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DE2759171A1 - Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor - Google Patents

Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor

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DE2759171A1
DE2759171A1 DE19772759171 DE2759171A DE2759171A1 DE 2759171 A1 DE2759171 A1 DE 2759171A1 DE 19772759171 DE19772759171 DE 19772759171 DE 2759171 A DE2759171 A DE 2759171A DE 2759171 A1 DE2759171 A1 DE 2759171A1
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DE
Germany
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prostaglandins
compounds
prostaglandin
solution
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Application number
DE19772759171
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Karl Heinrich Dr Pegel
Hans Dr Walker
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Hoyer & Co Kg 41469 Neuss De GmbH
Original Assignee
Roecar Holdings NV
Roecar Holdings Netherlands Antilles NV
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Description

27υ9171
Arzneimittel mit Wirkung als Prostaglandinsynthetaseninhibitor.
Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit Wirkung als Prostaglandinsynthetaseninhibitor.
Prostaglandine sind in allen Säugetierorganismen weit verbreitet. Erst seit einigen Jahren hat sich die Forschung intensiv um die Isolierung und die Kenntnis der biologischen Bedeutung der Prostaglandine bemüht. Nach heutiger Kenntnis existieren zahlreiche, in ihrer Struktur geringfügig variierende Prostaglandine, deren biologische Bedeutung in ihrer weiten Verbreitung, ihrer hohen Wirksamkeit und der auffälligen Breite und Verschiedenheit ihrer Stoff-
be Wechselwirkungen' steht. Diese unterschiedlichen Wirkungen sind dudurch bedingt, dass die intracelluläre Prootaglandinsyntheue durch eine Reizung oder Schädigung der Zellmembranen ausgelöst werden kann, wobei in der ersten Phase Phospholipasen aus Membranlipidcn Prostaglandin-Synthesevorstufen freisetzen, dass verschiedene Hormone wie z.B. Bradykinine Acetylcholin, Histamin die Synthese und Freisetzung von Prostaglandinen steigern und dass Prostaglandine sowohl das Adenyl-Zykiase-System als auch das Guanyl-Zyklase-System stimulieren und dadurch zu einer Steigerung der intracelluläre APM- und GPM-Konzentrationen führen können.
Wie sich experimentell aber gezeigt hat, variieren die Prostaglandineffekte in Abhängigkeit von den eingesetzten Prostaglandintypen und der untersuchten Organe. So wird beispielsweise die Adenyl-Zyklase in endocrinen Organen durch die Prostaglandine E1 und E2 stimuliert, im Fettgewebe dagegen gehemmt. Hieraus erklärt sich, warum Prostaglandine beispielsweise den AMP-Spiegel der Zelle im Erfolgeorgan sowohl erhöhen als auch herabsetzen können und im Fettgewebe eine adrenalin-
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und glucagon-antagonistische Wirkung entfalten« An der glatten Muskulatur bewirken Prostaglandine zum Teil Kontraktionen wie beispielsweise bei Uterus und Darm, zum Teil aber auch Dilatation wie beispielsweise an den Gefässen. In der Niere erhöhen die Prostaglandine E_ und A2 beispielsweise die Natrium- und Kaliumauescheidung. Aus8erdem ist bereits bekannt, dass eine Erhöhung dos Gewebsspiegels an Prostaglandin E_ und Fpm. entzündliche Reaktionen einleitet und unterhalt.
Aus den vielfältigen Stoffwechseleffekten der Prostaglandine ergeben sich zahlreiche thcrapeut ische Anwendungsmöglichkeiten. So werden Prostaglandine bei der Behandlung von AsViaa und Kreislauf erkrankungen eingesetzt, da Prostaglandine vom Ε-Typ eine gefässdclatierende Wirksamkeit zeigen. Andererseits lösen Prostaglandine Uehen aus und leiten die Geburt ein, so dass sie gegebenenfalls auch als Abortiva eingesetzt werden können.
Seit kurzem ist erst bekannt, dass die Wirkung einiger, zum Teil seit Jahrzehnten bekannterArzneimittel mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität auf einer Hemmung der Prostaglandinesythetasen beruht. Dies trifft boispid 3weiso für Acetylosalicylsäure, Indometacin und Ibuprofen zu. Aus der starken Inhibitorwirkung dieser Verbindung erklärt sich einerseits ihre Wirksamkeit gegen entzündliche Erscheinungen, audererseits aber auch das Auftreten zahlreicher Nebenwirkungen, von denen als Beispiel nur die Auslösung von Magenblutungen genannt wird.
Die Biosynthese der Prostaglandine geht von den Membranphosphorlipiden aus, die in Arachidonsäure umgewandelt und durch Sauerstoffradikale in findoperoxid-Prostaglandine überführt werden. Aus diesen Endoperoxid-Prostaglandinen bilden sich die relativ stabilen Prostaglandine, Thromboxane
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sowie das verhältnismässig instabile Prostazyklin. Die Bildung von PGE und PGF ^ aus Arachidonsöure lässt sich formelmässig wie folgt darstellen:
Jl.
,ο η μ
·■' J
f -ν-
Die biologische Halbwertszeit der Prostaglandine und insbesondere der Prostaglandinvorstufen ist nur sehr kurz. Der Abbau erfolgt rasch durch Oxidation am C-Atom 15 und dann über die für die Fettsäuren typische ^-Oxidation
Es ist bereits bekannt, dass gewisse chemische Verbindungen starke Prostaglandinsynthetaseninhibitoren darstellen. Diese Verbindungen wie beispielsweise Indometacin oder Acetylosalicylsäure werden als Inhibitoren für die
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PGE -Syntetase angesehen und dementsprechend zur Behandlung von entzündlichen Erscheinungen verschiedenster Genese wie beispielsweise rheumatischen und arthritischen Erkrankungen und ähnlichem eingesetzt. Die stark ausgeprägte Inhibitor-Wirkung die nicht nur auf die PGE -Synthetase beschränkt zu sein scheint, führt aber auch zu den hierdurch bedingten unerwünschten Nebenwirkungen wie Auslösung von Magen- und Darmblutungen, anderen diffusen Blutungen, Auftreten von Allergien und den Möglichkeiten der Beeinflussung einer Gravidität.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel mit Wirkung als Prostaglandinsynthetaseninhibitor zu entwickeln, das die bekannten Nachteile nicht aufweist.
Zur Lösung der Aufgabe wird ein Arzneimittel mit Wirkung als Prostaglandinsynthetaseninhibitor vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Wirksubstanz Sterolglykoside und/oder deren Ester und/oder Spiroketalsteroidglykoside und/oder deren Ester enthält.
Völlig überraschend wurde festgestellt, dass Sterolglykoside, Spiroketalsteroidglykoside und deren Ester wirksame Inhibitoren für die Prostaglandin E0- und Prostaglandin F21*. _Synthetasen sind und trotzdem keine durch die Beeinflussung
des Prostaglandinspiegels sonst auftretende Nebenwirkungen auslösen.
Steröline kommen in der Natur in Pflanzen und Mikroorganismen ziemlich häufig, wenn auch nur in kleinen Mengen vor. Als Steroline werden die Glykoside von Phytosterolen einschliesslich des Cholesterols und sterolartiger tetraeyclischer Triterpene wie beispielsweise Lanosterol und Zykloartenol bezeichnet. Einige dieser Verbindungen kommen in verschiedenemPflanzen in etwas grösseren Mengen vor, wie beispielsweise Kampesterol und Stigmasterol und insbesondere Sitosterol. Die Phytosterole entsprechen der nachfolgenden allgemeinen Formel
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in der R , ·" und " Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und in der ß ein Wasserstoffatom oder eine Metyl-, Aethyl-, Methylen- oder Aethyliden-gruppierung bedeuten kann. Darüber hinaus können an verschiedenen Stellen des Grundgerüstes Doppelbindungen vorliegen; dies trifft auch für die Seitenkette zu.
Phytosterole liegen den meisten Pflanzen zu einem gewissen Teil als Sterolglykoside, also als Steroline und gegebenenfalls als deren Ester vor. Die meisten in der Natur vorkommenden Steroline sind Monoglykoside, es sind allerdings bereits auch einige Diglykoside beschrieben worden. Ausser dear am häufigsten als Zucker anzutreffenden D—Glukose, die mit der 3-ß-Hydroxigruppe meist durch eine äquatoriale oder
sind
ß-Glykosidbindung verknüpft ist,/in den natürlichen Verbindungen, Mannose, Galactose, Arabinose und Xylose festgestellt worden. Bei den natürlich vorkommenden Estern haben diese sich als B3terjfeinbasische Monocarbonsäuren identifizieren lassen.
Als Spiroketalsteroidglykoside werden die Steroidsaponine bezeichnet^die im als Aglykon vorliegenden Steroidgrundgerüst eine an den C-Atomen l6 und 17 angeschlossene Sp^^oketalgruppierung aufweisen. Die Aglykone können danach unterschieden werden, ob es sich um 5-En-Steroidsapogenine oder 5-d -Steroidsapogenine handelt. Zu den 5-EnVerbindungen gehören beispielsweise Diosgenin, Yamogenin, Botogenin und Correlogenin, während als typische Vertreter der 5-0^-Verbindungen beispielsweise^ Tj^gpge^nj.n,„ p^otigogenin, Hecogenin
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und Sisalagenin gelten.
In der Natur liegen die Aglykone der Saponine als Glykoside vor und enthalten meist 3 oder mehr Monojtacchärideinheiten im Zuckeranteil. Aus diesem Grund sind die verhältnismässig zuckerreichen Verbindungen einigermassen gut wasserlöslich und bilden häufig einen seifenähnlichen Schaum.
Die Spiroketalsteroidglykoside entsprechen der nachfolgenden allgemeinen Formel
IL -0
in der in 5-Stellung eine Doppelbindung oder ein Alpha-Wasserstoff atom vorliegen und in der Z ein Mono- oder Blsäccharid und insbesondere Glukose, gegebenenfalls verestert«bedeutet.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Steroline und Spiroketalsteroidglykoside und deren Ester können als Extrakte aus pflanzlichem Material, als angereicherte Extrakte, oder als synthetisch hergestellte Verbindungen eingesetzt werden. Die Synthese erfolgt in an sich bekannter Weise wie
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beispielsweise durch die bekannte Königs-Knorr-Synthese zur Herstellung von Glykosiden unter Verwendung der entsprechenden Aglykone, eines am C-I bromierten Zuckeracetates und Silberoxyd und Silbercarbonat.
Bei Verwendung von Sterolinen und ihren Estern ist aber zu beachten, dass diese eine hochgradige Unlöslichkeit in Wasser aufweisen. Steroline müssen daher in einer für die Resorption hinreichend kleinen Teilchengrösse gegeben v/erden. Es iat daher unbedingt notwendig, dass die erfindungsgemäss verwendeten Steroline so hergentellt und/oder vorbereitet und/oder so in pharmazeutische Präparate inkorporiert werden, dass flüssige oder Feststofflösungen, Emulsionen oder feste Dispersionen entstehen, die in an sich bekannter V/eise durch Adsorbtion, Absorbtion oder durch Mahlvorgänge mit oder ohne Zusatzstoffe erhalten werdeN können. Diese Verfahren zielen allesamt auf die Verkleinerung der Teilchen und Verringerung der Kristallinität hinaus, so dass diese statt in Form von kristallinen Mikropartikeln als win-zige amorphe mono- oder multimolekulare Aggregate vorliegen. Die erfindungsgemäss einzusetzenden Verbindungen werden meist mit TeilchengrÖ3sen von etwa o,l mm und vorzugsweise von 0,06 mm und kleiner eingesetzt. Das gleiche gilt trotz ihrer etwas besse ren Wasserlöslichkeit für die Spiroketalsteroidglykoside, die ebenfalls mit Teilchengrössen von etwa o,l mm und vorzugsweise von 0,06 mm oder kleiner angewendet werden.
Die erfindungsgemKss eingesetzten Verbindungen werden in Tagesdosen von etwa 0,03 bis etwa Io mg ver-abreicht. Als Erhaltungs- oder prophylaktische Dosis werden meist etwa 0,^5 bis o,l mg täglich gegeben. Dise Dosen können in drei Einzeldosen aufgeteilt oder in einer einzigen Dosis mit protahierter Wirkung verabreicht werden.
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Nach bisheriger Kenntnis sind die erfindungsgemäss einzusetzenden Verbindungen zur Behandlung solcher Krankheiten geeignet, bei denen eine Herabsetzung des PGE oder des PGF. , Spiegels erforderlich
ist. Hierbei handelt es sich beispielsweise um
1.) Geschwüre, insbesondere solche des Ma^en-Darm-Traktes,
2.) ondokrine Störungen,
3.) Urogenitalerkrankungen, insbesondere benigne Prostatahyperthrophie und dadurch bedingte Beschwerden,
4.) Herzerkrankungen und Blutdruckabweichungen, 5·) ödematöse Zustände,
6.) Gefässerkrankungen, Thrombosen, Krampfadern und HämorrlPiden,
7.) Dermatitiden und H^ staminiiberschusereaktionen,
8.) entzündliche Erscheinungen,
9.) arthritische und rheumafcxi de Erkrankungen,
lo.) Allergien einschliesslich Asthma.
In entsprechender Weise können die erfindungsgemäss einzusetzenden Verbindungen auch zur Behandlung tierischer Krankheiten eingesetzt werden. Die Dosen bei der Bekämpfung von
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Tierkraiikliei t on können in bekannter Weise, also bezogen auf Gewichtsbasis bei einem angenommenen menschlichen Durchschnittsgewicht von 75 kg berechnet werden.
Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise zu pharmazeutischen Spezialitäten verarbeitet werden wie beispielsweise zu Pulvern, Pillen und Tabletten, Kapseln, Dragees, Emulsionen, Lösungen, Tnjektions- bezw. Iufusionslösungen, Salben und Cremes.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Deispiele näher er.l äut er t :
Deispiel I :
Herstellung von Sitosterol-ß-D-glukosid.
Eine Mischung aus 'il,'l g Sitosterol und 55.2 g Silberkarbonat in Toluol wird unter Rühren so lange destilliert, bis das Destillat wasserfrei übergeht. Dann wird in die gerührte siedende Mischung tropfenweise eine Lösung von 82,2 g Acetobromglukose in loo ml Toluol eingetropft. Das Toluol wird kontinuierlich weiter destilliert, so dass das gesamte bei der Umsetzung gebildete Wasser azeotrop entfernt wird. Das Reaktionsgefäss wird in dieser Zeit vor Licht geschützt. Falls notwendig, wird das Volumen der Reaktionsmischung durch Zugabe von trockenem Toluol konstant gehalten. Nach der Zugabe der Dromacetoglukoselösung wird so lange weiter am Sieden gehalten, bis das Destillat wasserfrei ist. Anschliessend wird die Reaktionsmischung abfiltriert und der Rückstand mit frischem heissen Toluol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeit en werden dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol bzw. Hexan umkristallisiert. Die Ausbe te an Sitosterol-glukosid-tetraacetat beträgt 22,Ί g entsprechend 3o %.
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Cine Lösung von 1 g Natrium in loo ml Aothanol wird unter Rühren schnell zu einer Lösung von Io g Sitosterol-glukosidtetraacetai in 600 ml Aethanol bei einer Temperatur von 'l5 C zugesetzt. Die Mischung wird eine Stunde gerührt, bevor 2 1 Wasser zugesetzt werden und die Mischung eine weitere Stunde gerührt wird. Das niedergeschlagene Sitosterol-glukosid wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen, bevor esl 2 Stunden im Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 6,9 g entsprechend 95 %·
Durch Wahl geeigneter Ausgangsverbindungen können auch alle übrigen erwähnten Sterol ine nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Deispiel 2:
Herstellung von Diosgenin-3-ß-D-gl"kosid. kl ,k g Diosgenin und 55»2 g Silberkarbonat wurden in siedendes Toluol eingebracht, nid die Mischung wurde unter Rühren so lange destilliert, bis das Destillat wasserfrei überging. Dann wurde in die gerührte siedende Mischung eine Lösung aus 82,2 g Bromacetylglukose in loo ml Toluol eingetropft. Die Mischung wird kontinuierlich weiter destilliert, um das sich bei der Reaktion bildende Wasser zu entfernen. WÄhrend dieser Zeit wird das Reaktionsgefäss vor Licht geschützt. Falls notwendig, wird das Volumen der Reaktionsmischung durch Zugabe von trockenem Toluol konstant gehalten. Nach der Zugabe der Acetobromglukoselosung wird so lange weiter destilliert, bis das Destillat wasserfrei übergeht. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit frischem heissen Toluol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Aethanol oder Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute an Diosgenin-3-ß-D-glukosidtetraacetat betrug 25,5 g oder 3^,3 % ·
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g Nntriiim wiirrlc in 1oo rnl nbsnlutcn Anthanols βαΐοο?:.
Vnn dinner I.öhumr uunlnn I1} ml unter Rühren nchnoJ.l "M ninpt Lösung von If) g I) i o.sgcni n-g J ukonid- t etrnnc e< iit in don ml Aethanol lioi h r> C zugegeben. Die Minclmnrj wird eine Stunde gerührt , bevor 'I 1 Wanner r.ugO3Ot:v': ucrdcn mid din Mischung (iniin iriodnruin nino Stunde gerührt wird.
Dan ausgefallene Diongenin-ß-D-glukonid wird nbfiltrj.ort
und tiiil l/afisor neutral j;ownnrhnii, bevor en im Vnkuucj ii Stunden getrocknet i;ird. Die Aunbetite betrug 7 g odor ·
In entnprechender Weine können auch alle übrigen erunhntcn S|)ii"oketiil st eroidg 1 ykonide bergentellt uerdeu.
Her nt el 1 nntz; phnrmnzfitii i nc Ii er /,uhnrnitun^on.
a) Uernt π 1 1 tmp von I.ar i ofje-Ma i nnt ärke-J'ul vorn mit einem (inhalt an I) i o?i genin- Π-· D- glixkosi d .
13 p; Diongenin- IS-I)-g lukonid werden in 3 1 einer niedenden Mi se Innig ;\\tn Ch 1 orof ortn und Aethanol im Verhältnis 1 : 1 ,n;elö.r;1 . Die Lösung wird dann KU 1 kg l.nciosp mit einer Toi lchengroße von nicht über o,11 mm zugegeben. Die no entstehende Aufschlnmmunß wird unter ständigem liüliron zur Trockne eingedampft:.
Die trockene imprägnierte lactose wird auf dio urnprünc?. iclio, Tei lchengröfie wieder znrkloinort und schließlich ci.it
9 kg Maisntätke untl r>n g Magneniumstornt gemischt.
Diese Mischung ist ausgezeichnet zur Abfüllung in Kapseln geeignet. Jede Kapsel kann beispielsweise loo rag der I!isc!:u!:;
enthalten, was einem Gehalt an ο, 15> mg Diosgcnin-B-D-clulro/Cij
10 mg Lactone, ')o mg Mainstärko und o,5 nig Mngneoiumotcrot entspricht.
b) Herstellung von Lactosegranulaten mit einem Gehalt an Diosgenin-fi-D-gl ukosid.
9 0 9 8 2 8/0150 ' ' ,
- ii -
COPY
rj g Diongenin-ß-D-glukonid worden in 5 1 elcdondo:i . Aethniioln gelü«;t.. Din l.önunfs wird dann zn 3» 32 hf; lactone mit oincr Toi Lchongröiio von nicht über ο, llj ihm zugorjotzt - Die Aufsch Lämmurig wird nntor stniidi^OL'.i Kühron zur Ti'ocknn e ingoengt. Die trockene impräßn:"1. nrto 1.p.c. tonn wird auf «lic uriipr üngl ichc Toilchonyjröiie znrlclcinort, Im vor nin i'.n («raiuilnten mit oinfir lmvorzugten To i Ic hoiiftröiW; von otwa o,7 bin 1, ?. mm vorarboitot \^ir(!. I)ionon grnnulinrtc I'roduht iiit ohenfnlln henonilnrfi ?,ur Wo LtervernrboitiinR in ΚηρποΤίι Kncißiifit, wobei bei npiol. hwc; ino o.ino Kapsel mit lon r.ifj don Granulates dann o. I r> nif; DLonnenin-ft-D-ßluhoiji.d entliält.
Produkte wie unter a) und b) lcönnon mich herfjonto? J i wei'den unter Verwendung von
i) Glykoniilen der erwähnton 3~'^~"ydroxinpirol:a.v,i·. ' n hero:' ' und inijboiiomlero (\a\· (\-I)-CiLukonido von Ti^of^on:1. ι ν ' II<;c. o;;f!ii i u .
ii) Glukono, Aacorh in.säuro oder Talk nlo Träger» für die (ilyko.'jido oder auch unter Vorwendung nndorcr j)harinav:eut i.Mch uiibedeukl icher Trüget*.
iii) Der Gelialt an aktiven (Uylconidvnrh indungen in Kapsel kann auf Werte zwischen o,ot ni}; und mehr ι* i nge.'it e 1 I L werden.
iv) Die in a) und b) erwähnten Hilfgsubstnnzen hö.rvacvi in r.nt. «jproc: hung <ler üblichen pharmazcuti sehen Hor- ?i t. e I I u ng.·; vor fahren geändert worden.
v) in jedem Stadium dm1 Merntol lungfiprozegoe in n) od::r !··
können andere j > 11 .\ ι ma/-eut inch aktive Verbindungen eingearbeitet worden.
c) Her»t«L lung von Tabletten mit einem Gohalt an Diosgenin-IUD-glukoHid. 909828/0150
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COPy BAD ORIGINAL
to
1,2Io ρ; Diosgenin-ß-D-glukoaid worden in 1 1 Chloroform gelöijt und mit f)oo g Lactose vernetzt. Die Auf sclil wird unter vermindertem Druck und ständigem Iliihrc.n bei Itcitiriit omprM a tür getrocknet. Dann uird dlo M Lrvn mit ::ioo g Kai t ο f fe I.«; t ärke vernetzt und erneut kräftig gemischt. Die imprägn icr t e I.nc tono-Stärke-Miijchun;; wird mit 2r>no ml einer wiinsrignn Lösung nun 'J^o g Gelatine und r> g Glyzerin vnr.sctzt w\(\ in nri uich ' ■■ . ■ bekannter Weise granuliert. Die (annulate wordon unter vermindert ein Druck bei Raumtemperatur fjotrni-irnot. Dan Granulat wird dann in an sich bekannter l/oi.üi) zu Tabletten mit einem (le.'iamtftcvic-ht von 'too ruß vorprellt . Jede Tablette enthält demnach ο, 1S mß Diofigenin-1\-D-g 1 uIcom i d , ΙΙο,Ήι πΐ(ζ LactofiCt Ιί57»97 '''Jj Knrtof f e I/i tärke , 3ο,'Π ηι,ΐζ (ΐο latino und ο,Γ>1 mg Glycerin
d) Iler/ite 1 1 uns von Drnpens mit einem Gehalt an :
oniii- I\-D- fz, luko.s i d.
Kino Lönimg nun Ur>n inΐζ l[eco^enin-/i-D-glukonid in Ii 1 Chloroform wird mit l/J'Jo p, lactone und 3°° F, S/iccl!:irorjo vernetzt. Die Au C nc h I äminiiiig \/ird bei ~}a C unhor verini iidcrtnin Druck getrocknet und dann in an «ich bekannter l/ei.se unter /ii^alm von 1,6 I einor l/äoiirIpon Gelatinelösung mit eiiifMii Gehalt an hn # Gelatine granuliert. Dan Granulat wird bei vermindertem Druck und einer Temperatur von hr> C getrocknet. Dann uii-d rlas Granulat mit Io g Magnci/iiiimn t era t inniß ßO;!i.l.fu:!it. Die no herge/it e 1 1 t ο Minchung (22oo g) wird zu ottrii 3ooo Knrricn votprelH. , die dann im üblichen Draglarvcrfnhre.i mit einer, gegebenen f a 1 l.i gefärbten, dünnen Drageoclocico iiberzo.ijcn v/erden. .lodn.'i Dragoe enthält demnach o,lf> mc; ilccogoii in- (i-D-g 1 uko.'j id , 6ΐ6,(>7 mg Lactose, Ιοο,οο mg Sacchnronn, !'), Π m.pj Gelatine und 3i33 mg MagnoaiuniiJ terat.
ο) Herstellung einer· Salbe mit einem Gehalt an llecogeii in- ii-D-p; lukon i d .
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1 g llecogonin-iJ-D-gl ukonid werden in 9o g
COPY
Cet yl sit nary 1 ill kohoi e i ngearbei < et . N'.ich Zugabe von 1"1J y <1 i rkf 1 »iss i grii Paraffi ns niicl I'1? g wris.ser Vaseline wird auf dem Wasserbad auf Go C aufgusclini'il/nji. Die üchinol /c wird mil 699 g Wasser in i t r\\:;\ der gleichen Tcinprrülnr in Ul einen Anteil πι vrrsi<-<;:l . IJj r. Mischung \\ i id I).i s zum Erkalten gerühr I und ergibt eine .'Salbe mit einem G-. halt an ο,Ι "Ό Glu1;o»id.
Γ) Hers t el 1 uug <;ίιπι· Creme mit einem G'-hall an Ti ijogen i n-R-Ü-gl tikos i d .
3 g Ti gogen i n-ß-U-gl liliosid wird in joo g WoI 1 wachsal Ivoho.l eingetragen und auf dem Wasserbad auf etwa 1Jo C erhitzt . Die Mischung wird dan;·. mJt 'lOO g Wasser λ "η etwa gleicher Ti-i,ij)erat ui· in kleinen Anteilen versetzt . Ui<; Creme wird bis /um CtKaH cn gerührt, wobei verdampfte Wasserantei 1c ergänzt werden. Die Creme woisi einen Gehalt an ο,Ι "Ι, Glultosid auf.
Jn gleicher Weise wie in diesem Beispiel beschrieben kiinnen die e.rf i ndun gsgeniHss einzusetzenden St trol gl ykosidc zu pharmazeutischen Spezialitäten verarbeitet weiden.
Dei spi el ^l ;
Herstellung von pharmazeutisch unbedenklichen Lösungen.
a) Lösung mit ei nein Gehalt an semi synt hct i sehen Soyast eröl-ß-D-glukosi d.
Zu einer siedenden Lösung von 6oo mg semi synthetischen Soyasterol-ß-D-glukosid in 6 Litern absoluten Aethanols wird eine Lösung von log Polyvinylpyrrolidon in h 1 destilliertem Wasser mit einer Temperatur von 65 C zugegeben. Die abgekühlte 6o ?«-ig acthanol ischc Lösung wird in 25o ml-Flaschen abgefüllt. Die Patienten werden angewiesen, von dieser Mischung 3 x täglich einen halben Teelöffel entsprechend 2,3 ml einzunehmen.
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OQPY BAD ORIGINAL
Μ»
Die Gesamt 1 ösung ergibt Ίο 23" nil-Flasrhrii, die jeweils etwa 1 oo Dosen zu 2,5 ml entlial t cn und dul) ei- für eine Behandlung von etwa 33 Tagen reichen. Jeder Teelöffel mit einem Gehalt an 2,3 nil weist ein on Gehalt uu ° ■ 1 3 "ig Sterol ine, 2,3 "'g PVl' und 1,3 nil Aethanol auf.
Es ist zu beachte?! , dass Konzentrationen von über o,o75 mg Sterol ine und 1 ing VYV je loo ml 6o /u-igen wässrigen Aethanols nicht überschritten werden sollten, wenn klare Lösungen erwünscht sind, d.h., dass etwa 0,1873 mg Sterol ine je 2,3 ml wässrigen 60 "/<,- gen Aethanol s bei klarer Lösung die Maximal dosis darstellen.
Nach dem beschriebenen Verfahren können auch Lösungen anderer St crol -1:10110g] ykosi de oder -monoglukoside hergestellt werden, allerdings haben alle diese Verbindungen geringe Löslichkeiten, so dass diesen Lösungen nach der beschriebenen Methode zur Verhinderung von Triibwerden nicht, zu niedrigen Temperaturen ausgesetzt werden sollten.
b) Lösungen mit einem Gehalt an semisynthetischen Sitosterol-ß-D-maltosid.
800 mg Sitosterol-ß-D-maltosid werden in einer Mischung aus 3 1 Aethanol und 7 1 Wasser am gelinden Rückfluss gelöst. Die abgekühlte 3° %-ige wässrige Aethanollösung wird dann in 25° ml-Flaschen abgefüllt. Die Patienten werden angewiesen, von dieser Lösung 3 x täglich 2,5 ml (entsprechend der jeweiligen Grosse einem halben oder einem ganzen Teelöffel voll) zu nehmen.
Die Gesamtlösung ergibt Ίο 25<> ml-Flaschen, die jeweils loo Dosen zu 2,5 ml enthalten, so dass die Gesamtmenge für eine Behandlung von etwa 33 Tagen ausreicht. 2,5 ml der Lösung entlial ten ο, 2 mg Sterol ine und o,75 ml Aethanol.
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Xach dna beschriubcr.en Verfahren können auch Lösungen anderer .Sf cro] disacchar Lde hergestellt werden. Die Wasyerlüslichkeit des ß-Ü-Maltosids, des ß-D-Lactosids und dos ß-D-Cellobiosids des Sitosterol^ beträgt ° 13^ "1S hezw. ο, 21 !tig hc/w. ο, 75 '"g/l ml Wasser bei eiiiiu· Temperatur von 2'l C. Diese Löslichkeiten liegen über den bevorzugt eingesetzten liinzelilnscti der Vt.-rb i ndungen.
ük· !■ \ or/ugt eingesetzte EinzoldoH is für otijroldisucchari (Ip bfti'Kgt o, 2 tug, also o,6 mg jp
Eo wird darauf Ii ingewies on, dass zusammen mit den 3teroldLsacehariden auch andere pharmazeutisch wirksame Verbindungen in die Lösungen eingearbeitet werden können. Darüber hinaus kann der Alkoholgehalt dieser Sterol iη 1ösungen verändert werden; gegebenenfalls können auch andere pharmazeutisch unbedenkliche Lösungsmittel Verwendung finden. Darüber hinaus kann auch reines Wasser als einziges Lösungsmittel benutzt worden.
'..'i υ in diesem Deispiel beschrieben können auch die Spiroketalst eroidglykosido zu pharmazeutisch unbedenklichen Lösungen vorarbeitet worden.
Dfispiel 5;
Pharmakologischn Prüfung der Sterol ine.
Toxiz itätsprüf uiig der Steroline und Spiroketalst eroidgl ykoside ,
Di i der Prüfung der akuten Toxizität bei Ratten, Mäusen, Kaninchen, Hunden und Primaten konnten nach oraler Gabe von z.B. Sitosterol-ß-ü-glukosid auch in Dosen von 1 bis 2 g/kg Körpergewicht keine toxischen Effekte festgestellt werden.
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Λ?
Auch bei Gabe über einen längeren Zeitraum von täglichen Dosen von loo bis 2oo mg/kg Körpergewicht konnten bei diesen Tierspezies keine toxischen und auch keine gichtartigon Erscheinungen festgestellt werden, so dass die Verträglichkeit als gut bezeichnet »/erden kann.
Beispiel 6;
Nachweis der Wirksamkeit als Prostaglandinosynthetaseninhibitor.
Die Wirksamkeit der Verbindungen als Prostaglandinsynthetaseninhibitor .wurde nach den Verfahren von A.L. l/illio nachgewiesen. Entsprechende Versuchsbodingungen sind beispielsweise in Proceedings of a Workshop IKiId during the VIII th European Rheumatology Congress Helsinki 1975 beschrieben.
Silikonisierte KUVetten des Aggregometers werden bei einer Temperatur von 37 C als Inkubationsgefäss benutzt, in dem eine Arachidonatlösung schnell mit einem Prootaglondinsynthetaseenzymsyst oni, meist aus Schafsblase hergestellt, zugegeben und vorrührt wird. Zu dieser Lösung in der Küvette wird dann mit Antikoagulantien behandeltes blutplattchenreiches Plasma zugefügt, das ebenfalls auf 37 C erwärmt wurde. Die Lichttransmission durch die Küvette wird sofort nach Zugabe aufgezeichnet. In der Kontrollprobo zeigt sich nach 'l5 Sekunden Inkubationszeit ein deutlicher Peak in der Plattchenaggregation, der die Bildung von Prostaglandinen PGE und PGF und die dadurch bedingte Plättchcnaggregation anzeigt.
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ßß
In den Untersuchungsproben mit einem Zusatz von ο,οοοοΐ Ji Sterolglykoside oder Spiroketalsteroidglykosido unterbleibt die Aggregation der Dluttplättchen. Dies zeigt deutlich an, dass die Bildung der Prostaglandine über Endoperoxidverbindungen aus dem Arachidonat inhibiort wurde.
Beispiel 7;
Nach neuerer Erkenntnis spielen die Prostaglandine PGE und PGF sowie die Endoperoxidvorstufen dieser Verbindungen eine wesentliche Rolle bei der Auslösung der rheumatoiden Arthritis. In pharmakologischcn Versuchen wurde daher die Wirksamkeit der crfindungogomäss einzusetzenden Verbindungen als Prostaglnndinsynthotaseninhibitor geprüft.
Bei einem Vergleich der Arthritis nach experimentellem Rotlauf beispielsweise bei der Ratte mit der rheumatischen Arthritis des Menschen lässt sich eine weitgehende Uebereinstimmung der einzelnen morphologischen Veränderungen erkennen. Die Untersuchungen erfolgten nach den Angaben von Schulz et al. Beitr.Path. 15^1 1-26, 27-51 (1975). Die rotlaufbedingte Arthritis bei Ratten lässt sich durch eine einmalige Injektion mit nahezu loojSiger Sicherheit reproduzieren. Bei der Rotlaufarthritis sind stets mehr als 6 Gelenke verändert, und zwar grosse und kleine Gliedraasscngelenke in gleicher Ausprägung. Beim experimentellen Rotlauf \teisen sämtliche Tiere noch nach 3 Monaten hochgradig pollf . erative Prozesse auf.
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Io
Zur Prüfung der Substanzen werden aus der Manifestationsphase folgende Parameter zur Beurteilung der Präparat· Wirksamkeit horangezogen:
Pfοtenvolumen
Die Arthritis der Ratte ist klinisch bei Tieren mit I50 g Körpergewicht schon ab dem 3· Tag bei etwa 2oo g ab dem 5. Tag durch ein hochgradiges periartikuläres Oedem gekennzeichnet .
Niere (Eiweissaus8cheidung)
Durch Mikrothromben bedingte Nephrosen können bei ca.
3o - Ίο % der Tiere am 7. - 8. Tag auftreten.
Entzündungen (Trübungen) der Cornea etwa am 8. Tag.
Aeussere Geschlechtsorgane, Schwanzspitze
Durcli Thromben bedingte Nekrosen ab 6. - 8. Tag.
Zwischen dem 6. und 11. Tag treten bei der Ratte fibrinreiche Thromben auf der Aortenintima auf. Die grösste flächenhafte Ausdehnung wird etwa am 8. Tag erreicht.
Für die Untersuchung wurden männliche Wistarratten mit Gewichten zwischen I50 und I80 g verwendet. Die Tiere wurden in Einzelkäfigen gehalten und erhielten eine Rattenstandarddiät (Ssniff R) und Wasser ad libitum.
Die Raumtemperatur betrug konstant 22 C, die relative Luftfeuchtigkeit zwischen 5o und 60 %. Die tägliche Be-
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leuchtungsdauer betrug 12 Stunden.
Vor Testbeginn hatten die Tiere eine Akklimatisionszeit von Io Tagen.
Die Infektion erfolgte mit dem Rotlaufstamm T 28. Die Dosierung betrug 2 ml subkutan ( ca. loo - 2oo Millionen Keime). Die hier zu prüfenden Verbindungen wurden in steriler physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und in einer Dosierung von 5 mg/kg IP.. appliziert. Die Behandlung lief vom Infektionstag ab bis zum Versuchsende oder dem Tod der Tiere, 5 x pro Woche..
Bei der Bewertung der charakteristischen Aorten-Thromben ergaben sich folgende Werte:
Kontrollgruppe: Punktzahl 2,8o
Sitosteringlukosid: 2,oo Hecogeninglukosid: 1,38
Diosgeninglukosid: 1,33·
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Claims (3)

Patentansprüche
1.) Arzneimittel mit Wirkung als Prostaglandinsynthetaseninhibitor, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Sterolglykosiden und/oder deren Estern und/oder Spiroketalsteroidglykosiden und/oder deren Estern.
2.) Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an Glukosiden der Tillölst erole, des
Sitosterols, Ergosterols, Cholesterols, 5dL-Cholesterols,
Lanosterols, 2k, 25-Dihydrolanosterols, Stigmasterols
und/oder der Soyasterole.
3. ) Arzneimittel nach Anspruchjl, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ß-D-Galactosid, ß-D-Haltosid, ß-D-Lactosid und/oder ß-D-Cellobiosid des Sitosterols.
k .) Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Glukosiden des Oiosgenins, Hecogenine und/oder Tigogenins.
g.) Arzneimittel nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchengrösse der Wirksubstanz im Bereich von unter o,l mm Durchmesser und insbesondere von etwa o,o6 mm und kleinerem Durchmesser liegt.
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