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DE2702790A1 - Neue therapeutika auf der basis des imidazo(1,2-a)pyridins - Google Patents

Neue therapeutika auf der basis des imidazo(1,2-a)pyridins

Info

Publication number
DE2702790A1
DE2702790A1 DE19772702790 DE2702790A DE2702790A1 DE 2702790 A1 DE2702790 A1 DE 2702790A1 DE 19772702790 DE19772702790 DE 19772702790 DE 2702790 A DE2702790 A DE 2702790A DE 2702790 A1 DE2702790 A1 DE 2702790A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridine
imidazo
general formula
carbon atoms
acid addition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19772702790
Other languages
English (en)
Inventor
Jacinto Moragues Dipl Ch Mauri
Armando Vega Dr Noverola
R G W Dr Spickett
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Antonio Gallardo SA
Original Assignee
Antonio Gallardo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antonio Gallardo SA filed Critical Antonio Gallardo SA
Publication of DE2702790A1 publication Critical patent/DE2702790A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

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Description

Betr.: Patentanmeldung Anmelder: Antonio Gallardo, S.A., Barcelona-12 (Spanien) HED2 THESAPEUTIKA ADF DER BASIS DES IMIDAZO (1,2-a)PlRIDINS
DIS ERFINDUNG- bezieht sich auf neue ,therapeutisch verwendbare Derivate des Imidazo(1,2-a)pyridins, ihre Darstellungs-
verfahren und Pharmaka, in denen sie enthalten sind.
Neue Derivate des Imidazo(1,2-a)pyridine sind gemäß der Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel:
(D
(darin stehen;R für ein 'fasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen(vorzugsweise Methyl), R für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, ein Nitro-oder Aminoradikal, ein Alkoxyradikal nit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Kethoxy), ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfonylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methylsulfonyl) und R für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches auch ersetzt werden kann durch ein oder mehrere Alköxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methoxy) und deren Säureadditionssalze. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die
7 0~9 § 3*1 / 1 0 2 2
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und ihre Säureadditionssalze in einem Verfahren hergestellt, bei dem ein 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel:
(2)
(wobei R wie vorausgehend definiert ist) nit einen halogenierten Keton der allgeneinen Formel:
R2-CHX-CO C
1 P
(worin R und R wie vorausgehend definiert sind und X für ein
ί * Halogen steht,z.3. ein Chlor-fBroa- oder Jodatom) umgesetzt wird und, wenn es erwünscht ist, das so erhaltene Hydrohalogenid der
Verbindung von Formel (1) in die freie Base überführt v/ird.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Forceln (2) und (3) wird bei einer Temperatur zwischen
40° und 120 C,vorzugsweise in einen organischen Lösungsmittel
durchgeführt, z.B. Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methyäthylketon.
Das so erhaltene Hydrohalogenid des Imidazo(1,2-ji)-
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-ν
pyridins der allgemeinen Forsiel (1) kann durch die Behandlung mit einen Alkalimetall (z.B.Hatrium od^er Kalium)-hydroxid oder Amaoniumhydroxid in wässriger oder alkoholischer Lösung in die freie Base überführt werden.
Die 2-Aminopyriaine der allgemeinen Formel (2) sind bekannte und verfügbare Verbindungen oder können nach Anweisungen aus der Literatur (R.C.Elderfield,"Heterocyclic Compounds" Vol.1,S.456, John V/iley, New York) synthetisiert werden. Die halogenieren Ketone der allgemeinen Formel (3) können aus den entsprechenden Ketonen der allgemeinen Formel:
(4)
(worin R und R wie vorausgehend definiert sind) durch Halogenierung in Eisessig hergestellt werden.
i. -■ - Gemäß einer v/eiteren Ausführüngsform der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und ihre Säureadditionssalze in einem Verfahren hergestellt werden, bei dem ein Fyridin der allgemeinen Formel:
(worin R wie vorausgehend definiert ist) umgesetzt wird mit
709831/1022
einen halogenierten Keton der allgemeinen Formel (3), wobei sich ein Fyridiniumsalz der allgemeinen Formel (6) bildet:
(v/orin R, R , R und X wie vorausgehend definiert sind). Anschließend wird das Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel (6) bei 50° bis 120°C mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Dioxan, Pyridin oder Tetrahydrofuran) umgesetzt, und, wenn es erwünscht ist, das so erhaltene Hydrohalogenid der Verbindung von Formel (1) in die freie Base überführt; dabei kann beispielsweise wie zuvor beschrieben verfahren werden.
Bei der Umsetzung des Pyridiniumsalzes von
:" Formel (6) nit Hydroxylaminhydrochlorid bildet sich intermediär ein Oxim der allgemeinen Formel:
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-ir-·
(7)
*1 O
(worin R, R , R und X wie vorausgehend definiert sind), welches anschließend in Reaktionsmedium in das Imidazo(1,2-a)-pyridinderivat der Verbindung von Formel (1) zyklisiert.
Die Umsetzung zwischen der Pyridinverbindung von " Formel (5) und dein halogenierten Keton von Formel (3) wird vorzugsweise unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie. sie für die Reaktion zv/isehen den Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) und (3) zuvor bereits beschrieben wurden.
Die Imidazo(1,2-a)pyridinderivate der allgemeinen Formel (1) können grundsätzlich mit bekannten Methoden in die Säureadditionssalze überführt werden. So können die Säureadditionssalze erhalten werden, wenn man in Lösungsmitteln Säuren auf die Imidazo (1,2-a)pyridlnderivate einv/irken läßt. Ale organische Lösungsmittel können z.B. Alkohole, Äther, Ketone und chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Das gebildete Salz fällt aus, unter Umständen erst nach Einengen
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der Lösung und kann durch Filtrieren oder Dekantieren isoliert werden.
Die Imidazo (1,2-a)pyridinderivate der allgemeinen Formel (1) besitzen nützliche pharmakologische Eigenschaften; sie zeigen z.B. entzündungshemmende, analgetische, antipyretische, geschwürhemmende, krampflösende sowie spasmogene, spasmolytische und hypertensive Effekte.' ·
Viele dieser Verbindungen zeigen mehrfache Aktivitäten, und die interessanteste Kombination pharmakologischer Eigenschaften findet man allgemein in solchen Verbindungen, in denen R, v/ie in Formel (1) beschrieben, ein Alkylradikal in
7 oder 8 Stellung und R ein Alkylradikal ist. Ein Austausch des Substituenten R veränderte die Wirksamkeit, verursachte aber nur geringen Veränderungen der qualitativen pharmakologischen Profile.
Von außergewöhnlichem Interesse in seiner Kombination pharmakologischer Eigenschaften ist das 2-Phenyl-3,7-dimethylinidazo(i,2-a)pyridin. Die 1"Dc0 dieser Verbindung schweizer Mäusen oral verabreicht - war 1600 mg/kg Tierkörpergewicht, Dosen von 50-150 mg/kg Tierkörpergewicht hemmten deutlich das Entzündungsödein, welches durch Carrageeninjektion in der Hinterpfote von unverletzten oder adrenal-ektomizierten Ratten verursacht worden war; die Schmerzreaktionen, welche bei Hausen durch intraperitoneal verabreichte Essigsäure und in Ratten durch intercarotide Injektion von Bradykinin oder durch Druckanwendung auf eine entzündete Pfote ausgelöst v/orden waren, wurden genau so deutlich gehemmt v/ie das" Fieber, welches durch subkutane Injektion von Brauhefe bei Ratten verursacht v/orden war.
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Im Gegensatz zu anderen nicht steroiden entzündungs-· ' hemmenden Agentien verursacht die zuvor erwähnte Verbindung keine gastrointestinal Ulkeration in Ratten auch dann nicht, wenn diese Dosen in Höhe von 4CO mg/kg Tierkörpergewicht oral verabreicht bekommen;im Gegenteil, 30 og/kg Tierkörpergewicht intraperitoneal verabreicht hemmten die Ulkeration völlig, die durch 200 mg/kg Tierkörpergewicht Phenylbutazon in Ratten erzeugt worden war. Der Mechanismus dieser geechwürhemmenden Aktivität scheint mit der 3ildung von gastrointestinal Mucus zusammenzuhängen.
An isolierten intestinal Muskeln des Meerschweinchens verursachte die Verbindung (1-iOOy^g/ml) dosisabhängige Kontraktionen, die nicht mit den normalen Blockierungsdosen von Atropin, Hepyrarain, Cyproheptadin oder Hexamethonin bekämpft werden konnten. 2s wurde gezeigt, daß durch Acet3ächolin, Histamin, Serotonin und Kikotin hervorgerufene Kontraktionen mit Konzentrationen von 30-300 /* g/ml der Verbindung bekämpft werden können.
Die klinischen Anwendungen der Verbindungen dieser Erfindung umfassen ihre Verwendung als allgemeine analgetische, entzündungshemmende Agentien frei von gastrointestinalen Hebeneffekten in Verbindung mit Ulkeration, ihre spezifische Verr wendung als entzündungshenEende Verbindungen bei Entzündungsanfälligkeiten, des gastrointestinal Traktes, wobei ihre regulierende Wirkung zur Wiederherstellung der normalen Bewegungs- . · fähigkeit von offensichtlichem Nutzen sein würde^ sowie ihre
breite Anwendung zum Schutz des gastrointestinal Traktes gegen den Effekt der endogenen und exogenen Übertragung von Übersäuerung, Entzündung und Ulkeration.
- 8 709831/1022
•ΑΧ'
Für die Verabreichung an Menschen und Tiere, z.B. zur Behandlung von gastrointestinaler Ulkeration, können die Basen der allgemeinen Formel (1) selbst oder auch in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze genommen werden; d.h.Salze, deren Anionen in den therapeutischen Dosen des Salzes relativhana-Xos für den tierischen Organismus sind ( wie Hydrochloride und andere Kalogenide, Sulfate, Succinate-, Ilalate, Maleate und Fumarate), so daß die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Basen nicht durch Nebeneffekte, die den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf Phamaka,als deren aktiver Bestandteil mindestens eines der Imidazo(1,2-a)-pyridine der Formel (1) oder ihr nichttoxisches Säureadditionssalz in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten ist.
Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung oder den Verbindungen vereinigt v/erden und so die Mischungen dieser Erfindung ergeben, sind per se gut bekannt und die Wahl des jeweiligen Exzipienten hängt inter alia von der Methode der Verabreichung ab. Die Mischungen dieser Erfindung können an eine orale, parenterale, rektale oder topicale Verwendung angepaßt werden, aber die bevorzugte Methode der Verabreichung ist per os. In diesem Fall können die Mischungen in die Formen von Tabletten, Kapseln, Pastillen aus Brausegranulat sowie in flüssige Präparate, wie Mixturen, Elixire, Sirups oder Suspensionen gebracht v/erden, die alle eine oder nehrere Verbindungen dieser Erfindung enthalten; solche Präparate können nach den allgemein gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
-9-
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ORIGINAL INSPECTED
Zu den Verdünnungsmitteln, die bei der Herstellung der Mischungen Verwendung finden, gehören flüssige und feste Verdünnungsmittel, die mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind, sowie, wenn erwünscht, färbende und duftgebende Agentien. Die Tabletten oder Kapseln sollten zweckmäßigen/eise zwischen 25 und 500 mg der aktiven Komponente oder eine ent- * sprechende Menge ihres Säureadditionssalzes enthalten.
Zur oralen Verabreichung sollten die flüssigen Mischungen in Form von lösungen oder Suspensionen vorliegen. ( ' Sie Lösungen können wässrige Lösungen eines wasserlöslichen ■ Säureadditionssalzes der aktiven Verbindung sein in Verbindung mit z.B. Sucrose, so daß ein Sirup entsteht. Die Suspensionen können eine unlösliche aktive Verbindung der Erfindung enthalten oder eines ihrer Säureadditionssalze in Wasser, zusammen mit einem suspendierenden Agens sowie Süß- und Duftstoffen.
In der Behandlung von gastrointestinal Ulkerationen bei Menschen oder Entzündungskrankheiten können die Tagesdosen der aktiven Verbindung zwischen 100 mg und 2500 ng variieren.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Darstellung der Imidazo(1,2-a)pyridine dieser Erfindung.
BEISPIEL 1
Eine Mischung von 15»1 g (0,14 Mol) 2-Aaino-4-methylpyridine, 35 g (0,14 Kol) d-Bron-p-chlorpropiophenon (hergestellt wie weiter hinten beschrieben) und 200 ml Tetrahydrofuran wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt. Das feste Frezipitat wurde abfil-
- 10 -
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triert und mit Diäthyläther gewaschen. Anschließend wurde der Niederschlag in Wasser suspendiert, die Suspension alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde entwässert, das Lösungsmittel im Vakuum ab destilliert und der erhaltene feste Rückstand mit einer alkoholischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Die Lösung wurde mit Diäthyläther verdünnt und das Produkt, welches sich abschied, aus Äthanol umkristallisiert (Ausbeute: 15,5 g).Das so erhaltene 2-p-Chlorphenyl-3,7-dimethyl-imidazo( 1,2-a)pyridine-hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt F: 287-289°C.
Ausgehend von den passenden 2-Aininopyridinen der Formel (2) und halogenieren Ketonen der Formel (3) wurden die im folgenden aufgelisteten Verbindungen nach dem gleichen Verfahren hergestellt:
2-Phenyl-5,7-diniethyliiiiidazo(1,2-a)pyridin, F:176-178°C 2-p-Broraphenyl-3,7-dimethyliiniQazo(1,2-a)pyridin,. F:154-158°C 2-p^litrophenyl-3,7-dimethylimidazo(1,2-a)pyridin, F:2O9-21O°C 2-ihenyl-3-äthyl-7-nethyliraidazo {1,2-a)pyridin, F: 115-119°P 2-rp-Fluorphenyl-3,7-dimethylimidazo(1,2-a)pyridinhydrochlorid, F:281-2820C
2-p-Methoxyphenyl-3,7-dimethylimidazo(1,2-a)pyridinhydrοChlorid, F:235-2390C
2-Phenyl-3- (<<-aethoxy )butyl-7-nethylinidaz ο (1,2-a) pyridin, F: 108-1100C
2-ihenyl-3-methylimidazo(1,2-a)pyridin, F:16O-161°C 2-p-Methylsulfonylphenyl-3-Qethyliaidazo(1,2-a)pyridinf F: 199-2000C ·
pyridin, F:137-1380C
2-p-M ethylsulfonylphenyl-3, ε-dine thylimidaz ο (1,2-a) -
- 11 709831/1022
_-μ—
2-p-llethylsulfonylphenyl-3,7-dimethylimidazo(1,2-a)pyridint ϊ: 194-1950C
2-Phenyl-3,8-dimethyliraidazo(i,2-a)pyridinhydrochlorid, Fi234-235°C
Sie Ausgangssubstanz ef-Brom-p-chlorpropiophenon wurde wie folgt hergestellt:
48 g (15 ml; 0,3 Hol) Brom wurden zu einer Lösung von 50,6 g (0,3 Mol) p-Chlorpropiophenon in 150 ml Eisessig tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden am Siedepunkt unter Rüchfluß erhitzt und nach Abkühlen in 1500 ml Wasser geschüttet. Sie erhaltene feste Masse wurde in Wasser verrieben, filtriert, im Vakuum bei 500C getrocknet und ergab 70,6 g d-Broiii-p-chlorpropiophenon, Fi?8-81°C.
Sie folgenden halogenierten Ketone entsprechend Formel (3) wurden in einem ähnlichen Verfahr en, v/i e oben beschrieben,hergestellt: . «t-Bron-p-fluorphenon, F:38-40°C,
c(-Brompropiophenon, Kp:i35-i37°C/2O Dm Hg, o(-Brom-p-brompropiophenon, F:85-870C, oi-BroD-p-nitropropiophenon, F: 40-410C? öl-Brombtrtyrophenon, Kp:153,5-i55,5°C/23 mm Hg, ol-Brom-p-methoxypropiophenon, F: 66-68°C und - ■ ot-Brom-p-methylsulfonylpropiophenon, F: 102-104°C·
BEISPIEL 2
21,1 g oL-Brompropiophenon wurden bei Zinaaerteaperatur zu einer Lösung von 140 g 4-^iethylpyridin in 300 ml Dioxan hinzugegeben. Sie Mischung wurde für zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und, nach Abkühlen, die feste Substanz abfiltriert, mit Siäthyläther gewaschen und getrocknet. Sieses Produkt wurde
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In 300 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 14 g Hydroxylamin.- i
hydrochlorid 24 h lang auf 75-80 C erhitzt. Danach wurde das j
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst; die entstandene Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet (KgSCh) und das Lösungsmittel im Vakuum durch Destillation entfernt; der Rückstand ergab, nach Umkristallisieren au3 Methanol, 16,2 g 2-?henyl-3;7-dimethylimidazo(1,2-n.)pyridin, F:176-1780C. Sein Hydrochlorid schmolz bei 3O6°C (unter Zersetzung).
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die pharmazeutischen Zusammensetzungen entsprechend dieser Erfindung:
BEISPIEL 3
1C0.000 Tabletten mit-jeweils 50 mg 2-Phenyl-3,7-dinethylimidazo(1,2-a)pyridin v/urden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
2-Phenyl-3,7-dimethylimidazo(1,2-a)pyridin 5.000 g mikrokristalline Zellulose 5.000 g
Laktose, sprühgetrocknet 8.500 g
Carboxymethylzellulose ' 800 g
Katriumstearylfumarat ■ 200 g
kolloides Siliziumdioxid 100 g
Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit 0,6 mm Netzweite passiert. Anschließend v/urden alle Pulver 20 min lang in einem passenden Mixer gemischt und unter Verwendung von 8 ma Scheiben und flach abgeschliffenen Stanzen in 200 mg
«
Tabletten gepresst. Die Zersetzungszeit der Tabletten betrug
200 Sekunden.
- 13 *
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BEISPIEL 4
100.000 Kapseln nit jeweils 50 mg 2-Phenyl-3,7-dimethylimidazo(1,2-a)pyridin wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
2-&enyl-3»7-ainethylimida2o(i,2-a)pyridin $.000 g Getreidestarke 5.000 g
Laktose, sprühgetrocknet 9·7ΟΟ g
kolloidales Siliziumdioxid .' 100 g
Natriumstearylfuiaarat 200 g
Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit 0,6 rna Eetzv/eite passiert.Anschließend wurden alle Pulver 20 min lang in einem passenden Mixer gemischt und die Mischung mit einer entsprechenden Pullmaschine auf 100.000 Kapseln geeigneter Größe verteilt.
BEISPIEL 5
1.000 Liter einer Suspension mit 50 mg 2-Phenyl-3,7-dimethylimidazo(1,2-a)pyridin pro" al wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
2-Phenyl-3,7~<iimethylimiäazo(1,2-a)pyridin 10,0 kg
Katriusmethoxynethylzellulose 7,0 kg
Veegum (Silikat von Magnesium oder Aluminium) 4,5 kg Sorbitanaonolsurat 2,5 kg
Polysorbat 80 0,5 kg Sorbitlösung (70£) 400,0 kg Glycerin 40,0 kg Hethyl-p-hydroxybenaoat . 0,80kg Propyl-p-hydroxybenzoat ■ . 0,20kg Duftstoff · s.q,
gereinigtes Wasser, in genügender Menge zum Auffüllen auf 1.000 Lit«
- 14 -
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Me Natriuracarborcymethylzellulose wurde in 300 Liter deionisierteia V/asser aufgelöst.Das Yeegum VAirde in 150 Liter warnes ΐ/asser dispergiert und die Suspension durch eine Kolloidmühle passiert. Me erhaltene Suspension wurde zu der zuerst hergestellten LösungCKatriumcarboxymethylzellulose in Uasser) hinzugegeben und gut vermischt. Danach wurde die Sorbitlösung hinzugegeben und dann das Sorbitannonolaurat, Polysorbat 80, Hethyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat, alle gelöst in Glycerin. Nachfolgend wurden das 2-Phenyl " 3,7-diraethyliraidazo(if2-a)pyridin und die Duftstoffe addiert. Die Micchung wurde anschließend mit deionisierten Wasser auf 1.000 liter aufgefüllt und durch eine Kolloidmühle passiert.
- 15 -
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (24)

BrM vom |NACHOfcK3SHT| B(Mt ^f MpUa«. O. ScNMm Patentansprüche
1. ImidazoO ,2-a)pyridinderivate der allgemeinen Formel: ^_
^ (D
(darin stehen: Il für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R für ein Wasserstoff- oder ein Ealogenaton, ein Nitro-oder Aninoradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoff atonen oder ein Alkylsulfonylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und H für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches auch ersetzt werden kann durch ein oder mehrere Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) und deren Säureadditionssalze.
2. lmidazo(1 f2-3i)pyridinderivate nach Anspruch 1, wobei in der Formel, die in Anspruch 1 beschrieben ist, a ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Stellung 7 oder ist und R ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. Imidazo(1,2-,α)pyridinderivate nach Anspruch 1, oder 2 worin R ein Methylradikal darstellt.
4. 2-Phenyl-5,7-dimethylimidazo(i,2-a)pyridin.
5. 2-p-Chlorphenyl-3,7-dicethylimidazo(1,2-a)pyridinι
6. 2-p-Brompher.yl-3,7-ainethylii2ida3o(i,2-a)pyridin,
- 16 -709831/1022
ORIGINAL INSPECTED
Brief vom Blatt 1& DIpI-Jn j. α Sdilfob·
M Palenunwslt
7. 2-p-Nitrophenyl-3,7-"dinethylimidazo(i ,2-^)
8. 2-?lienyl-3-äthyl-7 methylimidazo(1,2-a)pyridin.
9. 2-p-Fluorphenyl-3,7-dimethylimidazo(1,2-a)pyridin.
10. 2-p-Nethoxyphenyl-3,7-dimethylimidazo(1,2-a)pyridin.
11. 2-Phenyl-3-(c<-iaethoxy)butyl-7-iaethylinidazo(i,2-a)pyridin.
12. 2-Phenyl-3-neth3aiaidazo(i,2-jL)pyridin.
13. 2-p-Kethylsulfonylphenyl-3-niethylimidazo(1,2-a)pyridin.
14. 2-p-Methylsuifonylphenyl-3,8-dlmethylixiidazo(1,2-,a)pyridin.
15. 2-p-Methylsulfonylphenyl-3,7-diinethylimidazo(i,2-a)pyridin.
16. 2-Phenyl-3,8-dimethylinidazo(i,2-a)pyridin.
17. Säureadditionssalze einer jeden Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 16.
18. Darstellungsverfahren für die Imidazo(1,2-£)pyridin-
derivate nach Anspruch 1 und deren Hydrohalogenide, gekennzeichnet durch Umsetzung eines 2-Aminopyridine der allgemeinen Formel:
C2)
1Z
(wobei B wie in Anspruch 1 definiert ist) mit einem halogenieren Keton der allgemeinen Formel:
R2-CHX-CO (' ^) (3)
(worin H und H wie in Anspruch 1 definiert sind und Z ein Halogenatom darstellt) und, wenn es erwünscht ist,
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überführung des so erhaltenen Hydrohalogenids des Imidazo (1,2-ja)pyridinderivats in die frei Base.
19· Darstellungsverfahren für die Imidazo(1,2-ji)pyridinderivate nach Anspruch 1 und deren Hydrohalogenide, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel: n
(5)
(wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist) mit einem halogenierten Xeton, wie es durch die allgemeine Formel (3) in
1 2
Anspruch 18 beschrieben ist (worin R und R wie in Anspruch 1 und X wie in Anspruch 18 definiert sind) zu einem Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel:
(6)
(worin R, R , R und X wie vorausgehend definiert sind), worauf anschließend das Pyridiniumsalz bei 50° bis 120°C mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, und, wenn es erwünscht ist, das so erhaltene Hydrohalogenid des Imidazo(1,2-ji)pyridinderivats in die frei Base überführt wird.
20. Verfahren nach den Ansprüchen 18 und 19 mit nachfolgender Überführung der Imidazo(1,2-_a)pyridinbase in ein Säureadditionssalz durch bekannte Methoden.
- 18 -
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Brief vom MaH ?& ΓΐρΙ.-Ιης. G. Sdiltobl
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21. Bars tellungs verfahr en für die Imidazo(1,2-ji)pyridin-
derivate der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin
1 2
H, R und R v/ie in Anspruch 1 definiert sind, sowie deren Säureadditionssalze mit besonderer Bezugnahme auf die Beispiele 1 und 2.
22. Imidazo(1,2-a)pyridinderivate der allgemeinen Formel
— Ί 2
nach Anspruch 1, worin R, R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie deren Säureadditionssalze, wenn sie nach einem Verfahren nach den Ansprüchen 18 bis hergestellt werden.
23· Pharmaka, als deren aktiver Bestandteil mindestens eines der Imidazo(1,2-ji)pyridinderivate nach den Ansprüchen 1 bis 16 oder ein nichttoxisches Säureadditions salz davon enthalten ist in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
24. Pharmaka nach Anspruch 23 mit besonderer Bezugnahme auf die Beispiele 3» ^ oder 5·
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001887A1 (de) * 1977-10-12 1979-05-16 Merck & Co. Inc. Imidazo-(1,2-a)-pyridine, ihre Herstellung sowie diese enthaltende anthelmintische Zusammensetzungen
DE10247271A1 (de) * 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
US4791117A (en) * 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
KR20100091965A (ko) * 2007-10-24 2010-08-19 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 신규 아밀로이드 친화성 화합물
EP2083009A1 (de) * 2008-01-22 2009-07-29 Grünenthal GmbH Substituierte Tethrahydroimidazopyridin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
EP2444401B1 (de) * 2009-06-17 2014-09-03 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Neue imidazopyridinverbindung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001887A1 (de) * 1977-10-12 1979-05-16 Merck & Co. Inc. Imidazo-(1,2-a)-pyridine, ihre Herstellung sowie diese enthaltende anthelmintische Zusammensetzungen
DE10247271A1 (de) * 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle

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