser mit inerten organischen Lösungsmitteln. Als organische Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt niedere Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Essigsäure. Die Reaktion kann in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden oder -carbonaten oder Erdalkalihydroxiden oder -carbonaten, insbesondere von Natrium- oder Bariumhydroxid durchgeführt werden. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist die Durchführung der Reaktion in Gegenwart von tert. Alkylaminen, insbesondere Triethylamin. Man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100"C, insbesondere zwischen 20 und 70"C.
- Von besonderem Interesse ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstorfatomen, Benzyl oder Phenyl steht, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylmercapto, Alkylsulfonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenylsulfonylamino, wobei der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Methyl, Chlor oder Nitro, Benzylsulfonylamino, Amino, Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Guanidino, Carboxy und Carboxamido, oder für Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylsulfonyl, Acetyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Phenylsulfonyl stehen, wobei Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Methyl, Chlor oder Nitro, R4 und R5 R2 R4 und R5 gleich oder verschieden sind und die für und R3 angegebene Bedeutung haben, wobei jeweils nur eine der Substituenten von R21 R3, R4 und R5 für Alkylsulfonyi mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Acetyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Methyl, Chlor oder Nitro, stehen darf, oder R2 und R bzw. R und R5 miteinander über eine Alkylenbrücke von 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, miteinander verknüpft sind, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
- Besonders hervorgehoben seien Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl steht, 3 R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei Alkyl gegebenenfalls 1 oder 1 gleiche Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Mercapto, Methylmercapto, Benzylmercapto, Phenylsulfonylamino, 4-Methylphenylsulfonylamino, Benzylsulfonylamino, Amino, Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Guanidino, Carboxy oder Carboxamido enthalten, oder jeweils für Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch Nitro oder Alkyl oder Benzylsulfonyl stehen, R und R5 gleich oder verschieden sind und die für R2 und R3 angegebene Bedeutung haben, wobei aber nur einer der Substituenten R2 R31 R4 und R5 für Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, gegebenenfalls durch Nitro oder Methyl substituiert, oder Benzylsulfonyl stehen darf, oder R2 und R3 bzw. R4 und R5 jeweils miteinander über eine Alkylenbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen sind, miteinander verknüpft sind, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
- Die erfindungsgemäßen N-substituierten 2,3-Diaminocarbonsäuren sind nützlich als Arzneimittel, insbesondere als antihypertensive Mittel. Sie hemmen das Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II zustande bringt, und sind deshalb nützlich, um einen durch Angiotensin bewirkten erhöhten Blutdruck zu vermindern und zu lindern.
- Die Testung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte wie nachstehend beschrieben: Enzymlösung: Lungengewebe vom Kaninchen wird mit einem Potter-Elvehyem-Homogenisator in 10 Vol. physiologischer Natriumchloridlösung unter Eiskühlung homogenisiert -ca. 5 Strokes/min. -. Man gefriert das Homogenat und hält es 30 min. bei -30°C. Nach dem Auftauen wird die Suspension durch Zent-ifugieren - 40 000 Upm:60 min.; 4"C - geklärt. Das Volumen des Zentrifugates reduziert man durch Ultrafiltration über eine Diaflo XM 100-Membrane auf die Hälfte und versetzt das Retentat dann mit dem gleichen Volumen Glykol. 50 wl der so gewonnenen Enzymlösung enthalten 1,5-2,0 m.E. ACE. a) Der in vitro-Test für ACE wurde in Anlehnung an das Verfahren nach Roth ZY.Piquilloud, A.Reiharz und M.Roth, Bio-chim., Biophys.Acta 206, 136 (1972) bzw D.Depierre und M.Roth, Enzyme 19, 65-70 (1975)7 wie folgt durchgeführt: Durchführung des Testes: 0,05 m Natriumtetraboratpuffer und 0,1 m Kaliumdihydrogenphosphatpuffer, beide 0,3 m an Natriumchlorid, werden so gemischt, daß die Mischung einen pH-Wert von 8,3 annimmt.
- Zu 2,5 ml des obigen Phosphat-Borat-Pufters fügt man 50 wl der Enzymlösung und die gewünschte Menge der Inhibitorlösung. Man hält die Mischung nach dem Durchmischen 10 min. bei 37°C und setzt anschließend 100 al einer Lösung von 50 mg Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-L-histidyl-L-leucin in 10 ml Methanol zu dem Ansatz (~ 9 10 mol Substrat/Test). Nach erneutem Durchmischen wird der Enzymansatz 20 min. bei 370C inkubiert und die Enzymreaktion durch Zugabe von 250 ßl 4 n Natriumhydroxidlösung gestoppt. Man kühlt die Reaktionslösung 10 min. in einem Eisbad und versetzt sie dann mit 100 ßl einer Lösung von 100 mg o-Phthaldialdehyd in 10 ml Methanol und nach weiteren 10 min. mit 250 wl konzentrierter Salzsäure.
- Im Bedarfsfall werden ausgefallene Substanzen durch Abzentrifugieren abgetrennt. Dann wird die relative Fluoreszenz der aus o-Phthaldialdehyd und aus dem Substrat enzymatisch freigesetzten L-Histidyl-L-leucin gebildeten Verbindung innerhalb der nächsten 20 min. bestimmt Ex = 365 nm; F1 = 495 nm -.
- Parallel wird in einem weiteren Ansatz die Fluoreszenz für die ungehemmte Enzymreaktion ermittelt, indem man dem Testansatz anstelle der Inhibitolösung Puffer zusetzt. Von den Meßwerten der Testlösungen werden die Nullwerte (Eigenfluoreszenz der im Reaktionsansatz vorhandenen Substanzen) abgezogen, die man erhält, dadurch daß man dem Reaktionsgemisch vor der Substratlösung 4 N Natrium- hydroxidlösung zusetzt. Die durch das Enzym freigesetzten Mengen an L-Histidyl-L-leucin lassen sich durch Vergleich mit einem 2.5.10 m L-Histidyl-L-leucin enthaltenden Standard quantifizieren. Die prozentuale Hemmung ergibt sich nach der Formel: Skalenteile (Test-Skalenteile (Nullwert) 100 Inhibition = (1 Skalenteile (Enzymkontrolle) Für die Bestimmung der spezifischen inhibitorischen Aktivität der Präparate muß der Inhibitoreinsatz so gewählt werden, daß die prozentuale Hemmung bei 50-10 % liegt. Die spezifische inhibitorische Wirksamkeit (inh.E/mg) errechnet sich nach: Enzymeinheiten im Test inh. E/mg = wobei ID50 % der für eine 50 %ige Inhibition erforderlichen Menge Inhibitor in mg entspricht. b) Test an isolierten Meerschweinchendarm: Isolierter Meerschweinchendarm wird nach Töten der Tiere herausgeschnitten und sorgfältig mit Tyrode-Lösung gespült. Ileumstücke von ca. 1,5 cm Länge werden im thermostatisierten (370C) Organbad aufgehängt und in carbongesättigter Tyrode inkubiert.
- Die durch Bradykinin (10 8 g/ml), Angiotensin I (108 g/ml) und Angiotensin II (3 x 10 9 g/ml) induzierten Kontraktionen werden mittels eines Kymographen registriert. Spülung und Gabe der Agonisten erfolgt automatisch alle 4 min. Nach jeder Substanzgabe folgen 5 Kontrollzyklen.
- Die folgende Tabelle enthält beispielhaft einige Resultate, welche mit Verbindungen der allgemeinen Formel I im vorhergehend beschriebenen Test erhalten wurden.
- Tabelle I Beispiel a) in vitro-Test für ACE b) Test am isolierten Nr. inh. E/mg Meerschweinchendarm IC50 W 3 0,75 51 4 0,4 5 3,0 4,2 6 0,5 7 2,0 8 1,2 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verstärken die Bradykinin-induzierten Kontraktionen, hemmen die Angiotensin I-induzierten Kontraktionen und lassen die Angiotensin II-induzierten Kontraktionen des Meerschweinchendarms unbeeinflußt. Damit zeigen die Substanzen das für Angiotensin Converting Enzyme Inhibitoren typische Wirkprofil.
- Die erfindungsgemäßen N-substituierten 2,3-Diaminocarbonsäuren können in Form von pharmazeutischen Präparaten welche Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit geeeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien enthalten, als Arzneimittel verwendet werden. Al Trägermaterialien kommen dabei für die enterale, beispielsweise orale, oder parenterale Verabreichung geeignete organische oder anorganische Trägermaterialien in Frage, beispielsweise Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verarbeitet werden. Die pharmazeutischen Präparate können üblichen pharmazeutischen Behandlungen, wie Sterilisation, unterworfen werden und/oder Zusatzstoffe enthalten, wie Konse=Jierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Salze, um den osmotischen Druck zu variieren oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können aber auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Erwachsenen in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise ca. 1 bis 50 mg, pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht werden. Die tägliche Dosis kann in einer einzigen Dosis oder in verschiedenen Dosen verabreicht werden. Es sei an dieser Stelle betont, daß die oben angegebenen Dosierungen als Beispiele angegeben wurden, und daß sie, je nach Stärke der zu behandelnden Symptome und Zustand der Patienten, nach oben oder nach unten variieren können und letzlich vom behandelnden Arzt festgelegt werden.
- Die nachfolgenden Beispiele dienen der näh-eren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
- Beispiel 1 (2S*,3R*)-3-/(1S*)-1-Carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl7-amino-2-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure 10,2 g (0,033 Mol) (2S*,3S*)-cis-3-Methyl-1-(4-methylphenyl) -sulfonylaziridin-2-carbonsäure (hergestellt aus L-Threonin analog zu Okawa et. al., Bull.chem.Soc. Jpn.
- 51, 1577-78 (1978)) werden zusammen mit 18,6 g (0,12 Mol) L-Histidin und 6,4 g (0,16 Mol) Natriumhydroxid in 60 ml eines 1:1-Gemisches von Methanol und Wasser 2 h unter RückfluB erhitzt. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 2n H2S04 auf pH=5 gestellt. Das Produkt kristallisiert dabei aus und wird mit Wasser und Methanol gewaschen. (Aus den vereinigten Mutterlaugen wird das in Beispiel 2 beschriebene Isomer gewonnen.) Man erhält so 7,5 g (2*,3R*)-3-[(1S*)-1-Carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl]-amino-2-(4-methylphenylsulfonyl) -aminobuttersäure.
- HNMR-Daten: (250 MHZ, NaOD) 0,8 /3 7d, 2,25/3 7s, 2,42/1 7dtr, 2,55/2 7m, 2,9/1 7d, 3,25[1]dd, 6,65[1]s, 7,16[2]d, 7,45 [1]s, 7,50 [2]-d, Beispiel 2 (2S*,3R*)-2-/(1S*)-1-Carboxy-2-(2-imidaZolyl)ethyl7-amino-3-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure Die bei der Herstellung von Beispiel 1 erhaltenen Mutterlaugen (siehe Beispiel 1) werden eingeengt und mit verdünnter Salzsäure auf pH=7 gebracht. Das Produkt wird an stark saurem Kationenaustauscher Lewatit SP 120-H absorbiert. Der Kationenaustauscher wird zunächst mit Wasser, dann mit 2n Ammoniak eluiert. Die ammoniakhaltigen Eluate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol(konz. Ammoniak 15:5:1 als Laufmittel eluiert. Man erhält so eine Fraktion, die nach Eindampfen und Kristallisation aus Methanol 2,3 g (2S*,3R*)-2-[(1S*),-1-Carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl]-amino-3-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure ergibt.
- ¹H-NMR-Daten: (250 MHZ, NaOD) 0,5[3]d, 2,1[1]s, 2,60/1 7d, 2,65/2 /m, 2,85/1 7quintett, 3,0[1]tr, 6,6/1 /s breit, 7,05/2 7d, 7,35[1]s, 7,40[2]d.
- Beispiel 3 (2S*,3R*)-2-Amino-3-/(1S*)-1-carboxy-2-(2-imidazolyl) ethyl7-aminobuttersäure 10 g (0,024 Mol) (2S*,3R*)-2-/(1S*)-1-Carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl7-amino-2-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure (s. Beispiel 1) werden in 100 ml flüssigem Ammoniak gelöst und mit 4,5 g (0,2 Mol) Natrium portionsweise versetzt. Nach Bestehenbleiben der blauen Farbe wird durch Zugabe von Ammoniumchlorid neutralisiert und der Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 2n Natronlauge auf pH=13 gebracht und eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Wasser gelöst und mit 2n Salzsäure auf pH=7 gebracht.
- Das Produkt wird an sauren Kationenaustauscher Lewatit SP 112-H+ absorbiert. Der Kationenaustauscher wird mit Wasser und 2n Ammoniak eluiert. Die ammoniakhaltigen Eluate werden eingedampft, der Rückstand ergibt aus Methanol 3,6 g kristallines Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, D20) 0,8/1 7d, 2,48/1 7quintett, 2,63/2 7m, 2,75/1 7d, 3,30/1 7tr, 6,6/T7s, 7,3/1 /s. Beispiel 4 (2S*,3R*)-3-Aamino-2-[(1S*)-1-carboxy-2-(2-immidazolyl) ethyl7-aminobuttersäure 0,25 g (6 x t0 4 Mol) $(2S*,3R*)-2-[(1S*)-1-Carboxy-2-(2-imidazolyl) ethyl7-amino-3- (4-methylphenylsulfonyl) -aminobuttersäure (s. Beispiel 2) werden analog zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält so ein Rohprodukt, das über 2 präparative Dünnschichtplatten (0,5 mm, Kieselgel 60 F254, Merck) mit n-Propanol/konz. Ammoniak 7:3 als Laufmittel gereinigt wird. Man erhält so 0,05 g Produkt.
- ¹H-NMR-Daten; (250 MHZ, NaOD 0,75[3]d, 2,50[1]d, 2,55[1]quintett 2,65[2]m, 3,1[1]tr, 6,7[1]s, 7,4[1]s.
- Beispiel 5 (2S*,3R*)-3-/(1S*)-1-Carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl/-amino-2-carboxymethylaminobuttersäure 64 mg (0,25 mMol) /2S*,3R*)-2-Amino-3-/(1S*)-1-carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl7-aminobuttersäure (s. Beispiel 3) werden in 1 ml Wasser mit 60 mg (0,6 mMol) Chloressigsäure versetzt und mit 2n Natronlauge auf pH=13 gebracht und 14 h bei 400C stehen gelassen. Dann werden noch einmal 60 mg Chloressigsäure zugegeben und mit 2n Natronlauge auf pH=13 gestellt und 14 h bei 40"C stehen gelassen. Insgesamt wird diese Prozedur noch zweimal wiederholt. Die Reaktionslösung wird mit 2n Salzsäure auf pH=7 gebracht und das Produkt an stark saurem Kationenaustauscher Lewatit SP 112-H absorbiert. Die ammoniakhaltigen Eluate werden im Vakuum bei einer Wasserbadtemperatur von 300C eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol/Isopropanol und ergibt 58 mg Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, NaOD) 0,8/1 7d, 2,35[1] quintet, 2,62[2]m, 2,75/1 7d, 2,95/2 7dd, 3,40/1 ~ 7dd, 6,70[1]s, 7,40[1]s.
- Beispiel 6 (2S*,3R*)-3-/(1S*,2R*)-1-Carboxy-2-/(1S*)-1-carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl/aminopropyl7-amino-2-(4-methylphenulsulfonyl)-aminobuttersäure 0,64 g (0,0025 Mol) (2S*,2R*)-2-Amino-3-/(1S*)-1-carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl]-aminobuttersäure (s.
- Beispiel 3) werden zusammen mit 1,3 g (0,005 Mol) (2S*,3S*)-cis-3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-sulfonylaziridin-2-carbonsäure und 0,5 g (0,0125 ol) Natriumhydroxid in einem Gemisch von 5 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst und mit 2n Natronlauge auf pH=13 gebracht. Die Reaktionsmischung wird 15h bei 400C stehen gelassen, dann werden erneut 1,3 g der Aziridincarbonsäure und 0,5 g Natriumhydroxid zugegeben und 15 h bei 400C stehen gelassen. Diese Prozedur wird noch zweimal wiederholt.
- Zur Aufarbeitung wird mit Wasser verdünnt, mit 2n Schwefelsäure angesäuert und mehrmals mit Essigester extrahiert. Aus der wäßrigen Phase wird das Produkt an Lewatit SP 112-H+ absorbiert. Der Ionenaustauscher wird mit Wasser und mit 2n Ammoniak eluiert. Die ammoniakalischen Eluate werden eingedampft, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und auf eine Lobar-Fertigsäule B (Merck) gegeben. Mit dem Laufmittel Methylenchlorid/ konz. Ammoniak wird eluiert und eine Fraktion gewonnen, die nach Eindampfen und Kristallisation aus Methanol 150 mg Produkt liefert.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, NaOD) 0,8[3]d, 0,9/3 7d, 2,20[3]s, 2,45[1]quintett, 2,75[2]m, 2,90/1 7d, 3,02/1 7d, 3,35/1 7tr, 6,75[1]s, 7,15/2 7d, 7,50/1 7s, 7,60/2 7d Beispiel 7 (2S*,3R*)-2-~mino-3-/71S*,2R*)-1-carboxy-2-/(1S*)-1-carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl7aminopropyl7-aminobuttersäure 102 mg (2 x 10 Mol) des in Beispiel 6 erhaltenen Produktes werden analog zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird in Wasser gelöst und durch Zugabe von Ethanol ausgefällt.
- Man erhält so 30 mg Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, D2O) 1,0/3 7d, 1,03/3 7d, 3,1/4/m, 3,45[1]d, 3,50/1 7d, 3,83/1 7tr, 7,1[1]s, 8,1[1]s.
- Beispiel 8 (2S*,3R*)-2-[(1R*)-1-Carboxyethyl]-amino-3-[(1R*)-1-carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl]-aminobuttersäure 64 mg (0,25 mMol) der in Beispiel 3 erhaltenen Substanz werden auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise mit L-2-Chlorpropionsäure umgesetzt. Man erhält so 30 mg Produkt.
- ¹H-NMR-Daten: (250 MHZ, NaOD) 0,7[3]d, 1,0[3]d, 2,32[1]quintett, 2,60[3]m, 2,83[1]quartett, 3,25[1]m, 6,70[1]s, 7,40[1]s.
- Beispiel 9 (2S*,3R*)-3-t(1S*)-1-Carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl7-amino-2-/(1R*)-1,2-dicarboxyethyl7-aminobuttersäure 64 mg (0,25 mMol) des in Beispiel 3 erhaltenen Produkt werden analog zu dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren mit L-2-Chlorbernsteinsäure ausgesetzt. Man erhält so 20 mg Produkt.
- ¹H-NMR-Daten: (250 MHZ, D2O) 1,12[3]d, 2,40-2,62[2]m, 3,30[2]m, 3,55[1]quitett, 4,03[1]tr, 4,22[1]tr, 4,42[1]d, 7,30[1]s, 8,40/7 7s.
- Beispiel 10 (2S*,3R*)-2-Amino-3-/2-(2-imidazolyl)ethyl7-aminobutter säure 1,5 g (0,006 Mol) (2S*,3S*)-cis-3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-sulfonyl-aziridin-2-carbonsäure werden mit 0,92 g (0,005 Mol) Histamindihydrochlorid und 0,64 g (0,016 Mol) Natriumhydroxid in 6 ml eines 1:1-Gemisches von Wasser und Methanol 30h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird die Reaktionslösung mit 2n Schwefelsäure auf pH=2 gebracht. Vom dabei ausfallenden öl wird dekantiert, das öl in Methanol gelöst und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol suspendiert, filtriert und eingeengt. Diese eingeengte Lösung wird auf eine Lobar-Fertigsäule B (Merck) gegeben und mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 15:5:1 eluiert.
- Man erhält so eine Fraktion, die nach Eindampfen 150 mg (2s*t3R*)-3-/2-(2-Imidazolyl)ethyl7-amino-2-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure ergibt, und eine Fraktion, die nach dem Eindampfen 100 mg (2S*,3R*)-2-/ 2-(2-Imidazolyl)ethyl7-amino-3-(4-methylphenylsulfonyl) aminobuttersäure ergibt. Der Rückstand aus der erstgenannten Fraktion wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt. Man erhält so 25 mg Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, D20) 1,03/3 7d, 2,75/2 7m, 3,0/3 7m, 3,25/1 7d, 6,80/1 7s breit, 7,60/1 7s breit.
- Beispiel 11 (2S*,3R*)-3-Amino-2-/2-(2-imidazolyl)ethyl7-aminobuttersäure 100 mg der in Beispiel 10 erhaltenen (2S*,3R*)-2-/2-(2-Imidazolyl)ethyl7-amino-3-/4-methylphenylsulfonyl7-aminobuttersäure werden auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise weiter umgesetzt. Man erhält so 25 mg Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, D2O) 1,03/3 7d, 2,60[4]m, 2,85[1]d, 3,05[1]quintett, 6,80[1s] breit, 7,50/1 /s breit.
- Beispiel 12 (2S*,3R*)-2-Amino-3-/71S*)-1-carboxy-2-phenylethyl7-aminobuttersäure 1,5 g (0,006 Mol) 2S*,3R*)-cis-3-Methyl-1-(4-methyl- phenyl)-sulfonyl-aziridin-2-carbonsäure werden mit L-Phenylalanin auf die in Beispiel 1 beschriebene weise umgesetzt. Man erhält so 1 g (2S*,3R*)-3-[(1S*)-1-Carboxy-2-phenylethyl7-2-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure, die nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt wird. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 15:5:1 gereinigt. Man erhält so eine Fraktion, die nach Eindampfen und Kristallisation aus Methanol/Isopropanol 220 mg Produkt liefert.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, NaOD) 0,7/3 /d, 2,20[1]quintett, 2,40-260/2 7m, 2,63/1 7d, 3,15/1 7dd, 7,0/5 /m.
- Beispiel 13 (2S*,3R*)-2-Amino-3-/(1S*)-1-carboxy-1-phenylmethyl7-aminobuttersäure 2,5 g (0,01 Mol) (2S*,3R*)-cis-3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-sulfonyl-aziridin-2-carbonsäure werden mit L-Phenylglycin auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt. Man erhält so 1,2 g (2S*,3R*)-3-/(1S*)-1-Carboxy-1-phenylmethyl7-amino-2-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure, die nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt wird. Man erhält so 0,72 g Produkt.
- 1H-NMR-Daten: (250 MHZ, NaOD) 0,75/3 7s, 2,45[1]quintett, 2,80[1]d, 4,03[1]s, 7,15[5]s.
- Beispiel 14 (2S*,3R*)-Amino-3-/1-((2S*)-2-carboxypyrrolidino)7-buttersäure 1,3 g (0,005 Mol) (2S*,3R*)-cis-3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-sulfonyl-aziridin-2-carbonsäure werden mit L-Prolin auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt. Man erhält so 0,5 g (2S*,3R*)-3-/1-((2S*)-2-carboxypyrrolidino)7-2-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure, die nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt wird. Man erhält so 50 mg Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, D2O) 1,15,3 7d, 1,5-1,9/3 7m, 2,05[1]m, 2,95[1]quartett, 3,1-3,3[2]m, 3,35[1]d, 3,85[1]d.
- Beispiel 15 (2S*,3R*)-2-Amino-3-((1S*)-1,2-dicarboxyethyl)-aminobuttersäure 2,5 g (0,01 Mol) (2S*,3R*)-cis-3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-sulfonyl-aziridin-2-carbonsäure werden mit 4 g (0,03 Mol) l-Asparaginsäure und 2,8 g (0,07 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml eines 1:1-Gemisches von Wasser und Methanol 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit 2n Schwefelsäure auf pH=7 gebracht und über eine Säule mit Lewatit SP 112-H+ gegeben. Die Ionenaustauschersäule wird mit Wasser eluiert, die vereinigten Eluate im Vakuum eingeengt und auf eine Lobar-Fertigsäule B (Merck) gegeben, die mit konz. Ammoniak/ n-Propanol 3:7 als Laufmittel eluiert wird. Es wird so eine Fraktion erhalten, die nach Eindampfen 0,65 g (2S*,3R*)-3-((1S)-1,2-dicarboxyethyl)-amino-2-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure ergibt. Dieses Zwischenprodukt wird auf die in Beipiel 3 beschriebene Weise weiter umgesetzt. Man erhält so 100 mg Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, NaOD) 0,8/3 7d, 2,0-2,45/3 7m, 2,75t1 7d, 3,3/T7tr. Beispiel 16 (2R*,3S*)-2-Amino-3-/(1S*)-1-carboxy-1-phenylethyl7aminobutter säure 0,5 g (0,002 Mol) (2R*,3S*)-cis-3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-sulfonyl-aziridin-2-carbonsäure (hergestellt aus D-Threonin analog zu Okawa et. al., Bull.chem.Soc.Jpn.
- 51, 1577.78 (1978)) wird mit L-Histidin analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält so 120 mg (2R*,3S*)-3-[(1S*)-1-Carboxy-2-(phenylethyl]-2-(4-methylphenylsulfonyl)-aminobuttersäure. Aus der Mutterlauge erhält man noch einmal durch Chromatographie an einer Lobar-Fertigsäule B (Merck) mit Methylenchlorid/ Methanol/konz. Ammoniak 15:5:0,5 als Eluens eine Fraktion, die nach Eindampfen 200 mg dieser Substanz ergab, ferner eine Fraktion, die 150 mg (2R*,3S*)-2-/(tS*)-1-Carboxy-2-phenylethyl7-amino-3- (4 -methylphenylsulfonyl) -aminobuttersäure enthielt. Die Substanz aus estgenannter Fraktion und das Kristallisat werden dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unterworfen und ergeben 57 mg Produkt.
- ¹H-NMR-Daten: (250 MHZ, D2O) 1,0[3]d, 2,95[1]m, 3,20[1]m, 3,60-3,95[2]m, 7,3[5]m.
- Beispiel 17 (2R*,3S*)-3-Amino-2-t(1S*)-1-carboxy-2-phenylethyl7-aminobuttersäure 150 mg der in Beispiel 16 erhaltenen (2R*,3S*)-2-t(1S*)-1-Carboxy-2-phenylethy?-amino-3 (4-methylphenylsulfonyl) -aminobuttersäure werden nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält so 35 mg Produkt.
- ¹H-NMR-Daten: (250 MHZ, Na2OD) 0,75[3]d, 2,5[2]m, 2,7[2]m, 3,10[1]d, 7,1[5]m.
- Beispiel 18 (2R*,35*3-2-Amino-3-/71S*)-1-carboxRy-2-(2-imidazoLyl) ethyl7-aminobuttersäure 2,5 g (0,01 Mol) (2R*,3S*)-cis-3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-sulfonyl-aziridin-2-carbonsäure werden zusammen mit 4,6 g (0,03 Mol) L-Histidin und 1,6 g (0,04 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml eines 1:1-Gemisches mit Methanol und Wasser 1,5 h erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser und Neutralisation mit 2n Schwefelsäure werden die Reaktionsprodukte an saurem Kationenaustauscher Lewatit SP-120-H absorbiert.
- Der Kationenaustauscher wird mit Wasser und mit 2n Ammoniak eluiert. Die ammoniakalischen Eluate werden eingedampft und der Rückstand auf eine Lobar-Fertigsäule B (Merck) gegeben und mit Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak 15:10:2 als Laufmittel chromatographiert.
- Man erhält so eine Fraktion, die nach Eindampfen 1,1 g (2R*,3S*)-3-/(1S*)-1-Carboxy-2-(2-imidazolyl)ethyl7-amino-2- (4-methylphenylsulfonyl) -aminobuttersäure ergibt und die nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt wird. Man erhält so 0,52 g Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, NaOD) 1,02[3]d, 2,8[3]m, 3,0/1 7d, 3,45/1 7tr, 6,90/1 7s breit, 7,60/1 7s breit.
- Beispiel 19 (2S*) -2-Amino-3-/(1S*) -1-carboxy-2- (2-imidazolyl) ethyl7-aminopropionsäure 1 g (0,004 Mol) (2S*)-1-(4-Methylphenyl)-sulfonylaziridin-2-carbonsäure (Okawa et. al., Bull.chem.Soc.
- Jpn. 51, 1577-78 (1978)) werden mit 1,9 g (0,0124 Mol) L-Histidin und 0,65 g (0,0164 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml Methanol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit 2n Schwefelsäure neutralisiert. Die Reaktionsprodukte werden an saurem Ionenaustauscher Lewatit SP 120-H absorbiert, der Ionenaustauscher mit Wasser und 2n Ammoniak eluiert.
- Die ammoniakalischen Eluate werden eingedampft und auf eine Lobar-Fertigsäule B (Merck) gegeben und mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 15:10;0,25 als Laufmittel chromatographiert. Man erhält so eine Fraktion, die nach Eindampfen 80 mg (2S*)-3-/(1S*)-1-Carboxy-2- (2-imidazolyl) ethyl7-2- (4-methylphenylsulfonyl) -aminopropionsäure ergibt. Diese Säure wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt.
- Man erhält so 30 mg Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, D20) 2,9/4 7m, 3,3[1]tr, 3,3/1 7tr, 7,0[1]s breit, 8,3/1 7s breit.
- Beispiel 20 (2S*)-2-Amino-3-[1-((2S*)-2-carboxypyrrolidino)]-propionsäure 1,06 g (0,0043 Mol) (2S*)-l-(4-Methylphenyl)-sulfonylaziridin-2-carbonsäure werden mit 1,5 g (0,015 Mol) L-Prolin und 0,7 g (0,017 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml Methanol 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit 2n Schwefelsäure neutralisiert. Die Reaktionsprodukte werden an saurem Ionenaustauscher Lewatit SP 120-H+ absorbiert, der Ionenaustauscher wird mit Wasser und 2n Ammoniak eluiert. Die ammoniakalischen Eluate werden eingedampft, der Rückstand auf eine Lobar-Fertigsäure (Merck) gegeben und mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 4:2;0,25 chromatographiert. Man erhält so zwei Fraktionen, von denen die erste nach Eindampfen 140 mg (2S*)-2-/1-(2S*)-2-carboxypyrrolidino)7-3-(4-methylphenylsulfonyl)-aminopropionsäure ergibt, und die zweite Fraktion nach Eindampfen 100 mg (2S*)-3-/1- ((2S*)-2-carboxypyrrolidino)]-2-(methylphenylsulfonyl) aminopropionsäure ergibt. Letztere Säure wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt.
- Man erhält so 46 mg Produkt.
- ¹H-NMR-Daten: (250 MHZ, D2O) 2,1[3]m, 2,4[1]m, 3,1[1]dd, 3,5[2]m, 3,8[1]tr, 3,9[1]tr, 4,05[1]dd.
- Beispiel 21 (2S*) -3-Amino-2-/1-( (2S*) -2-carboxypyrrolidino)7-propionsäure 140 mg der in Besipiel 20 erhaltenen (2S*)-2-[1-((2S*)-2-carboxypyrrolidino) 7- 3-(4-methylphenylsulfonyl)-aminopropionsäure werden nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt. Man erhält so 46 mg Produkt.
- H-NMR-Daten: (250 MHZ, D2O) 2,1[3]m, 2,45/1 7m, 3,2-3,4/3 7m, 3,65/1 ~ 7dd, 4,0[1]tr, 4,15[1]dd.
Claims (10)
- Patentansprüche 1) N-substituierte 2,3-Diaminocarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl steht, R2 und R3 R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Amino, Dialkylamino, Aralkylthio, Alkylthio, Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Amidino, Guanidino, Carboxy, Carbalkoxy und Carboxamido, oder für Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Acyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Aralkyloxycarbonyl stehen, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für R2 und R3 angegebene Bedeutung besitzen, wobei R2 und R3 nur dann mit R4 und R5 identisch sein können, wenn R2 und R3 oder R4 und R5 die Bedeutungen Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Aralkyloxycarbonyl besitzen, oder R4 und R5 bzw. R² und R³ jeweils miteinander über eine Methylenbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, verknüpft sind, sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
- 2) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl steht, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylmercapto, Alkylsulfonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenylsulfonylamino, wobei der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Methyl, Chlor oder Nitro, Benzylsulfonylamino, Amino, Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Guanidino, Carboxy und Carboxamido, oder für Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kolllenstoffatomen, Benzylsulfonyl, Acetyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Phenylsulfonyl stehen, wobei Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Methyl, Chlor oder Nitro, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und die für R² und R³ angegebene Beudeutung haben, wobei jeweils nur eine der Substituenten von R², R³, R4 und R5 für Alkylsulfonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Acetyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Methyl, Chlor oder Nitro, stehen darf, oder R2 und R3 bzw. R4 und R5 miteinander über eine Alkylenbrücke von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, miteinander verknüpft sind, sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
- 3) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei Alkyl gegebenenfalls 1 oder gleiche Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Mercapto, Methylmercapto, Benzylmercapto, Phenylsulfonylamino, 4-Methylphenylsulfonylamino, Benzylsulfonylamino, Amino, Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Guanidino, Carboxy oder Carboxamido enthalten, oder jeweils für Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch Nitro oder Alkyl oder 3enzylsulfonyl stehen, 5 R@ und R@ gleich oder verschieden sind und die für R² und R³ angegebene Bedeutung haben, wobei 2 3 4 aber nur einer der Substituenten R , R , R und R5 für Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, gegebenenfalls durch Nitro oder Methyl substituiert, oder Benzylsulfonyl stehen darf, oder R² und R³ bwz. R4 und R5 jeweils miteinander über eine Alkylenbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sind, miteinander verknüpft sind, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
- 4) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen.
- 5) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Hypertonie.
- 6) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
- 7) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
- 8) Verwendung von Erfindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
- 9) Verwendung von Erfindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen.
- 10) Verwendung von Verbindundungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (1)
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| DE19823219113 DE3219113A1 (de) | 1982-05-21 | 1982-05-21 | Verwendung von n-substituierten 2,3-diaminocarbonsaeuren in arzneimitteln und ihre herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19823219113 DE3219113A1 (de) | 1982-05-21 | 1982-05-21 | Verwendung von n-substituierten 2,3-diaminocarbonsaeuren in arzneimitteln und ihre herstellung |
Publications (1)
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| DE3219113A1 true DE3219113A1 (de) | 1983-11-24 |
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ID=6164161
Family Applications (1)
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