DE69804853T2

DE69804853T2 - Verfahren zur herstellung von mequitazin und zwischenprodukt der synthese

Info

Publication number: DE69804853T2
Application number: DE69804853T
Authority: DE
Inventors: Yves Guminski; Thierry Imbert; Patrick Lesimple
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1997-12-08
Filing date: 1998-12-07
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2018-12-08
Also published as: FR2772029A1; ATE215948T1; DE69804853D1; FR2772029B1; ES2175823T3; EP1037891A1; EP1037891B1; WO1999029692A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Mequitazin: 10-[1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]methyl-10H-phenothiazin, der Formel 1 oder sein linksdrehendes Isomer der Formel 2.
Das Mequitazin 1 ist eine Verbindung, die als Antihistamin-Medikament für die Behandlung von Allergien verwendet wird. Es ist im Patent FR 2 034 605 mit seiner chemischen Struktur und seiner therapeutischen Aktivität beschrieben. Nur sein linksdrehendes Isomer 2 besitzt die gewünschte biologische Aktivität. Es ist in dem Patent FR 2 522 660 oder EP 089 860 beschrieben. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 1 und 2 ist ebenfalls in diesen Patenten beschrieben. Es weist eine gewisse Zahl von Nachteilen auf.
Die Synthese wird mit geringer Ausbeute durch Alkylierung von 3-Chlormethylchinuclidin mit dem Natriumsalz oder dem Kaliumsalz von Phenothiazin in einem inerten Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie Xylol vorgenommen, dem gegebenenfalls ein toxisches Hilfslösungsmittel, wie HMPT, zugesetzt wird. Ein weiterer Nachteil ist mit der Verwendung von Natriumamid verbunden, welches eine beträchtliche Freisetzung von gasförmigem Ammoniak hervorruft.
Die Reaktion ist nicht spezifisch, eine große Zahl von Nebenprodukten wird erzeugt. Insbesondere wird unter diesen Reaktionsbedingungen das Produkt der Eliminierung von HOI aus 3-Chlarmethylchinuclidin zu 3-Methylenchinuclidin gebildet, was einen Ausbeuteverlust verursacht.
Nebenprodukte werden auch bei der Erzeugung des Phenothiazin-Anions gebildet, gleichgültig, ob diese mit Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumtertiärbutylat usw. vorgenommen wird. Intensive Färbungen des Reaktionsmediums sind das Anzeichen der Delokalisierung des Anions auf den Kohlenstoffen der Benzol- Homocyclen, was zur Bildung von Nebenprodukten führt.
Die Anwesenheit von zahlreichen Verunreinigungen der Reaktion macht chromatographische Behandlungen erforderlich, um das Mequitazin rein zu isolieren. Kurz gesagt, sind die so erhaltenen Ausbeuten gering.
Andere Patente haben die Herstellung von Mequitazin behandelt, beispielsweise die JP-KOKAI 04 169 583 (Chem. Abstr.: 118: 6983) und die JP-KOKAI 05 140 157 (Chem. Abstr.: 120 : 8602) (Verwendung des Spirospoxids von Chinuclidin mit dem Kaliumderivat von Phenothiazin). Obwohl diese Patents Verbesserungen der früheren Herstellungen darstellen, ist das Problem des Erhalts von Mequitazin mit guter Ausbeute nicht gelöst.
Die vorliegende Erfindung gibt auf unerwartete Weise eine Antwort zu dem Problem, das durch die Synthese von Mequitazin und seinem linksdrehenden Isomer bereitet wird.
Diese neue Herstellung besteht einerseits in der Bildung des Lithium-Derivats von Phenothiazin in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere THF, vorzugsweise bei etwa 0ºC, durch Butyllithium. Dieses Vorgehen liefert ein klares gelbes Reaktionsmedium. Die Verwendung dieses Lithium-Derivats bietet den Vorteil, dass das Anion ausschließlich am Stickstoff des Phenothiazins gebildet wird. Dieses Verfahren ist aufgrund von neuen Technologien der Behandlung von Butyllithium leicht zu industrialisieren. Andererseits lässt man nach Rückkehr auf gewöhnliche Temperatur das Mesylat von 3-Hydroxymethylchinuclidin der Formel 2 mit diesem Lithium-Derivat reagieren.
Dieses Derivat ist nicht in der chemischen Literatur beschrieben und wird auf herkömmliche Weise ausgehend von seiner Alkohol-Vorstufe durch die Einwirkung von Mesylchlorid in Chloroform in Anwesenheit von Pyridin hergestellt und in Form des Hydrochlorids isoliert.
Die Reaktion des Lithium-Derivats von Phenothiazin mit dem 3-Mesyloxymethylchinuclidin-Derivat wird vorteilhaft in THF durchgeführt, gegebenenfalls mit N-Methylpyrrolidon als polarem aprotischem Hilfslösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur bei etwa 65ºC. Es gibt kein oder wenig Eliminationsprodukt "3-exo Methylen"-chinuclidin. Die Reaktion ist relativ rasch (etwa 2 Stunden) und liefert ein Produkt mit sehr großer Reinheit, dann kristallisiert nach Säure-Base-Extraktion das Hydrochlorid von Mequitazin in Wasser, lässt sich abfiltrieren und wird mit einer ausgezeichneten Ausbeute (bis zu 90%) erhalten.
Die Vorteile des neuen Verfahrens bestehen in:
- der Verwendung des Mesyl-Derivats von Chinuclidin, das eine sehr geringe Tendenz aufweist, eine Eliminierungsverbindung: exo-Methylen, zu ergeben,
- die Einfachheit der Durchführung,
- die mäßige Reaktionstemperatur (65ºC),
- das Reaktionsmedium, das speziell für die Bildung des Lithium-Derivats geeignet ist,
- die Schnelligkeit der Reaktion,
- die Reinheit des Reaktionsmediums nach der Umsetzung gestattet es, keine chromatographische Stufe zu verwenden,
- die Isolierung des Mequitazinhydrochlorids ist direkt,
- die Ausbeute des Verfahrens ist ausgezeichnet.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung des linksdrehenden Isomers von Mequitazin. Die Auftrennung von 3-Hydroxymethylchinuclidin in seine Enantiomere ist aus den Patenten FR 2 522 660 und EP 089 860 bekannt. Es ist möglich, das linksdrehende Isomer von Mequitazin herzustellen, indem man (-)-3- Hydroxymethylchinuclidin umsetzt, um daraus sein (-)-3-Mesyloxymethylchinuclidin zu machen, dann dieses letztgenannte mit dem Lithium-Derivat von Phenothiazin wie bei dem racemischem Derivat reagieren lässt.
Es ist auch möglich, die Auftrennung der Enantiomere beim 3-Mesyloxymethylchinuclidin-Derivat mit optisch aktiver Weinsäure vorzunehmen. Dieses Derivat ist ausreichend stabil, um sich für eine Folge von Umkristallisationen zu eignen. Man erhält dann aufgrund der Verwendung von linksdrehender L-Weinsäure die Kristallisation von (-)-3-Mexyloxymethylchinuclidin, das für die Umsetzung mit dem Lithium-Derivat von Phenothiazin auf analoge Weise wie beim Racemat verwendbar ist.
Der Vorteil, die Enantiomere auf der Stufe des 3-Mesyloxymethylchinuclidin- Derivats aufzutrennen, besteht darin, dass beim Durchführen der Auftrennung auch eine chemische Reinigung stattfindet. Dies gestattet daher, ein rohes 3-Hydroxymethylchinuclidin-Derivat ohne Reinigung zu verwenden und den Schritt der Mesylierung, dann der Auftrennung ohne Zwischenreinigung zu verknüpfen, was industriell vorteilhaft ist.
Die folgenden Ausführungsweisen werden als Beispiel zur Erläuterung der Erfindung angegeben;

BEISPIEL 1: Herstellung von 3-Mesytoxymethylchinuclidin (Formel 3)

Zu einer Lösung von 50 g 3-Hydroxymethylchinuclidin (C. A. Grob und E. Renk, Helv. Chim. Acta 1954, 37, 1689-1698) in 760 ml Chloroform und 34 ml Pyridin werden tropfenweise 33 ml Mesylchlorid unter Rühren zwischen 0 und 5ºC gegeben. Das Rühren wird unter Rückkehr auf gewöhnliche Temperatur die ganze Nacht beibehalten. Das im Reaktionsmedium ausgefallene 3-Mesyloxymethylchinuclidin-Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Aceton und isopropylether gespült, dann unter Vakuum getrocknet. Man erhält 73 g, d. h. 80% Ausbeute.
F.p.ºC = 182ºC
H-NMR 400 MHz (CDCl&sub3;) δ 1,38 (1H, m), 1,48-1,50 (1H, m), 1,57-1,58 (2H, m), 1,79 (1H, s), 2,02-2,05 (1H, m), 2,29-2,34 (1H, dd), 2,70-2,83 (4H, m), 2,95 (3H, s), 2,95-3,02 (1H, m), 4,09-4,17 (2H, m).

BEISPIEL 2: Auftrennung der Enantiomere: Herstellung von (-)-3-Mesyloxymethylchinuclidin (linksdrehendes Isomer)

22 g (±)-3-Mesyloxymethylchinuclidin werden in 300 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser (80/20) mit 15 g natürlicher (-)-L-Weinsäure gegeben. Man bringt die Reaktionsmischung bis zur Lösung zum Rückfluss und man lässt sie auf gewöhnliche Temperatur zurückkehren. Man beobachtet dis Kristallisation des Tartrats, das abfiltriert wird. Sie so erhaltenen Kristalle (25,0 g) werden zweimal in einer Mischung Ethanol/Wasser (80/20) umkristallisiert, um 14,5 g Tartrat (Ausbeute etwa 80%) zu erhalten. Die mit 30%-iger Natronlauge ausgesalzene Base liefert:
[α]D24ºC = -48,3º(MeOH)

BEISPIEL 3: Herstellung von racemischem Mequitazin

In einen 1 I-Dreihalskolben mit einem Kühler, auf dem ein Stickstoffballon angebracht ist, führt man 200 ml THF und 60 g Phenothiazin ein. Nach Abkühlen auf etwa 0ºC führt man tropfenweise 100 ml einer 2,5 M Butyllithium-Lösung in Hexan ein. Nach Rückkehr auf gewöhnliche Temperatur wird das Reaktionsmedium 1 Stunde gerührt. Man führt dann 25,6 g 3-Mesyloxymethylchinuclidin-Hydrochlorid, erhalten im Beispiel 1, und 100 ml N-Methylpyrrolidon ein. Man bringt das Reaktionsmedium über 2 Stunden zum Rückfluss bei 65ºC. Es wird anschließend in 1 l Wasser und Eis gegossen, dann zweimal mit 500 ml einer Mischung aus Ethylacetat/Isopropylether (50/50) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 500 ml Wasser, dann zweimal mit 500 ml 1 N Salzsäure gewaschen.
Die vereinigten sauren wässrigen Phasen werden erneut mit einer Mischung aus Ethylacetat/Isopropylether (50/50) extrahiert. Das Mequitazinhydrochlorid kristallisiert dann in der sauren wässrigen Phase. Nach Filtration und Waschen des Niederschlags mit Isopropylether erhält man 31 g beige Kristalle von Meguitazinhydrochlorid (Ausbeute: 87%). Umkristallisation einer analytischen Probe aus Isopropylalkohol.
F.p.ºC = 261ºC.

Beispiel 4: Herstellung des linksdrehenden Isomers von Mequitazin

Mit der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 3, aber ausgehend von dem linksdrehenden Mesyl-Derivat, das in Beispiel 2 erhalten wurde, erhält man das linksdrehende Isomer von Mequitazin.
F.p.ºC(Base) = 140ºC [α]D24ºC = -40,5º (1%-iges Ethanol)

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Mequitazin, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Butyllithium 3- Methansulfonyloxymethyl-(1-azabicyclo[2.2.2]octan] mit Phenothiazin kondensiert.

2 Verfahren zur Herstellung des linksdrehenden Isomers von Mequitazin, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Butyllithium das linksdrehende Isomer von 3- Methansulfonyloxymethyl-[1-azabicyclo[2.2.2]octan] mit Phenothiazin kondensiert.

3. Verfahren zur Herstellung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensationsreaktion bei einer Temperatur von 65ºC durchgeführt wird.

4. Verfahren zur Herstellung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Lösungsmittel THF, gegebenenfalls mit N- Methylpyrrolidon als Cosolvens, ist.

5. Verbindung der Formel 3

und ihre Enantiomere als Synthese-Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere von Mequitazin und seinem linksdrehenden Isomer.