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DE2548968A1 - Neue amino-benzoesaeureamide - Google Patents

Neue amino-benzoesaeureamide

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Publication number
DE2548968A1
DE2548968A1 DE19752548968 DE2548968A DE2548968A1 DE 2548968 A1 DE2548968 A1 DE 2548968A1 DE 19752548968 DE19752548968 DE 19752548968 DE 2548968 A DE2548968 A DE 2548968A DE 2548968 A1 DE2548968 A1 DE 2548968A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
amino
benzoic acid
pyrrolidinyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752548968
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Ballhause
Joachim Dr Kaehling
Johannes Dipl Chem Dr Keck
Gerd Dipl Chem Dr Krueger
Klaus-Reinhold Dipl Chem Noll
Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Harald Dr Ziegler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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Priority to NL7611713A priority patent/NL7611713A/xx
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Priority to ZA00766385A priority patent/ZA766385B/xx
Priority to LU76105A priority patent/LU76105A1/xx
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Description

  • Neue Amino-benzoesäureamide
  • Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Amino-benzoesäureamide der allgemeinen Formel sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Sigenschaften besitzen, insbesondere neben einer antiemetischen und einer Anti-Ulcus-Wirkung bei einer guten peroralen Resorption angstlösende und antikonvulsive Wirkungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet, a. wenn die Aminogruppe in 11-Stellung des Phenylkerns steht, R die Äthylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, Benzylamino- oder 1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-aminomethylgruppe, R1 ein Chloratom in 2-Stellung des Phenylkerns und R2 ein Wasserstoffatom, oder b. wenn die Aminogruppe in beliebiger Stellung des Phenylkerns steht, R3 eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzylamino- oder Chinuclidinylaminogruppe oder einen Rest der Formel wobei R4 eine Pyridylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl-oder Piperidylgruppe oder, wenn n die Zahl 2 oder 3 darstellt, auch eine Imidazolonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe und n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R2 die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder, wenn RI1 eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe darstellt, auch ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder die Methylgruppe.
  • Für die unter b. bei der Definition des Restes R3 erwähnten Alkylreste kommt insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppe und für die bei der Definition von Rq erwähnten 1-Alkylgruppen die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe in Betracht.
  • Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung eines Amino-benzoesäure-Derivates der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophil austauschbare Gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H R ,(III) in der R3 wie eingangs definiert ist.
  • Als nukleophil austauschbare Gruppe Z kommt beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Athoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, eine Imidoxygruppe, eine Aminogruppe wie die 1-Imidazolylgruppe, eine Acyloxygruppe wie die Acetoxygruppe oder eine Amino-benzoyloxygruppe einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II, eine Alkoxyc arb onyloxy-, Aryloxyc arb ony loxy- oder Aralkoxycarbonyloxygruppe wie die Äthoxycarbonyloxygruppe in Betracht.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Benzol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehendel.
  • Mittels wie Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyl-diimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen OOC und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei braucht eine gegebenenfalls in situ entstehende Verbindung der allgemeinen Formel II nicht isoliert zu werden, ferner kann die Umsetzung auch in der Schmelze durchgeführt werden.
  • Bei der Verwendung beispielsweise von Chlorameisensäureäthylester, N,N' -Carbonyl-diimidazol oder N,N'-Thionyl-diimidazol als säureaktivierendes und/oder wasserentziehendes Mittel wird die Umsetzung vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß, nachdem eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der beispielsweise Z eine Alkoxy-carbonyloxy- oder 1-Imidazolylgruppe darstellt, in situ gebildet wurde, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.
  • Bei der Verwendung beispielsweise von Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid wie Phosphortrichlorid als säureaktivierendes und/oder wasserentziehendes Mittel wird die Umsetzung vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß, nachdem eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Z ein Halogenatom darstellt, in situ gebildet wurde, übers chüssiges Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid zweckmäßigerweise durch Vakuum-Destillation eflt ?fern wird.
  • Außerdem sei darauf hingewiesen, daß bei der Umsetzung eines 2-Aminobenzoesäure-Derivates der allgemeinen Formel II, in der Z die Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart eines Chlorameisensäureesters, oder eines 2-Amino-benzoesäure-Derivates der allgemeinen Formel II, in der Z eine Alkoxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy- oder Aralkoxycarbonyloxygruppe darstellt, in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten tösungsmittels wie Dioxan, gegebenenfalls primär ein entsprechendes inneres Anhydrid der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert ist, gebildet wird, welches anschließend mit oder ohne Isolierung wie oben beschrieben in das gewünschte Endprodukt Abergefffhrt wird.
  • b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 zur Aminogruppe ortho- und/oder paraständige Chlor- oder Bromatome darstellen: Halogenierung eines Amino-benzoesäure-Derivates der allgemeinen Formel in der R3 wie eingangs definiert ist und R21 ein Wasserstoffatom darstellt oder die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, oder dessen Säureadditionssalzes.
  • Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel, zum Beispiel mit Chlor, Brom oder Tribromphenolbrom, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in 50 bis 100%der Essigsäure oder in Methylenchlorid, oder mit Phenyljoddichlorid in Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 500C durchgeführt. Pro Mol einer eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche als Base oder auch als Salz, zum Beispiel als Mono- oder Dihydrochlorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 Mol bzw.
  • 2 Mol an Halogenierungsmittel oder auch ein Überschuß von bis zu 1 Mol verwendet.
  • c) Zur Herstellung eines Amino-benzoesäureamides, in der R2 keine Nitrogruppe darstellt: Reduktion eines Nitro-benzoesäure-amides der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind.
  • Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol oder Essigester, vorzugsweise mit naszierendem Wasserstoff, zum Beispiel mit Zink/Eisessig oder Eisen/Salzsäure, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Hydrazinhydrat/Raney-Nickel oder mit Zinn(II)-chlorid/Salzsäure, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
  • d) Zur Herstellung eines Amino-benzoesäure-amides der allgemeinen Formel I, in der R2 keine Nitrogruppe und Rq eine in l-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidylgruppe darstellt: Alkylierung eines Pyridin-Derivates der allgemeinen Formel in der R1, R2 und n wie eingangs definiert sind, und anschließende Reduktion des erhaltenen Pyridiniumsalzes mit katalytisch angeregtem Wasserstoff.
  • Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid oder Äthylbromid oder einem Dialkylsulfat wie Dimethylsulfat vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 90 und 110°C, durchgeführt. Die anschließende katalytische Hydrierung des erhaltenen Pyridiniumsalzes wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser oder Wasser mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1 oder 2 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Hierbei haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensaure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignete Säuren erwiesen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V erhält man nach an sich bekannten Verfahren.
  • Beispielsweise erhält man eine entsprechende Verbindung der Formeln IV und V durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure mit einem säureaktivierenden Mittel und anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Amin.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man nach einem in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer antiemetischen und einer Anti-Ulcus-Wirkung bei einer guten peroralen Resorption insbesondere angstlösende und antikonvulsive Wirkungen.
  • Beispielsweise wurden die Verbindungen A = N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-3-chlor-5-methyl benzoesäure-amid, B = N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-3-chlor-5-nitrobenzoesäure-amid, C = N-C1-Äthyl-pyrrolidinyl-( 2)-methyl7-LI-amino-3-chlor-5-fluorbenzoesäure-amid, D = N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-3,5-dichlor-benzoesäure-amid-hydrochlorid, E = N- s -Athyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl2-2-amino-5-brom-3-chlorbenzoesäure-amid-hydrochlorid, F = 4-Amino-2-chlor-B-cyclohexyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid, G = 4-Amino-N-benzyl-2-chlor-benzoesäure-amid-hydrochlorid, H = 4-Amino-2-chlor-N-cyclohexyl-N-methyl-benzoesSure-amid, I = N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid, J = N-FI-Äthyl-pyrrolidinyl-( 2)-methylJ-LI-amino-3-chlor-5-trifluor methyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid und K = 2-Amino-5-chlor-N-/yridyl-( 3)-methyl7-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht: 1. Antikonvulsive Wirkung bei Mäusen Methode: Versuchstiere waren männliche Mäuse mit Körpergewichten zwischen 20 und 26 g, die bis zu einer Stunde vor Substanzverabreichung Zugang zu Nahrung (Altromin R ) und Wasser hatten.
  • Die Versuche wurden in Anlehnung an die Arbeit von SWINYARD, BROWN and GOODMAN (J. Pharmacol. exp. Ther. 106, 319, 1952) durchgeführt.
  • Die Elektroschock-Apparatur wurde nach den Angaben von WOODBtRY and DAVENPORT (Arch. int. Pharmacodyn. 99, 97, 1952) hergestellt, die elektrischen Reize wurden über mit Wildleder bezogene Stahlkugelelektroden, die mit 0,9Xiger NaCl-Lösung befeuchtet wurden, auf den Kopf der Mäuse über die Augen gegeben.
  • Gereizt wurde mit Wechselstrom von 50 Hz und 50 mA bei einer Reizdauer von 0,2 Sekunden. Als positiv wurde das Auftreten des tonischen Streckkrampfes der Hinterextremitäten bewertet.
  • Die Substanzen lagen entweder als Base oder als Hydrochlorid vor. Die Basen wurden in 1Tier Tylose suspendiert und die Hydrochloride in Aqua dest. gelöst.
  • Die Substanzen wurden 10 Tieren/Dosis in einem Volumen von 0,1 ml/10 g Maus peroral verabreicht. Die Kontrollgruppen erhielten das Suspensions- bzw. Lösungsmittel peroral.
  • 30, 150 und 300 Minuten nach Substanzgabe wurden alle Tiere elektrisch gereizt und die Zahl der Tiere festgestellt, die gegen den tonischen Streckkrampf der Hinterextremitäten geschützt waren. Die ED50-Werte wurden graphisch ermittelt.:
    Substanz ED50 mg/kg p.o.
    30 150 300 min.
    A A 28 60 102
    I B 78 130 178
    c 37 50 128
    D 35 54 109
    E 44 68 109
    F 38 50 116
    G G 68 133 200
    H H 200 155 200
    I 72 100 124
    J 62 64 82
    K K >200 | 70 73
    2. Prüfung auf anxiolytische Wirkung: VOGEL, BEER und CLODY (Psychopharmacologia 21, 1-7, 1971) zeigten, daß der angsthemmende Effekt von Psychopharmaka an naiven Ratten geprüft werden kann. Hierbei dient die Trinkhäufigkeit durstiger Tiere als Maß der Anxiolyse.
  • Methode: Versuchstiere waren weibliche Ratten mit Körpergewichten zwischen 150 und 170 g, denen Altromin R als Nahrung zur Verfügung stand, während ihnen das Trinkwasser 48 Stunden vor dem Versuch entzogen wurde.
  • Die Apparatur war eine undurchstige Kunststoff von 24 x 24 x 22 cm mit Plexiglasdeckel und Stahlstabrost (Stabdurchmesser 2 mm, Stab abstand 1 cm) als Boden. Aus einer Wand ragte in 6,5 cm Höhe das mit Hartplastik überzogene Metalltrinkrohr einer 250 ml-Plasche 2 cm weit in die Kammer hinein. Am unteren vorderen Trinkrohrrand lag das Metall 0,2 cm frei. Wenn die Ratte mit schnellen Zungenschlägen Wasser aufnahm, wurde jeder einzelne Zungenschlag durch Schließung des Stromkreises elektronisch gezählt. Bei jedem 20. Zungenschlag erhielt das Tier über Bodenrost und Trinkrohrkante Elektroschocks von 40 V, 10 mA Wechselstrom und 2 sec. Dauer. Nach Einsetzen eines Tieres und Trinkbeginn schaltet eine Zeituhr den Versuch nach den ersten 20 Zungenschlägen auf 3 min. Dauer. Während dieser Zeit wurde die Trinkhäufigkeit jedes einzelnen Tieres als Anzahl der nach jedem 20. Zungenschlag hingenommenen Elektroschocks auf einem Zählwerk automatisch registriert.
  • Die Substanzen wurden 10 Ratten/Substanz in einer Prüfdosis von 10 mg/kg in wässriger Lösung oder in einer Suspension in 1%der Tylose mit einem Volumen von 0,5 ml/100 g Tier eine Stunde vor dem Test mittels Schlundsonde verabreicht. Die Kontrollgruppen erhielten das Lösungs- oder Suspensionsmittel mit gleichem Volumen.
  • Die Versuche wurden mit dem parameterfreien MANN-WHITNEY-U-Test (SIEGEL: Nonparametric Statistics, McGraw-Hill, 1956) auf signifikante Unterschiede in der Anzahl hingenommener Elektroschocks zwischen Kontroll- und Substanzgruppen geprüft:
    Schocks/Tier
    Substanz Kontrollen Substanz Differenz
    A 3,5 7,1 + 3,6+
    B 3,7 4,9 + 1,20
    C 2,8 | 6,7 + 3,9+
    D 3,7 6,8 + 3,10
    E 3,0 7,5 + 4,50
    F 3,3 5,3 + 2,00
    G 3,3 7,1 + 3,8
    H 3,2 7,8 + 4,6+
    I 2,9 7,5 + 4,6+
    J 3,6 7,2 + 3,60
    K 3,5 9,6 + 6,1+
    + signifikanter Unterschied gegenüber Kontrolle, p<O,05 O Unterschied gegenüber Kontrolle, p<0,1 3. Akute Toxizität Maus nach intravenöser Applikation Methode: Als Versuchstiere dienten 5 weibliche und 5 männliche Mäuse pro Dosis mit Körpergewichten zwischen 20 und 26 g. Den Tieren stand ständig Futter (Altromin R ) und Wasser zur Verfügung.
  • Die Substanzen D, E, I und J wurden in Aqua dest., die Substanzen A, B und C in obiger Weinsäure und G in 15%igem Propylenglykol gelöst.
  • Das Injektionsvolumen betrug in der mittleren Dosierung von 50 mg/kg i.v. 0,1 ml/10 g Tier. Bei einer Dosiserhöhung bzw.
  • Dosiserniedrigung um 10 mg/kg i.v. wurden die Volumina um 0,04 ml erhöht bzw. erniedrigt.
  • Kontrollgruppen von jeweils 10 Tieren erhieten nur das Lösungsmittel.
  • Anschließend wurden die Tiere nach Geschlecht und Dosis getrennt in Fünfergruppen in Makrolonkäfigen 14 Tage lang nachbeobachtet.
  • Die LD50-Werte wurden nach der graphisch-statistischen Methode von LITCHFIELD and WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99, 1949) ermittelt:
    LD50
    Substanz mg/kg i.v.
    A 28,6
    B 39
    C 28,5
    D 31,5
    E 25
    G 48
    I 52,5
    J 33,5
    Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei zweckmäßigerweise 10 bis 50 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 N-J-Äthyl-pyrrolidinyl- (2) -methylJ-2-amino-5-chlor-3-t rifluormethyl-benzoesäure-amid Eine Lösung von 46,2 ml Triäthylamin und 38,5 g 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 200 ml Chloroform versetzt man unter Rühren und Kühlen (Wasser) im Laufe einer halben Stunde mit einer Lösung von 70,0 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-chlorid in 600 ml Chloroform (Erwärmung auf 300C). 15 Minuten nach beendeter Zugabe wäscht man die Reaktionslösung zweimal mit je 300 ml 2 n Ammoniak und einmal mit 500 ml Wasser. Man trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der kristalline, gelbliche Eindampfrückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform:Methanol : 8:2). Die Fraktionen, welche die gewünschte Substanz enthalten, werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Den erhaltenen Rückstand löst man in Äther. Auf Zugabe von ätherischer Salzsäure fällt N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid aus, das abgesaugt und dann mit Isopropanol umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt: 192 - 1940C (Zers.).
  • Beispiel 2 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoe säure-amid Zu einer Lösung von 40,0 g 1-thyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 250 ml Chloroform tropft man unter Rühren eine Lösung von 35,0 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-chlorid in 300 ml Chloroform derart zu, daß die Innentemperatur 30 0C nicht übersteigt (Wasserkühlung). Nach weiteren 30 Minuten ist die Reaktion beendet, und man wäscht die Chloroformlösung zweimal mit je 200 ml 2 n Ammoniak und mit Wasser. Man trocknet, dampft im Vakuum ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Chloroform: Methanol = 8:2).
  • Der Eindampfrückstand der vereinigten gewünschten Fraktionen wird in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid wird abgesaugt und mit Isopropanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 192 - 1940C (Zers.).
  • Beispiel 3 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-chlor-3-trifluormethy l-benzoesäure-amid Zu 30,0 ml 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin gibt man unter Kühlung mit Eiswasser und unter Rühren portionsweise 7,0 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-chlorid, wobei man eine Ansteigen der Temperatur über 20°C vermeidet. Nach beendeter Zugabe entfernt man die Kühlung und rührt das Reaktionsgemisch noch eine weitere halbe Stunde. Durch Destillation im Vakuum wird überschüssiges Amin soweit wie möglich entfernt, und der erhaltene Rückstand wird zwischen Essigsäureäthylester und 2 n Ammoniak verteilt. Die organische Phase wird nochmals mit 2 n Ammoniak, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und wieder im Vakuum eingedampft. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel; Chloroform:Methanol = 8 : 2) wird der Eindampfrückstand der gewünschten Fraktionen in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-amino-5-chior-3-trifluormethyl-benzoesäure-ami&hydrochlorid wird abgesaugt und mit Aceton umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 192 - 1940C (Zers.).
  • Beispiel 4 N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl-( 2)-methyl7-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-b enzoesäure-amid Eine Lösung von 6,0 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure in 109 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 4,05 g N.N'-Carbonyl-diimidazol, rührt eine Stunde bei etwa 20 0C und fügt dann 3,2 g 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Nach einer weiteren Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft erneut im Vakuum ein. Das erhaltene öl reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Chloroform: Methanol = 8 : 2). Die gewünschten Fraktionen werden verreinigt, die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert, und das zurückbleibende öl wird in Äther aufgenommen. Auf Zugabe von ätherischer Salzsäure kristallisiert N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid aus, das abgesaugt und mit 20 ml Isopropanol umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt: 192 - 194°C (Zers.).
  • Beispiel 5 N-/l-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid 6,8 g Imidazol und 14 ml Triäthylamin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren fügt man innerhalb von 2 Minuten bei 0 - iOOC 3,61 ml Thionylchlorid hinzu und hält 15 Minuten bei dieser Temperatur, wobei Triäthylamin-hydrochlorid ausfällt. Dann versetzt man auf einmal mit 9,59 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure und entfernt die Kühlung. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gibt man 6,40 g 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu (leichte Erwärmung des Reaktionsgemisches). Man rührt 45 Minuten weiter und engt dann im Vakuum ein.
  • Man verteilt den Rückstand zwischen Essigsäure-äthylester und Wasser, trennt die Schichten und wäscht mehrmals mit Wasser nach.
  • Die getrocknete organische Phase wird mit 10 ml 4,9 n äthanolischer Salzsäure versetzt und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Eindampfrückstand kristallisiert auf Animpfen und wird dann zwei Mal mit Isopropanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen nu thyl-pyrrolidinyl-t2)-methyl/-2-amino-5-chlor-3 trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorids beträgt 192-1940C (Zers.).
  • Beispiel 6 N-/1-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid.
  • 18,8 g N-j1-Äthyl-pyrrolidinyl-C2 )-methyl7-2-amino-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid (Schmelzpunkt: 83-850C) und 9,7 ml Pyridin werden in 190 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren gibt man anteilweise 16,5 g Phenyljoddichlorid hinzu, wobei die Temperatur nicht über 10°C ansteigen soll. Man läßt 6 Stunden unter Kühlung und 18 Stunden bei etwa 2O0C stehen, saugt ausgefallenes Pyridin-hydrochlorid ab und destilliert im Vakuum alle flüchtigen Anteile ab. Der Rückstand wird zwischen Äther und 2 n Natronlauge verteilt und die organische Phase mit Wasser gewaschen.
  • Man trocknet (Magnesiumsulfat) und engt erneut im Vakuum ein. Das zurückbleibende öl wird ein zweites Mal wie zuvor beschrieben mit Phenyljoddichlorid und Pyridin behandelt. Den hierbei erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Chloroform : Methanol = 8 : 2). Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Man löst das zurückbleibende öl in Äther und versetzt die erhaltene Lösung mit ätherischer Salzsäure, wobei N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl7-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid auskristallisiert.
  • Nach Umkristallisieren aus Aceton beträgt der Schmelzpunkt 192 -1940C (Zers.).
  • Beispiel 7 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-3-chlor-5- benzoesäure-amid 7,5 g N-/1-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl7-2-amino-5- L-benzoesäure-amid werden in 200 ml 95 %iger Essigsäure gelöst und bei 70C mit einer Lösung von 1,8 g Chlor in 30 ml 95%iger Essigsäure versetzt. Eine Minute später wird das Reaktionsgemisch in 500 g Eiswasser gegossen. Man macht mit Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Chloroform und engt den Chloroformextrakt zur Trockne ein. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man N-/l-Athvlpyrrolidinyl-(2)-methyl7-2-amino-3-chlor-5- -benzoesäureamid. Schmelzpunkt: 157 - 16O0C.
  • Beispiel 8 N-/j-Äthyl-pyrrolidinyl-( 2)-methyl/-2-amino-5-brom-3-trifluormethyl-benzosesäure-amid Zu einer Lösung von 5,0 g N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid in 75 ml 67%iger Essigsäure tropft man innerhalb von 15 Minuten und bei etwa 200C eine Lösung von 0,82 ml Brom in 20 ml Eisessig. Man rührt noch 1 Stunde bei gleicher Temperatur und destilliert dann im Vakuum die Lösungsmittel ab. Den Rückstand verteilt man zwischen Essigsäureäthylester und einer 10%igen Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Produkt reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methanol). Die gewünschten-Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das verbleibende öl löst man in Äther. Auf Zugabe von ätherischer Salzsäure kristallisiert N-J-Äthyl-pyrrolidinyl- (2 )-methyll-2-amino-5-brom-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid ausj das isoiiert und mit Isopropanol umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt: 210 - 2130C.
  • Beispiel 9 N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl-( 2)-methylJ-2-amino-5-methyl-benzoesäure amid 69 g N-[1-Äthyl-pyrroldinyl-(2)-methyl]-5-methyl-2-nitro-benzoesäure-amid werden in 900 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 15 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 50 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird etwas Aktivkohle zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-methyl-benzoesäure-amid aus; Schmelzpunkt: 81 - 85°C.
  • Das Dihydrochlorid erhält man aus der Lösung der Base in Äthanol durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure; Schmelzpunkt: 170 -175 C.
  • Beispiel 10 N-[1-Äthyl-piperidyl-(3)-methyl]-2-amino-5-chlor-3-trifluormethylbenzoesäure-amid 3,6 g 2-Amino-5-chlor-N-[pyridyl-(3)-methyl]-3-trifluormethyl benzoesäure-amid in 100 ml Dimethylformamid werden mit 1,6 ml ethyljodid versetzt und 9 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann engt man im Vakuum ein und reinigt das entstandene, ölige 1-Äthyl-3-[N-(2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoyl)-amino-methyl]-pyridinium-jodid durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Chloroform : Methanol = 8 : 2). Der nach dem Eindampfen der gewünschten Fraktionen im Vakuum erhaltene Rückstand (4,9 g) wird in 50 ml absolutem Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,5 g Platindioxid in einer Parr-Apparatur mit Wasserstoff behandelt (200C, 1 Atm.).
  • Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer 1O%igen Natriumhydrogensulfit-Lösung und mit 2 n Ammoniak gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsu;fat) und im Vakuum eingeengt.
  • Man verreibt mit Wasser und saugt das erhaltene N-/1-Äthyl-piperidyl-(3)-methyl]-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid ab.
  • Schmelzpunkt: 114 - 1170C.
  • Beispiel 11 4-Amino-2-chlor-N-cyclohexyl-N-methyl-benzoesäure-amid 15 g N-(4-Amino-2-chlor-benzoyl)-imidazol (Schmelzpunkt: 122-1270C) und 150 ml N-Methyl-cyclohexylamin werden 4 Stunden bei 130°C gerührt. Anschließend gibt man Chloroform zum Reaktionsprodukt und extrahiert zweimal mit je 300 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Chloroform/Methanol = 6 : 1 über eine Kieselgelsäule chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen eingeengt. Aus Isopropanol kristallisiert 4-Amino-2-chlor-N-cyclohexyl-N-methylbenzoesäure-amid.
  • Schmelzpunkt: 166 - 1700C.
  • Beispiel 12 N-f1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2 )-methyl/-2-amino-3-chlor-benzoesäureamid a) 468 g N-Äthoxycarbonyl-3-chlor-anthranilsäure (Schmelzpunkt: 111 - 114°C) werden in 1500 ml Dioxan mit 420 ml Thionylchlorid unter Rühren drei Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein, kühlt, saugt ab und wäscht mit Äther. Das erhaltene 8-Chlor-2H-3.1-benzoxazin-2.4(1H)-dion schmilzt bei 225 -23O0C.
  • b) 59,3 g 8-Chlor-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion werden in 400 ml Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) tropfenweise mit einer Lösung von 38,6 g 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt 30 Minuten bei Eiswasser-Kühlung stehen und bringt dann die Lösung im Vakuum zur Trockne. Den Rückstand nimmt man in 300 ml Dichlormethan auf und extrahiert das Filtrat mit 2n Salzsäure. Der saure Extrakt wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand von N-M-ithyl-pyrrolidinyl-(2)-methy17-2-amino-3-chlor-benzoesäure-amid wird mit 500 ml n-Hexan/Äther (10:1) kristallisiert, abgesaugt und mit Äther und n-Hexan umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 78 - 800C.
  • Beispiel 13 N-[1-Äthyl-piperidyl-(3)]-2-amino-5-brom-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 145 - 1470C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-trifluormethyl-benzoesäure chlorid und 1-Ä.thyl-3-amino-piperidin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 14 4-Amino-3-chlor-N-(2-morpholino-äthyl)-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 138 - 1410C (Zers.).
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 2-Morpholino-äthylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 15 N-£1-Äthyl-piperidyl-(3-4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoe säure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 221 - 2230C.
  • Hergetellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 1-Äthyl-3-amino-piperidin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 16 4-Amino-3-chlor-N-(2-piperidino-äthyl)-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 105 - 107 0C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäure chlorid und 2-Piperazino-äthylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 17 4-Amino-3-chlor-N-(2-pyrrolidino-äthyl)-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 134,5 - 136,50C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 2-Pyrrolidino-äthylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 18 4-Amino-3-chlor-N-(3-morpholino-propyl)-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 173 - 178°C (Zers.).
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 3-Morpholino-propylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 19 N-[1-Äthyl-piperidyl-(3)]-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 138 - 141°C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 1-Äthyl-3-amino-piperidin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 20 2-Amino-5-chlor-N- ( 2-pyrrolidino-äthyl)-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 116 - 1180C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 2-Pyrrolidino-Sthylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 21 4-Amino-3-chlor-N-[2-(2-oxo-imidazolidino)-äthyl]-5-trifluor--methyl-b enzoesäure-amid Schmelzpunkt: 172 - 1740C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 2-(2-Oxo-imidazolidino)-äthylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 22 4-Amino-3-chlor-N-tpyridyl-( 4 )-methyl7-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 158 - 1600C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 4-Aminomethyl-pyridin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 23 2-Amino-5-chlor-N-(2-piperidino-äthyl)-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 109 - 111°C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 2-Piperidino-äthylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 24 2-Amino-5-chlor-N-[pyridyl-(2)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 127 - 129 0C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 2-Aminomethyl-pyridin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 25 2-Amino-5-chlor-N- ( 2-morpholino-äthyl ) -3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 133 - 1350C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 2-Morpholino-äthylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 26 2-Amino-5-chlor-N-(3-morpholino-propyl)-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 107 - 110°C.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 237 - 241°C (Zers.).
  • Hergestelt aus 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 3-Morpholino-propylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 27 N-/l-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyll-2-am amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 227 - 2310C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-3,5-dibrom-benzoesäure-chlorid und 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 28 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-3,5-dichlor-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 190 - 1920C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-3,5-dichlor-benzoesäure-chlorid und 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 29 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-4-amino-3-brom-5-fluor-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164 - 1660C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-fluor-benzoesäure-chlorid und 1-Ä.thyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 30 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-4-amino-3-chlor-5-fluorbenzoesäure-amid Schmelzpunkt: 102 - 1040C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-fluor-benzoesäure-chlorid und l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 31 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170 - 1730C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 1-0thyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 32 2-Amino-5-brom-N-[pyridyl-(2)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 126 - 1280C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-trifluormethyl-benzoesäure-chlorid und 2-Aminomethyl-pyridin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 33 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-4-amino-3-brom-5-trifluormethy l-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184 - 186 0C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 34 4-Amino-3-chlor-N-/pyridyl- ( 3E/-5-trifluormethyl-benzoesäureamid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 244 - 2490C (Zers.).
  • Hergestelt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 3-Amino-pyridin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 35 4-Amino-N-[chinuclidinyl-(3)]-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäureamid Schmelzpunkt: 233 - 2360C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 3-Amino-chinuclidin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 36 4-Amino-3-chlor-N-[pyridyl-(4)]-5-trifluormethyl-benzoesäure amid Schmelzpunkt: 191 - 1930C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoes chlorid und 4-Amino-pyridin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 37 2-Amino-5-chlor-N-[pyridyl-(3)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 128 - 1290C (Zers.).
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und 3-Aminomethyl-pyridin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 38 4-Amino-N-(tert.-butyl)-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 144 - 145°C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und tert.-Butylamin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 39 4-Amino-3-chlor-N-cyclopropyl-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 126 - 127 0C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und Cyclopropylamin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 40 4-Amino-N-(n-butyl)-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 94 - 960C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und n-Butylamin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 41 4-Amino-N-benzyl-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 134 - 135 0C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäurechlorid und Benzylamin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 42 N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2) -methy-4-amino-3, 5-dichlor-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 98 - 100°C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-benzoesäure-chlorid und 1-Äthyl-2-aminomethl-pyrrolidin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 43 N-/1-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-4-amino-3,5-dibrom-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 177 - 1780C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dibrom-benzoesäure-chlorid und 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 44 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-3-brom-5-chlor-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 - 2170C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-chlor-benzoesäure-chlorid und 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 45 N-/1-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-3-amino-2,5-dichlor-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204 - 205,50C.
  • Hergestellt aus 3-Amino-2,5-dichlor-benzoesäure-chlorid und 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 46 N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl- (2) methyl-2-amino-3-brom-5-fluor-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 100 - 101 0C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-fluor-benzoesäure-chlorid und 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 47 2-Amino-N-[pyridyl-(3)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 113 - 1140C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzoesäure und 3-Aminomethyl-pyridin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 48 N-t1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2) -methylJ-4-amino-2-chlor-benzoesäure amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 199 - 2030C, Hergestellt aus 4-Amino-2-chlor-benzoesSure und 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 49 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-brom-3-chlor-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210 - 2120C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-chlor-benzoesSure und 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 50 4-Amino-2-chlor-N-cyclohexyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 225 - 229 0C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-2-chlor-benzoesäure und Cyclohexylamin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 51 4-Amino-N-benzyl-2-chlor-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 224,5 - 225,5°C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-2-chlor-benzoesSure und Benzylamin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 52 N-Äthyl-4-amino-2-chlor-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 - 22O0C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-2-chlor-benzoesäure und Äthylamin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 53 4-Amino-2-chlor-N-cyclopentyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 - 217°C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-2-chlor-benzoesäure und Cyclopentylamin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 54 4-Amino-2-chlor-N-cycloheptyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 133,5 - 1350C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-2-chlor-benzoessäure und Cycloheptylamin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 55 2-Amino-5-brom-N-[pyridyl-(3)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoe säure-amid .
  • Schmelzpunkt: 135 - 137 c.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-trifluormethyl-benzoesäure und 3-Aminomethyl-pyridin analog Beispiel 5.
  • Beispiel 56 N-/l-Athyl-pyrr9lidinyl-(2)-methyl/-2-amino-5-chlor-5-meth benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 87 - 910C.
  • Hergestellt aus N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-methyl-benzoesäure-amid und Phenyljoddichlorid analog Beispiel 6.
  • Beispiel 57 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-4-amino-3-chlor-5-nitro-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 120°C Zers.
  • Hergestellt aus N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-4-amino-5-nitro-benzoesäure-amid und Chlor analog Beispiel 7.
  • Beispiel 58 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl(2)-methyl]-2-amino-3-brom-5-nitro-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 173 - 1770C.
  • Hergestellt aus N-[1-Äthyl-pyrrolidiinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-nitro-benzoesäure-amid und Brom analog Beispiel 8.
  • Beispiel 59 N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-3-brom-5-methylbenzoesäure-amid Schmelzpunkt: 102 - 1040 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 143 - 149 C.
  • Hergestellt aus N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-methyl-benzoesäure-amid und Brom analog Beispiel 8.
  • Beispiel 60 N-[1-Äthyl-piperidyl-(2)-methyl]-4-amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoesäure-amid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212 - 2150C (Zers.).
  • Hergstellt aus 4-Amino-3-chlor-N-[pyridyl-(2)-methyl]-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid (Schmelzpunkt: 185 - 1870C) und Äthyljodid mit anschließender katalytischer Hydrierung analog Beispiel 10.
  • Beispiel 61 4-Amino-3-chlor-N-[1-methyl-piperidyl-(4)]-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 193 - 1940C.
  • Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-N-[pyridyl-(4)]-5-trifluormethylbenzoesäure-amid und Methyljodid mit nachfolgender katalytischer Reduktion analog Beispiel 100 Beispiel 62 2-Amino-5-chlor-N-[1-methyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-3-trifluomethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt: 94 - 960C.
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure und 2-Aminomethyl-1-methyl-pyrrolidin analog Beispiel 4.
  • Beispiel A Tabletten zu 50 mg N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino 5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesSure-amid-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 50,0 mg CaHP04 70,0 mg Milchzucker 40,0 mg Maisstärke 35,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg Magnesiumstearat 1j5 mg 200,0 mg Beschreibung: Tablettengewicht: 200 mg Durchmesser: 8 mm, rund, biplan, beidseitige Facette, einseitig Teilkerbe Herstellung: Wirkstoff, CaHP04, Milch zucker und Maisstärke werden mit der wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Dann wird die Masse durch 2mm-Maschenweite gesiebt, im Umlufttrockenschrank bei 5O0C getrocknet und erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite).
  • Nach Zumischen des Schmiermittels wird die Mischung auf einer Tablettiermaschine verpreßt.
  • Beispiel B Dragees zu 20 mg N-E1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyll-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 20,0 mg CaHP04 35,0 mg Milchzucker 16,8 mg Mais stärke 16,0 mg Polyvinylpyrrolidon 1,5 mg Magnesiumstearat ~ 0,7 mg g0,0 mg Beschreibung: Kerndurchmesser: 6 mm, rund, bikonvex, 5 mm Wölbungsradius Kernherstellung: Erfolgt analog Beispiel A.
  • Dragierung: Erfolgt im Dragierkessel mit einer gebräuchlichen Zucker-Dragiersuspension und anschließender Polierung.
  • Drageegewicht: 130 mg Beispiel C Kapseln zu 25 mg N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke getr. 72,0 mg Milchzucker pulv. 50,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 150,0 mg Herstellung: Wirkstoff und Hilfsstoffe werden durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und anschließend gut miteinander vermischt.
  • Abfüllung in Hartgelatine-Kapseln der Größe 4.
  • Das Füllgewicht wird laufend überprüft.
  • Kapselfüllung: 150 mg Beispiel D Saft Mit 25 mg N-/1-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid pro 15 ml (1 Eßlöffel) 100 ml Saft enthalten: Wirksubstanz 0,1667 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 % 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Dest. Wasser wird auf 7O0C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst.
  • Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
  • 15 ml Saft enthalten 25 mg Wirksubstanz Beispiel E Ampullen zu 10 mg N-/l-Äthyl-pyrrolidiny 1-(2) -methyl7-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zitronensäure 1,0 mg Na2HP04 . 2 H20 3,5 mg Natriumchlorid 6,5 mg Aqua dest ad 1,0 ml Herstellb eschreibung: In einem geeichten Ansatzgefäß aus indifferentem Material wird die Hauptmenge des N2-gesättigten Ampullenwassers vorgelegt und nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und das Natriumchlorid unter Rühren und ständiger N2-Begasung gelöst. Danach wird mit dem restlichen Ampullenwasser bis zur Eichmarke aufgefüllt und durch Membranfilter sterilfiltriert. Die Abfüllung erfolgt unter Vor- und Nachbegasung mit N2 in gereinigte und sterilisierte 1 ml-Ampullen aus braunem Glas.
  • Beispiel F Suppositorien zu 50 mg N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-amino- 5-chlor-3-tri fluormethy l-benzoes äure-amid-bydrocb lorid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,050 g Zäpfchenmasse: (z.B. Witepsol H 19 und 1,238 g Witepsol E 45) 0,412 g 1,700 g Hers tel lbes chreibung: In die aus Suppositorienmasse bereitete und auf ca. 4O0C temperierte Schmelze wird der gemahlene Wirkstoff unter Rühren eingearbeitet und gleichmäßig verteilt. Die fertige Suppositorienmasse wird bei laufendem Rührwerk in vorgekühlte Formen gegossen; nach dem völligen Erstarren werden die Zäpfchen der Form entnommen.
  • Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Claims (17)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue Amino-benzoesäure-amide der allgemeinen Formel in der a) wenn die Aminogruppe in 11-Stellung des Phenylkerns steht, R3 die Äthylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, Beniylarnino- oder 1-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-aminomet-hylgruppe, R1 ein Chloratom in 2-Stellung des Fhenylkerns und R2 ein Wasserstoffatom oder, b) wenn die Aminogruppe in beliebiger Stellung des Phenylkerns steht, R3 eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzylamino- oder Chinuelidinylaminogruppe oder einen Rest der Formel wobei R4 eine Pyridylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl-oder Piperidylgruppe oder, wenn n die Zahl 2 oder 3 darstellt, auch eine Imidazolonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe und n die Zahl 0,1, 2 oder 3 darstellt, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R2 die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder, wenn R4 eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe darstellt, auch ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder die Methylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Neue Amino-benzoesäure-amide der obigen allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzylamino- oder Chinuclidinylgruppe oder einen Rest der Formel wobei R4 eine Pyridylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit i bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl-oder Piperidylgruppe oder, wenn n die Zahl 2 oder 3 darstellt, auch eine Imidazolonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe und n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellt, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R2 die- Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder, wenn Rq eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe darstellt, auch ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder die Methylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 3. Neue Amino-benzoesäure-amide der obigen allgemeinen Formel I, in der die Aminogruppe in 4-Stellung des Phenylkerns steht, R3 die Äthylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, Benzylamino- oder 1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-aminomethylgruppe, R1 ein Chloratom in 2-Stellung des Phenylkerns und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  4. 4. Neue Amino-benzoesäure-amide der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind und R3 eine Gruppe der Formel wobei R4 eine Pyridylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine Methyl-oder Äthylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  5. 5. N thyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-amino-5-chlor-3-trifluormethy l-benzoe-äure-amid und dessen Säureadditionssalze.
  6. 6. N-L1-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl7-4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid und dessen Säureadditionssalze.
  7. 7. 4-Amino-N-benzyl-2-chlor-benzoesäure-amid und dessen Säureadditionssalze.
  8. 8. 4-Amino-2-chlor-N-cyclohexyl-N-methyl-benzoesSure-amid und dessen Sureaddditonssalze.
  9. 9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-benzoesäure-amiden der allgemeinen Formel in der a) wenn die Aminogruppe in 11-Stellung des Phenylkerns steht, R3 die Athylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, Benzylamino-oder 1-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-aminomethylgruppe, R1 ein Chloratom in 2-Stellung des Phenylkerns und R2 ein Wasserstoffatom oder, b) wenn die Aminogruppe in beliebiger Stellung des Phenylkerns steht, R3 eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzylamino- oder Chinuclidinylaminogruppe oder einen Rest der Formel wobei R4 eine Pyridylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine A1Kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl-oder Piperidylgruppe oder, wenn n die Zahl 2 oder 3 darstellt, auch eine Imidazolonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder tTorpllolinogruppe und ri die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellt, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R2 die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder, wenn R4 eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe darstellt, auch ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder die Methylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein gegebenenfalls in situ gebildetes Amino-benzoesäure-Derivat der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophil austauschbare Gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R3, (III) in der wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rt und/oder R2 zur Aminogruppe ortho- und/oder paraständige Chlor- oder Bromatom darstellen, ein Aminobenzoesäure-Derivat der allgemeinen Formel in der R wie eingangs definiert ist und 3' @2 ein Wasserstoffatom darstellt oder die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, oder dessen Säureadditionssalze halogeniert wird oder c) zur Herstellung eines Amino-benzoesäure-amides der allgemeinen Formel I, in der R2 keine Nitrogruppe darstellt, ein Nitrobenzoesäure-amid der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder d) zur Herstellung eines Amino-benzoesäure-amides der allgemeinen Formel I, in der R2 keine Nitrogruppe und R4 eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidylgruppe darstellt, ein Pyridin-Derivat der allgeminen Formel in der R1, R2 und n wie eingangs definiert sind, alkyliert und anschließend das erhaltene Pyridiniumsalz mit katalytisch angeregtem Wasseratoff reduziert wird und gewffnschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als nukleophil austauschbare Gruppe die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Imidoxy-» 1-Imidazolyl-, Acyloxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy- oder Aralkoxycarbonyloxygruppe verwendet wird.
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch lOa, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen Oo C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
  14. 14. Verfahren gemäß Anspruch lOa und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine gegebenenfalls in situ gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert ist, als Ausgangsverbindung eingesetzt wird.
  15. 15. Verfahren gemäß Anspruch lOb und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung bei einer Temperatur zwischen -20 und 50°C durchgeführt wird.
  16. 16. Verfahren gemäß Anspruch 10c und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, mit naszierendem Wasserstoff, mit Hydrazinhydrat/Raney-Nickel oder mit Zinn(II)-chlorid Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 bis 100°C durchgeführt wird.
  17. 17. Verfahren gemäß Anspruch 10d und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung bei Temperaturen zwischen 50 und 150 0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 90 und 1100C, und die anschließende katalytische Hydrierung des erhaltenen Pyridiniumsalzes in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
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