DE2166662A1 - Tricyclische derivate von aliphatischen omega-alkoholen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Tricyclische derivate von aliphatischen omega-alkoholen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,
Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A-Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
SCIENCE-UNION et Cie.
Societe Francaise de Recherche Medical
14, Rue du VaI d'Or, Suresnes/Frankreich
Tricyclische Derivate von aliphatischen (/!-Alkoholen und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 20 65 636.4)
Die vorliegende Erfindung ist ein Zusatz zu dem Patent Nr. (Patentanmeldung P 20 65 636.4), das tricyclische Derivate
der allgemeinen Formel
~ C00RI
betrifft.
Es wurde nun eine weitere Ausbildung der Erfindung gefunden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Gruppe -COOR' in obiger
Formel durch einei CHpOH-Rest ersetzt ist. Diese Verbindungen
stellen wirksame Arzneimittelbestandteile dar, die ebenso wie die Verbindungen des Hauptpatents analgetisch wirken und dabei
eine geringe Toxizität aufweisen.
409884/1363
Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Derivate von aliphatischen cd-Aminoalkoholen der allgemeinen Formel I
Y (D
NH-(CH2)n-CH2OH
worin A eine Gruppe der Formeln (CH2) -0-, -(CH2) -S- und
-SO2-NR-, worin
ρ die Zahl 1 oder 2 und
R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
darstellt,
η eine ganze Zahl von 3 bis 10 einschließlich und
X und Y Wasserstoffatome oder Halogenatome, wie z.B. Fluor-,
Chlor- oder Bromatome;bedeuten.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind neu und werden gemäß einem Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß man
ein halogeniertes Derivat der allgemeinen Formel II
(II)
worin A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem ω-Aminoalkohol
der allgemeinen Formel III
H2N - (CH2Jn - CH2OH (III)
worin η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise kondensiert.
409884/1363
Die Kondensation erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
wie Nitromethan, Acetonitril oder Dimethylformamid, wobei in Gegenwart eines Akzeptors für die bei der Reaktion
gebildete Säure gearbeitet wird. Dieser Akzeptor kann überschüssiger w-Aminoalkohol (III), ein tertiäres Amin,
eine Pyrldinbase, ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat sein. Die Reaktion ist im allgemeinen leicht
exotherm und erfolgt bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C.
Die halogenieren Derivate der Formel II, die man als Aus- ä
gangsverbindungen verwendet, erhält man nach an sich bekannten Verfahrensweisen aus den entsprechenden Hydroxylderivaten,
die man entweder mit Chlorwasserstoffsäure oder mit Thionylchlorid behandelt. Diese Hydroxylderivate erhält man ihrerseits
ausgehend von den entsprechenden Ketonen.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure und
Benzoesäure Salze bilden. Alle Salze fallen unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung. . f
Weiterhin können die Derivate der allgemeinen Formel I1 worin
X und Y verschieden sind und A, eine asymmetrische Brücke darstellt, in Form ihrer optischen Isomeren vorliegen» die ebenfalls
in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Schmelzpunkte
wurden mit Hilfe einer Koflerbank bestimmt. Diese Schmelzpunkte stellen in Wirklichkeit Zersetzungspünkte dar,
deren Bestimmung wenig genau ist.
409884/1363
dl-/Ü-Chlor-10,10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-(1,2)-thiazepin-5-yl7-4-aminobutanol
Unter Rühren gibt man zu einer warmen Lösung 0,267 Mol 4-Aminobutanol
in 30 ml Nitromethan eine Lösung von 0,133 Mol 5,8-Dichlor-10,10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-(1t2)-thiazepin
in 300 ml Nitromethan.
Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und filtriert
sie dann. Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser und mit Äther aufgenommen, die
organische Phase wird dekantiert, bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Man erhält so die in der Beispielsüberschrift genannte Verbindung.
Die rohe Base ergibt nach Behandlung mit Hilfe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Methyläthylketon und nach
Umkristallisieren aus Wasser das Hydrochlorid vom J. 1600C
unter Zersetzung.
Die folgende Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise hergestellt:
Ausgehend von 5f8-Dichlor-10,10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-
-(1,2)-thiazepin und 7-Aminoheptanol erhält man dl-^8-Chlor-
-10,10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-(1,2)-thiazepin-5-yl7-7-aminoheptanol.
Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids 1900C unter Zersetzung (Äthanol).
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I und deren physio-
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logisch verträgliche Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine
psychostimulierende, antidepressive und analgetische Wirkung.
Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering und die an der Maus bestimmte DL1-Q schwankt bei intraperitonealer Verabreir·
chung zwischen 130 und 500 mg/kg und bei oraler Verabreichung zwischen 500 und 1300 mg/kg.
Die stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem wurde an der Maus durch Aktographie gezeigt. Bei einer Dosis von
50 mg/kg p.o. erhöhen die neuen Derivate die Anzahl der Platz- ^ änderungen der Tiere im Vergleich zu Vergleichstieren um 30
bis 776 f>.
Die analgetische Aktivität wurde nach dem Verfahren von G.Woolf und A.D. MacDonald (J.Pharm. 80, 300 (1944)) untersucht. Es
wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Derivate in einer Dosis von 50 mg/kg oral an Mäuse verabreicht die Schmerzempfindungsschwelle
um 20 bis 60 % erhöhen.
Die oben angegebenen Eigenschaften als auch die geringe Toxizität gestatten die Verwendung der neuen erfindungsgemäßen Derivate
in der Therapie, insbesondere als psychostiraulierende antidepressiv wirkende und analgetische Mittel. ä
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung
bestimmt sind und die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze
zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z.B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke,
Magnesiumstearat oder Kakaobutter enthalten. Die verwendeten Dosen können bei ein- bis fünfmaliger Verabreichung täglich
zwischen 20 bis 200 mg variieren.
409884/1363
Claims (3)
1. Neue tricyclische Derivate von aliphatischen ω-Aminoalkoholen
der allgemeinen Formel I
(I)
worin A eine Gruppe der Formeln -(CHgi-j-O-, -(0Η2)υ-8- und
SOp-NR-, worin
ρ die Zahl 1 oder 2 und
R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
darstellt,
η eine ganze Zahl von 3 bis 10 einschließlich und
X und Y Wasserstoffatome oder Halogenatome, wie z.B. Fluor-,
Chlor- oder Bromatome bedeuten.
2. dl-/8-Chlor-10,10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-(1,2)-thiazepin-5-yl7-7-aminoheptanol.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenderivat
der allgemeinen Formel II
(II)
worin A, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem ω-Aminoalkohol der allgemeinen Formel III
40988A/1363
H2N - (CH2)n - CH2OH (III)
worin η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise kondensiert und gewtinschtenfalls die
so erhaltenen Derivate mit anorganischen oder organischen Säuren zur Herstellung der entsprechenden Additionesalze behandelt.
409884/1363
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