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DE2714081C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin

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Publication number
DE2714081C2
DE2714081C2 DE2714081A DE2714081A DE2714081C2 DE 2714081 C2 DE2714081 C2 DE 2714081C2 DE 2714081 A DE2714081 A DE 2714081A DE 2714081 A DE2714081 A DE 2714081A DE 2714081 C2 DE2714081 C2 DE 2714081C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
catalyst
pyridine
rhodium
diphenylethenyl
dicyclohexylethyl
Prior art date
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Expired
Application number
DE2714081A
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English (en)
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DE2714081A1 (de
Inventor
Stephen William Horgan
Frank Patrick Montgomery Ohio Palopoli
David Lawrence Edgewood Ky. Wenstrup
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richardson Vicks Inc
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DE2714081A1 publication Critical patent/DE2714081A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2714081C2 publication Critical patent/DE2714081C2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft die Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin durch katalytische Hydrierung von 2-(2,2-Diphenylethenyl)- pyridin unter Verwendung eines aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators in einer einzigen Stufe.
  • Die Verbindung 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin (auch bekannt unter der Bezeichnung Perhexilin) ist bekannt. Sie wird in Form ihres Maleatsalzes zur Verhinderung von Anginapectoris bei Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzarterie verwendet. 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin-maleat kann durch die folgende chemische Strukturformel dargestellt werden: °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Bisher wurde 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin (I) hergestellt, indem man zunächst α-Picolin (II) mit Phenyllithium unter Bildung von α-Picolyllithium umsetzte. Das a-Picolyllithium wurde nicht isoliert, sondern mit Dicyclohexylketon (III) unter Bildung von α,α-Dicyclohexyl-2-pyridinethanol (IV) kondensiert. Durch Wasserabspaltung aus dem Pyridinethanol unter Verwendung eines üblichen wasserentziehenden Mittels, wie Phosphorsäure (85%), alkoholische Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, wurde das 2-(2,2-Dicyclohexylethenyl)-pyridin (V) erhalten. Dieses Verfahren ist in der US-PS 30 38 905 beschrieben. Die Hydrierung des Pyridinringes und der Doppelbindung unter Bildung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin wurde nach der GB-PS 10 25 578 unter Verwendung von Wasserstoff bei niedrigem Druck (3,9 bar) in Gegenwart eines Platinoxid-Katalysators bewirkt. Diese Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden: °=c:400&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz39&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Die vollständig aromatischen Zwischenprodukte wurden ebenfalls bereits hergestellt. So wurde durch Erhitzen eines Gemisches aus α-Picolin (II), Benzophenon (VI) und Lithiumamid am Rückfluß nach dem in J. Am. Chem. Soc., Band 76 (1954), Seiten 2431 und 2434, beschriebenen Verfahren von Tilford u. a. das α,α-Diphenyl- 2-pyridinethanol (VII) erhalten. Durch Wasserabspaltung aus dem Pyridinethanol mit verdünnter Salzsäure oder 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde daraus das 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin (VIII) erhalten. Diese Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden: °=c:300&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz29&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Bisher wurden jedoch Versuche, die Doppelbindung, den Piperidinring und die beiden Phenylringe von 2-(2,2-Diphenylethenyl)- pyridin (VIII) in einer einzigen Stufe zu reduzieren, um direkt das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin (I) zu erhalten, nicht beschrieben.
  • Erfindungsgemäß wird das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin (I) direkt in einem einstufigen Verfahren durch Reduktion von 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin (VIII) hergestellt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch von 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin oder von einem Salz dieser Verbindung in Essigsäure oder einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel mit Wasserstoff bei einem Druck von 13,7 bis 137 bar und einer Temperatur von 90 bis 200°C in Gegenwart eines aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators reduziert. Dieses Verfahren führt nicht nur zur Reduktion der Doppelbindung und des Pyridinringes, wie dies vielleicht erwartet werden konnte, sondern es führt überraschenderweise gleichzeitig auch zu einer Reduktion der beiden Phenylringe. Darüber hinaus ist noch überraschender, daß die Menge des Rhodium-Katalysators mit Bezug auf das vorhandene 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin, die vorhanden sein muß, damit die Reduktion ablaufen kann, kritisch ist. Diese Reaktion kann schematisch wie folgt erläutert werden: °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Bisher führte die Reduktion von Verbindungen analog dem 2-(2,2- Diphenylethenyl)-pyridin nur zu einer Reduktion des heterocyclischen Molekülteiles. So beschreiben Sury u. a. in Helv. Chim. Acta (1954), Seiten 2133 und 2142, die selektive Reduktion von 2-(2,2-Diphenylmethyl)-pyridin und verwandten aromatischen Pyridinen zu den entsprechenden Piperidinen unter Verwendung eines Platinoxid-Katalysators oder eines Raneynickel-Katalysators. Die US-PS 32 52 982 beschreibt die katalytische Hydrierung von 3-Benzhydryl-pyridinen zu den entsprechenden 3-Benzhydryl- piperidinen. Die gleichzeitige Reduktion der Doppelbindung, des Pyridinringes und der beiden Phenylringe wurde jedoch bisher nicht beschrieben.
  • Erfindungsgemäß wird ein Verfahren bereitgestellt, bei dem die Verbindung 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin (VIII) oder ein Salz dieser Verbindung in einer einzigen Stufe vollständig reduziert werden kann. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein sicheres und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin dar und kann leicht auf großtechnische diskontinuierliche oder kontinuierliche Produktion abgestellt werden. Darüber hinaus wird das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Reinheit und in Ausbeuten von 90 bis 99% erhalten.
  • Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-(2,2-Diphenylethenyl)- pyridin (VIII) wird leicht durch Kondensation von α-Picolin und Benzophenon in Gegenwart von Lithiumamid unter Bildung von α,α-Diphenyl-2-pyridinethanol und Wasserstoffabspaltung mit Hilfe von 85%iger Phosphorsäure, 48%iger Bromwasserstoffsäure oder verdünnter Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Die erste Stufe dieses Verfahrens ist in Beispiel 1 erläutert, die zweite Stufe dieses Verfahrens zeigt das Beispiel 2. Die Pyridinethanolverbindung kann auch in situ dehydratisiert werden, wie im Beispiel 3 gezeigt wird, wobei dies eine bevorzugte Methode bei der großtechnischen Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin darstellt.
  • Die Reduktion von 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin oder von einem Salz dieser Verbindung zur Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin wird erfindungsgemäß in einem zur Reduktion geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Zu den geeigneten Salzen von 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin, die eingesetzt werden können, gehören Salze anorganischer Säuren, z. B. von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, sowie Salze organischer Säuren, z. B. von Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure. Geeignete Lösungsmittel für die Reduktion sind Essigsäure oder Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und t-Butanol. Vorzugsweise wird die freie Base Essigsäure als Reduktions-Lösungsmittel zugesetzt, was dazu führt, daß das Stickstoffatom der Aminogruppe des Pyridinringes in einer protonierten Form vorliegt. Das 2-(2,2-Diphenylethenyl)- pyridin kann aber auch in einem der obengenannten Alkanole in Form eines protonierten Salzes reduziert werden, wobei Ethanol als Alkanol bevorzugt wird.
  • Der in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Katalysator stellt einen kritischen Faktor dar und enthält elementares Rhodium auf einem der üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Träger. Zu den Beispielen für derartige Trägerstoffe gehören Kohle, Aluminiumoxid, Kieselgur, Bentonit, Asbest, Silicagel und Zirconiumoxid. Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als Träger Kohle und Aluminiumoxid bevorzugt. Da viele erfindungsgemäß verwendbare Katalysatoren, die aus Rhodium auf einem Träger bestehen, im Handel erhältlich sind, kann die Herstellung eines aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators gegebenenfalls vermieden werden. Im Handel erhältliche Katalysatoren umfassen verschiedene Konzentrationen von 5 bis 30% Rhodium auf Kohle oder Rhodium auf Aluminiumoxid, wobei die Kohle oder das Aluminiumoxid in feinteiliger amorpher, granulierter oder pelletisierter Form vorliegen können. Der aus Rhodium auf einem Träger bestehende Katalysator kann auch hergestellt werden, indem man den gewünschten Träger in einer wäßrigen Lösung eines löslichen Rhodiumsalzes, z. B. Rhodiumchlorid-trihydrat, suspendiert. Das Gemisch wird mit einer Base behandelt, um Rhodiumhydroxid auf dem Träger abzulagern. Wenn das Rhodiumsalz in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird, wird es in dem auf dem Träger abgelagerten Zustand zu seiner elementaren Form reduziert.
  • Die Menge des Rhodium-Katalysators, die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, ist kritisch und proportional der Menge an eingesetztem 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin. Der Ausdruck "Katalysatorbeladung" bezieht sich auf den Prozentsatz an vorhandenem Rhodium, ausgedrückt in Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin. Wie aus den Daten des nachstehenden Beispiels 6 zu ersehen ist, wird kein Produkt erhalten, wenn die Reduktion mit Katalysatorbeladungen von weniger als 0,1% durchgeführt wird. Katalysatorbeladungen von 0,15 bis 0,20% führen nur zu einer teilweisen Reduktion von 2-(2,2-Diphenylethenyl)- pyridin in 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin, während Katalysatorbeladungen von 0,25 bis 0,75% zu einer 97,7- bis 99,9%igen Reduktion zu 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin führen. Eine Katalysatorbeladung von 0,15% stellt also deutlich die Mindestmenge an Katalysator dar, die mit Erfolg eingesetzt werden kann, während die Höchstmenge an Rhodium auf einem Träger als Katalysator, die eingesetzt werden kann, nur durch wirtschaftliche Gesichtspunkte bestimmt wird.
  • Die Katalysatorbeladung ist unabhängig von der besonderen Rhodiumkonzentration des eingesetzten, aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators. Wenn beispielsweise eine Katalysatorbeladung von 0,50% eingesetzt wird, so werden gleiche Ergebnisse erhalten, ob man nun 10 Gewichtsteile eines 5% Rhodium auf Kohle enthaltenden Katalysators pro 100 Gewichtsteile 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin oder 5 Gewichtsteile eines 10% Rhodium auf Kohle enthaltenden Katalysators pro 100 Gewichtsteile 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin verwendet.
  • Im großtechnischen Verfahren wird der Katalysator aus Gründen der Wirtschaftlichkeit im Kreislauf geführt. Da der Katalysator einer allmählichen Vergiftung und Verschmutzung ausgesetzt ist, verzögert sich seine Wirksamkeit mit fortgesetztem Gebrauch. Daher werden in Verfahren, die mit Kreislaufführung des Katalysators, arbeiten, üblicherweise Katalysatorbeladungen von 0,75% oder darüber eingesetzt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert verhältnismäßig hohe Wasserstoffdrucke, damit die Umsetzung innerhalb vernünftiger Zeiträume abgeschlossen ist. Die Wasserstoffdrucke können über einen weiten Bereich von 13,7 bis 137 bar schwanken. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei einem Wasserstoffdruck von etwa 19,6 bis 49 bar durchgeführt. Im allgemeinen ist die Reduktionsgeschwindigkeit um so schneller, je höher der Wasserstoffdruck ist. So ist die Reduktion beispielsweise bei einer etwa 1molaren Konzentration von 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin, einer Temperatur von 115°C und einem Wasserstoffdruck von 39,2 bar in 2,75 Stunden im wesentlichen abgeschlossen, während die Reduktion unter einem Wasserstoffdruck von 23,5 bar 4,25 Stunden erfordert, bis sie vollständig abgelaufen ist.
  • Der Fortschritt der Reduktion kann leicht verfolgt werden, indem man die Menge an Wasserstoff beobachtet, die vom Reaktionsgemisch aufgenommen wird. Theoretisch sind für eine vollständige Reduktion 10 Mol Wasserstoff pro Mol 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin erforderlich. Bei Beschickungen für eine großtechnische Herstellung kann das hauptsächliche Druckmeßgerät der Wasserstoffquelle benutzt werden, um den Fortschritt der Reduktion zu überwachen, und die Reduktion wird fortgesetzt, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme beobachtet wird.
  • Die Reduktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 90 bis 200°C durchgeführt. Die Auswahl der Temperatur ist eine Funktion des Wasserstoffdruckes und der Reduktionsdauer. Je höher der Wasserstoffdruck ist, desto niedriger ist die erforderliche Reaktionstemperatur für die Reduktion innerhalb der vorstehenden Grenzen. In gleicher Weise gilt, daß, je höher die Reaktionstemperatur ist, desto rascher die Reduktionsgeschwindigkeit ist. Wenn die Reduktion bei einer Temperatur wesentlich oberhalb 200°C durchgeführt wird, so ist ein thermischer Abbau des Reaktionsgemisches zu beobachten. Vorzugsweise wird die Reduktion in einem Temperaturbereich von 120 bis 150°C durchgeführt.
  • Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren in einem Lösungsmittel als eine diskontinuierlich betriebene heterogene Reduktion durchgeführt. Eine wäßrige Aufschlämmung des aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators wird in ein geeignetes Reaktionsgefäß oder einen Autoklaven eingebracht, das oder der vorher mit Stickstoff oder einem anderen inerten Gas gespült wurde. Das 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin oder ein Salz dieser Verbindung wird in Essigsäure oder einem der vorstehend beschriebenen niederen Alkanole gelöst und in den Reaktor eingebracht, und das System wird erneut mit Stickstoff oder einem anderen inerten Gas gespült. Dann wird Wasserstoffgas bis zu dem gewünschten Druck in das System eingeführt, und das Reaktionsgemisch wird gerührt und auf die Betriebstemperatur erhitzt. Die Hydrierung wird etwa 3 bis 4 Stunden oder so lange fortgesetzt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin kann aus dem Filtrat nach bekannten Arbeitsweisen, wie z. B. durch Extraktion oder durch Entfernung des Lösungsmittels, gewonnen werden.
  • Eine bevorzugte Methode zur Gewinnung des 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- pyridins besteht darin, daß man es in Form seines Maleatsalzes gewinnt. Dieses Salz hat den weiteren Vorteil, daß es aus dem Reaktionsgemisch in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird. Darüber hinaus ist das Maleat das besondere Salz, als das das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin therapeutisch eingesetzt wird. In diesem Fall wird nach der Reduktion der Katalysator entfernt und gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft. Wenn Essigsäure als das Reduktions-Lösungsmittel eingesetzt wurde, wird ein öliger Rückstand aus 2-(2,2- Dicyclohexylethyl)-piperidin-acetat erhalten. Dieser Rückstand wird in einem Kristallisations-Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon oder einem der vorstehend beschriebenen Alkanole, gelöst. Die bevorzugten Kristallisations-Lösungsmittel für die Gewinnung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin-maleat sind Aceton oder Isopropanol.
  • Sodann wird eine Lösung von Maleinsäure unter Verwendung des gleichen Kristallisations-Lösungsmittels hergestellt und auf etwa 40 bis 50°C erwärmt. Diese Maleinsäurelösung wird rasch bei wirksamer Rührung zu der Lösung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin gegeben, worauf das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin-maleat ausfällt. Die Lösung wird auf eine Temperatur von 15 bis 20°C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration entfernt, mit kaltem Kristallisations-Lösungsmittel gewaschen und sodann in hoher Ausbeute von ausgezeichneter Reinheit mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189°C erhalten. Eine letzte Umkristallisation aus Methanol ergibt das Material mit einer Reinheit, wie sie für pharmazeutische Zwecke erforderlich ist, und einem Schmelzpunkt von 189 bis 191°C. Die Gewinnung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin-maleat nach diesem Aceton-Verfahren ist so wirksam, daß sie als Methode zur quantitativen Bestimmung der während der Reduktion gebildeten Menge an 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin eingesetzt werden kann.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Verfahren kontinuierlich unter Verwendung des Katalysators in fester Schicht oder unter Verwendung eines Rieselschichtreaktors durchgeführt. Die Lösung des Reaktionsteilnehmers wird in ihrer physikalischen Form in eine Festbettsäule oder Rieselbettsäule eingeleitet, die mit dem pelletisierten oder granulierten Katalysator gefüllt ist, worauf man die Lösung durch die Katalysatorschicht rieseln läßt. Wasserstoffgas wird entweder im Gegenstrom oder im Gleichstrom zu der Fließrichtung der Lösung durch die Katalysatorschicht geleitet. Die Umsetzung findet an der Katalysatoroberfläche zwischen dem gelösten Gas und dem flüssigen Reaktionsteilnehmer statt. Das Produkt, das kontinuierlich gebildet wird, wird gesammelt und vom Boden der Katalysatorschicht entfernt. Ein derartiges System hat den Vorteil, daß es nicht nur eine kontinuierliche Arbeitsweise ermöglicht, sondern auch die Notwendigkeit der Abtrennung des Katalysators von dem Reaktionsprodukt beim Abschluß einer diskontinuierlichen Umsetzung überflüssig macht. Mehrfache Durchgänge von Beschickungen und Kreislaufführungen können leicht eingerichtet werden, um die Wirksamkeit der Reduktion zu erhöhen. Die Einfachheit und die verminderten Produktionskosten machen dieses kontinuierliche Verfahren besonders attraktiv für eine großtechnische Arbeitsweise.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1 α,α-Diphenyl-2-pyridinethanol
  • 32,4 kg Benzophenon (177,8 Mol), 33,1 kg α-Picolin (355,5 Mol) und 4,54 kg Lithiumamid (197,4 Mol) wurden in ein Reaktionsgefäß mit einem Fassungsvermögen von etwa 115 l eingeführt, das für eine Behandlung am Rückfluß eingerichtet war. Das Gemisch wurde rasch unter Rühren auf 125°C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten. Die Geschwindigkeit der Ammoniakbildung stieg allmählich, und nach etwa 3 bis 4 Stunden Reaktionsdauer war nur noch ein gelegentliches Erwärmen erforderlich, um die gewünschte Temperatur und eine rasche Entwicklung von Ammoniak beizubehalten. Nach etwa 5 Stunden war eine heftige Woge der Ammoniak-Freisetzung zu beobachten. Nach der Ammoniakwoge wurde das Erhitzen von außen fortgesetzt und die Reaktionstemperatur weitere 6 bis 8 Stunden lang bei 125°C gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 70 bis 80°C abgekühlt und rasch zu etwa 230 Litern Wasser bei 25°C gegeben. Das Rühren wurde noch etwa 30 Minuten lang fortgesetzt, und dann wurde der gebildete Feststoff durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 60 bis 70°C getrocknet, wobei 42-46 kg α,α-Diphenyl-2-pyridinethanol mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 151°C erhalten wurden.
    • Beispiel 2 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin
  • Ein Gemisch aus 44 Liter 37%iger Salzsäure und 44 Liter Wasser wurde mit 46,0 kg (167,1 Mol) α,α-Diphenyl-2-pyridinethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurden 100 Liter Wasser zugesetzt, und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 25°C eingestellt. Beim Abkühlen trennte sich das Hydrochloridsalz als Öl ab. Sodann wurde eine kalte Lösung von 19,4 kg Natriumhydroxid in 20 Liter Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 30°C blieb. Die 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin- Base trennte sich zunächst als Öl ab, das sich bei fortgesetztem Rühren und Kühlen verfestigte. Das Rühren bei 25 bis 30°C wurde noch etwa 1 Stunde fortgesetzt, um sicherzustellen, daß das Produkt vollständig verfestigt war. Das rohe 2-(2,2-Diphenylethenyl)- pyridin wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen, bis das letzte Waschwasser im wesentlichen neutral blieb. Es wurden etwa 43,0 kg rohes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 117°C erhalten. Durch Umkristallisation des rohen Materials aus Isopropylalkohol wurden etwa 36,5 kg 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°C erhalten.
    • Beispiel 3 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin-in situ hergestellt
  • 32,4 kg Benzophenon (177,8 Mol), 33,1 kg α-Picolin (355,5 Mol) und 4,54 kg Lithiumamid (197,4 Mol) wurden in den mit Einrichtungen für eine Rückflußbehandlung versehenen Reaktor eingebracht. Das Gemisch wurde unter Rühren rasch auf seine Rückflußtemperatur von 125 bis 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 3 bis 4 Stunden bei der Rückflußtemperatur gehalten. Gelegentliches Erwärmen von außen wurde angewendet, um eine rasche Ammoniakbildung aufrechtzuerhalten. Nach etwa 5 Stunden seit Beginn der Reaktion erfolgte eine heftige Woge der Ammoniakfreisetzung. Nach der Bildung der Ammoniakwoge wurde das Erhitzen von außen fortgesetzt und die Reaktionstemperatur bei 125°C gehalten, bis insgesamt etwa 12 Stunden vergangen waren. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 100°C gekühlt und langsam zu einer Lösung von 67 Liter 37%iger Salzsäure und 27 Liter Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurden etwa 60 Liter Wasser zugesetzt, und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf etwa 25°C eingestellt. Während der Abkühlung trennte sich das Hydrochloridsalz von 2-(2,2-Diphenylethenyl)- pyridin als Öl ab. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde mit solcher Geschwindigkeit mit einer kalten (5°C) Lösung von 35,4 kg Natriumhydroxid (885 Mol) in 42 Liter Wasser versetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 30°C blieb. Die 2-(2,2- Diphenylethenyl)-pyridin-Base trennte sich zunächst als Öl ab, das sich bei fortgesetztem Rühren und Kühlen verfestigte. Das Rühren wurde etwa 1 Stunde lang bei 25 bis 30°C fortgesetzt, um sicherzustellen, daß das Produkt vollständig verfestigt war. Das rohe 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin wurde durch Filtration entfernt und gut mit Wasser gewaschen, wobei 40,8 kg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 113°C erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde in Isopropylalkohol gelöst, filtriert, unter Entfernung von etwa 20% des Isopropylalkohols konzentriert und allmählich auf 5°C abgekühlt. Das gewünschte 2-(2,2-Diphenylethenyl)- pyridin wurde durch Filtration entfernt und mit kaltem Isopropylalkohol gewaschen, wobei 34,1 kg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°C erhalten wurden.
    • Beispiel 4 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin-maleat
  • In einen mit Stickstoff gespülten Autoklav mit einem Fassungsvermögen von etwa 4 Liter wurde eine Aufschlämmung von 400 g eines Katalysators aus 5% Rhodium auf Kohle (Engelhard Industries) und anschließend eine warme Lösung von 4,0 kg (15,5 Mol) 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin in Eisessig mit einer Temperatur von 50°C eingebracht. Beim Einbringen wurden zum Überspülen weitere 3,5 Liter Eisessig eingesetzt. Das System wurde erneut mit Stickstoff gespült, und anschließend wurde Wasserstoffgas bis zu einem Druck von 39,2 bar eingeführt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf eine Temperatur von etwa 115°C erhitzt. Die Hydrierung wurde bei dieser Temperatur fortgesetzt, bis kein weiterer Wasserstoff von dem Reaktionsgemisch aufgenommen wurde, wozu gewöhnlich 3 bis 4 Stunden erforderlich waren. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 30 bis 40°C gekühlt, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Der Autoklav wurde mehrmals mit Essigsäure gespült, die dann zum Waschen des Katalysators verwendet wurde. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert, wobei ein öliger Rückstand aus 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin-acetat erhalten wurde.
  • Der aus dem Acetat bestehende Rückstand wurde in etwa 22 Liter Aceton gelöst, und die Temperatur der Lösung wurde auf etwa 25°C eingestellt. Dann wurde die Lösung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin-acetat rasch unter wirksamer Rührung mit einer Lösung von Maleinsäure in 8 Liter warmem (45°C) Aceton versetzt, und dann auf eine Temperatur von 15 bis 20°C abgekühlt. Das gewünschte 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin-maleat, das sich bildete, wurde durch Filtration entfernt, mit etwa 4 Liter kaltem Aceton gewaschen und bei 60 bis 70°C getrocknet, wobei 5,5 bis 5,9 kg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189°C erhalten wurden.
  • Ein Produkt mit einem Reinheitsgrad für pharmazeutische Zwecke wurde durch Umkristallisation des vorstehenden Maleates in etwa 46 Liter Methanol, Filtration zur Entfernung unlöslicher Stoffe und allmähliche Abkühlung des Gemisches auf etwa 5°C erhalten. Das gereinigte Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei etwa 5 kg 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin-maleat mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191°C erhalten wurden.
    • Beispiel 5 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin-maleat
  • Eine Lösung aus 100 g (0,34 Mol) 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin- hydrochlorid in 400 ml Methanol wurde gerührt und in Gegenwart von 100 g eines aus 5% Rhodium auf Kohle bestehenden Katalysators (Engelhard Industries) bei einer Temperatur von etwa 115°C mit Wasserstoffgas bei einem Druck von etwa 39,2 bar behandelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt.
  • Das Filtrat wurde eingedampft, und der verbleibende Rückstand wurde mit einer Lösung aus 15 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 200 ml Ethyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde durch Abstreifen von dem Lösungsmittel befreit. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 500 ml Isopropylalkohol gelöst und mit einer heißen Lösung von 40,7 g Maleinsäure in 170 ml Isopropylalkohol behandelt. Das beim Abkühlen ausfallende rohe Produkt wurde durch Filtration entfernt. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin-maleat in einer für pharmazeutische Zwecke brauchbaren Reinheit erhalten.
    • Beispiel 6 Einfluß der Katalysatorbeladung
  • Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch unterschiedliche Mengen an Katalysator eingesetzt wurden. Die folgende Tabelle erläutert die Notwendigkeit zum Einsatz einer Katalysatorbeladung von mindestens 0,15. Tabelle &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz18&udf54; &udf53;vu10&udf54;

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)- piperidin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin oder einem Salz dieser Verbindung in Essigsäure oder einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel mit Wasserstoff bei einem Druck von 13,7 bis 137 bar und einer Temperatur von 90 bis 200°C in Gegenwart eines aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators reduziert, wobei der Katalysator in einem Verhältnis von mindestens 0,15 Teile Rhodium auf 100 Teile 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin eingesetzt wird, und das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Katalysator verwendet, der 5,0 bis 30% Rhodium enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator einen Katalysator aus 5% Rhodium auf Kohle verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator einen Katalysator aus 5% Rhodium auf Aluminiumoxid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin in Essigsäure mit Wasserstoff bei einem Druck von 19,6 bis 49 bar und einer Temperatur von 120 bis 150°C in Gegenwart eines Katalysators aus 5% Rhodium auf Kohle reduziert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört, wobei der Katalysator in einem Verhältnis von 0,25 bis 0,75 Teile Rhodium pro 100 Teile 2-(2,2-Diphenylethenyl)- pyridin eingesetzt wird, den Katalysator abfiltriert, das erhaltene klare Filtrat eindampft, den erhaltenen Rückstand in Aceton, Methylethylketon oder einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen löst und mit einer Lösung von Maleinsäure in dem gleichen Lösungsmittel versetzt, und das ausgefallene 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin-maleat gewinnt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel für den Rückstand Aceton verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel für den Rückstand Isopropanol verwendet.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR79426B (de) * 1982-11-16 1984-10-22 Lilly Co Eli
DE4439822A1 (de) * 1994-11-08 1996-08-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen
US6080863A (en) * 1999-05-26 2000-06-27 Phillips Petroleum Company Process for producing piperidine
ITMI20042415A1 (it) * 2004-12-17 2005-03-17 Clariant Lsm Italia Spa Sintesi di alfa-aril-alfa-piperid-2-il-acetammidi e loro idrolisi acida
UA95949C2 (ru) 2006-03-31 2011-09-26 Янссен Фармацевтика, Н.В. Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины как модуляторы рецептора гистамина h4
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US8309720B2 (en) * 2008-06-30 2012-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives
HRP20200253T1 (hr) 2013-03-06 2020-05-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-il pirimidinski modulatori histaminskog h4 receptora

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2675390A (en) * 1950-05-19 1954-04-13 Edgar F Rosenblatt Hydrogenation of cyclic-compounds
GB904117A (en) * 1960-01-21 1962-08-22 Abbott Lab Improvements in or relating to catalytic reduction of pyridine and pyridine salts
US3252982A (en) * 1963-10-16 1966-05-24 Ciba Geigy Corp Benzhydryl compounds
BR6464291D0 (pt) * 1963-11-26 1973-07-26 Merrell Inc Richardson Processo para preparar o novo composto quimico 1-1-di cloro-hexil-2-(2-piperidil)-etina
DE2643473A1 (de) * 1975-09-29 1977-04-14 Btb Ind Chimica Verfahren zur herstellung von 1,1-dicyclohexyl-2-(2'-piperidyl)- aethan

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Publication number Publication date
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DK105777A (da) 1977-10-15
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NL7702823A (nl) 1977-10-18
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NO771269L (no) 1977-10-17
AR211572A1 (es) 1978-01-30
AU506052B2 (en) 1979-12-13
ZA771115B (en) 1978-01-25
JPS6120547B2 (de) 1986-05-22
NO149845C (no) 1984-07-04

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