DE2756001A1 - Ester von phenylaethylaminen - Google Patents

Description

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ICI Case PH.

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Ester von Phenyläthylaminen

Priorität: 16. Dezember 1976 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue Ester und insbesondere auf neue Ester von Phenyläthylaminen, die eine antiinflaminatorische Aktivität besitzen, wenn sie topisch auf einen Entzündungsherd aufgebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind Ester der allgemeinen Formel:

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Ϊ766001

CH CH —NH — C —A²

NHQ

sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze derselben, worin R für ein C^^-Alkyl- oder (C^g-Cycloalkyl)-C^-alkyl-Radikal oder ein Phenyl- oder Benzylradikal, das ggf. ein

C₁ ,-Alkyl- oder C₁ ,-Alkoxyradikal als Kernsubstituenten trägt, i-o i-b _ _

steht; eines der Symbole R und R für Wasserstoff steht und das andere der Symbole R² und R für ein Radikal der Formel R¹CO.0-, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht;

R für Wasserstoff, ein C₀ ,--Alkanoyl- oder (C₀ ,-Cycloalkyl)-C__,-alkanoyl-Radikal oder ein Benzoyl- oder Phenylacetylradikal, das ggf. ein C, ,-Alkyl- oder C..,-Alkoxyradikal als Kernsubstituenten trägt, steht; R⁵ für Wasserstoff oder ein Methylradikal steht; R⁶ und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder C._₆-Alkylradikale stehen; A für eine direkte Bindung oder ein Methylenradikal steht; A für ein C, .-Alkylenradikal steht; Z für Wasserstoff oder Chlor steht; und Q für ein Radikal der Formel:

-CONH

II

-SO

III

IV

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oder -CO

steht, wobei R Wasserstoff oder ein Methylradikal ist, X eine direkte Bindung oder Sauerstoff ist und der Benzolring Y ggf. ein Halogenatom oder ein Trifluoromethyl-, C, ,-Alkyl- oder C, ,-Alkoxyradikal als Substituenten trägt.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein C_1-11-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein geradkettiges C_1-1 ..-Alkylradikal, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylradikal, oder ein verzweigtkettiges C_3-1--Alkylradikal, wie z.B. ein Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, 1-Methyl-2,2-dimethylpropyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1-Äthylpropyl- oder 1,1-Diäthylpropylradikal, wobei die Werte Isopropyl, Isobutyl und t-Butyl besonders bevorzugt werden.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein (C, ,-Cycloalkyl)-C_1-5-alkyl-Radikal steht, ist beispielsweise ein (Cyclopentyl)-methylradikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein C_2-12~Alkanoylradikal steht, ist beispielsweise ein derartiges Radikal der Formel Alkyl.CO-, worin Alkyl einen der oben für R¹ angegebenen Werte, wenn es für ein C_1-11-Alkylradikal steht, hat.

Ein spezieller Wert für R⁴, wenn es für ein (C-g-Cycloalkyl)-C_2-g-alkanoyl-Radikal steht, ist beispielsweise ein (Cyclopentyl) acetylradikal.

Ein spezieller Wert für R oder R , wenn es für ein C. ,-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl- oder Äthylradikal.

Ein spezieller Wert für A² ist beispielsweise ein Methylen- oder Äthylenradikal.

Ein spezieller Wert für ein C, ,-Alkyl- oder C, ,-Alkoxyradikal, wenn es als fakultativer Substituent am Benzolring Y oder

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als fakultativer Kernsubstituent vorliegt, sofern R ein Phe-

4 nyl- oder Benzylradikal ist oder sofern R ein Benzoyl- oder Phenylacetylradikal ist, ist beispielsweise ein Methyl- oder Methoxyradikal.

Ein spezieller Wert für das Radikal R^CO-, wenn A eine direkte Bindung ist, ist beispielsweise ein Pivaloyl-, Isobutyryl- oder Isovalerylradikal, und ein spezieller Wert für das Radikal R CO-, wenn A^ ein Methylenradikal ist, ist beispielsweise ein Acetylradikal.

Ein spezieller Wert für ein Halogenatom, wenn es als fakultativer Substituent am Benzolring Y anwesend ist, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Ein spezieller Wert für den Ring Y ist beispielsweise ein Phenyl-, Halogenphenyl-, C^g-Alkoxyphenyl-, Trifluoromethylphenyl- oder C^g-Alkylphenylradikal, wie z.B. ein 4-Chloro-, 4-Fluoro-, 4-Methoxy-, 3-Trifluoromethyl- oder 4-Methylphenylradikal.

Ein spezieller Wert für Q, wenn es für ein Radikal der Formel II steht, ist beispielsweise ein N-Phenylcarbamoyl- oder N-(p-Chlorophenyl)carbamoyl-Radikal.

Ein spezieller Wert für Q, wenn es für ein Radikal der Formel III steht, ist beispielsweise ein Phenylsulfonyl- oder Toluol-psulfonylradikal (Tosylradikal).

Ein spezieller Wert für Q, wenn es für ein Radikal der Formel IV steht und wenn X für eine direkte Bindung steht, ist beispielsweise ein Phenylacetyl-, 4-Fluoro-, 4-Chloro- oder 4-Methoxyphenylacetyl- oder 2-Phenylpropionylradikal.

Ein spezieller Wert für Q, wenn es für ein Radikal der Formel IV steht und X für Sauerstoff steht, ist beispielsweise ein Phenoxyacetyl- oder (3-Trtfluoromethylphenoxy)acetylradikal.

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Ein spezieller Wert für Q, wenn es für ein Radikal der Formel V steht, ist beispielsweise ein Benzoyl-, 4-Chlorobenzoyl-, 4-Methylbenzoyl- oder 4-Methoxybenzoylradikal.

Es wird darauf hingewiesen, daß unter die obige allgemeine Definition verschiedene besondere und individuelle Gruppen von erfindungsgemäßen Estern fallen, nämlich solche Ester der Formel I oder Säureadditionssalze davon, worin eines der Radikale R , R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, A¹, A², Z und Q einen der oben angegebenen speziellen Werte aufweist und der Rest der Radikale irgendwelche oben definierte allgemeine oder spezielle Werte besitzt. Jedoch bildenspezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Estern von besonderem Interesse diejenigen Verbindungen der Formel I, worin:

(a) R² für ein Radikal der Formel R¹CO.O- steht und R³ für Wasserstoff steht;

(b) R² für Wasserstoff und R³ für ein Radikal der Formel R¹CO.O- steht;

(c) A für eine direkte Bindung steht;

(d) A¹ für ein Methylenradikal steht;

(e) Z für Wasserstoff steht; oder

(f) Z für Chlor steht;

1 2 3 4 wobei in jedem Fall die übrigen der Radikale R , R , R , R ,

^ (\ "7 ft 1 0

R , R , R , R , A , A , Z und Q irgendwelche der oben angegebenen allgemeinen oder speziellen Werte aufweisen, wobei in jedem Falle auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon eingeschlossen sind.

Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Estern umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, wie sie in einer der oben erwähnten Gruppen alleine oder in Kombination definiert

4 5
sind, und worin zusätzlich R und R beide Wasserstoff sind; R⁶ und R beide Wasserstoff oder Methylradikale sind; A ein Methylenradikal ist; und Q ein Radikal der oben definierten Formel IV ist, vorzugsweise ein Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl- oder 2-Phenylpropionylradikal.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Estern

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umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, wie sie durch die obigen Gruppen (a) und (c) zusammengenommen definiert werden, wobei zusätzlich R für ein Isopropyl-, t-Butyl-, Isobutyl- oder (Cyclopentyl)methylradikal steht; r4 und R beide für Wasserstoff stehen; R⁶ und R⁷ beide für Wasserstoff oder Methyl-

2
radikale stehen; A für ein Methylenradikal steht; und Q für ein Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl- oder 2-Phenylpropionylradikal steht.

Ein spezielles Säureadditionssalz eines Esters der Formel I ist ein derartiges Salz, das sich von einer Säure ableitet, welche ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, wie z.B. von einer anorganischen Säure, beispielsweise Salz-, Hydrobrom-, Phosphoroder Schwefelsäure, oder von einer organischen Säure, wie z.B. Oxal-, Wein-, Milch-, Fumar-, Citronen-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, ß-Naphthoe-, Methansulfon- oder Adipinsäure.

Es ist ersichtlich, daß ein Ester der Formel I mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom trägt, d.i. also dasjenige, welches das Radikal -OR^ trägt, weshalb er in einer racemischen und in optisch aktiven Formen existieren kann. Außerdem kann je

^ a 7 fl nach der Natur der Substituenten R , R , R und R ein Ester der Formel I bis zu drei zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und deshalb in entsprechenden zusätzlichen racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung die racemischen Formen eines solchen Esters und auch jede optisch aktive Form mit antiinflammatorischer Aktivität umfaßt. Es ist allgemein bekannt, wie eine racemische Form in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden kann oder wie solche optisch aktive Formen durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden können und wie die pharmakologischen Eigenschaften durch die weiter unten angegebenen Standardtests bestimmt werden können.

Spezielle Ester der Formel I sind weiter unten in den Beispielen beschrieben, von diesen werden aber die folgenden besonders bevorzugt:

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1-[Z,4-Bis(pivaloyloxy)phenyl/-2-/2-(2-phenylacetamido)äthylaminq7~äthanol;

1 -[2, 4-Bis (pivaloyloxy) phenyl7~2-/"1 , i-dimethyl-2- (2-phenylacetamido) äthylaminq7-äthanol;

1-/3 ,4-Bis (pivaloyloxy) phenyl7~2-/"1,1-dirnethyl-2- (2-phenoxyacetamido) äthylamino_7-äthanol;

1 -/3 , 4-Bis (pivaloyloxy) phenyl7~2-/2- (2-phenoxyacetamido) äthylamino7-äthanol;

1 -/"3, 4-Bis (isovaleryloxy) phenyi7~2-/"2- (2-phenylacetamido) äthylaminq7-äthanol;

1 -£2 , 4-Bis (3, 3-dimethylbutyryloxy) phenyl7-2-/"2- (2-phenylacetamido) äthylamino_7-äthanol;

und die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen Ester können durch alle chemischen Verfahren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen brauchbar sind. Diese Verfahren stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar und bestehen darin, daß man durch allgemein bekannte chemische Verfahren nacheinander die folgenden fünf Radikale zusammenfügt, wobei R , R , R , R , R , R , R , A , A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen:

(I) ein 2-Phenyläthylradikal der Formel:

R1CO-OA	1	//	-CH
R2.		I
	γ=·	R5
	<^ OR«
j

VI

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(II) ein erstes Iminoradikal (-NH-);

(III) ein Radikal der Formel:

B⁶

A² VlI

(IV) ein zweites Iminoradikal (-NH-); und

(V) ein Radikal -Q.

Die verschiedenen Stufen des Zusammenbaus eines erfindungsgemäßen Esters können in jeder beliebigen Reihenfolge durchgeführt werden, wobei bekanntechemische Verfahren für die Synthese von analogen Verbindungen angewendet werden und wobei insbesondere die Einführung der Acylgruppen R¹CO- und R⁴, wenn dieses für
etwas anderes als Wasserstoff steht, zu einer frühen Stufe der Synthese oder als letzte Stufe ausgeführt wird.

Die folgenden Verfahren sind als spezielle, nicht beschränkende Beispiele für solche stufenweisen chemischen Synthesen angegeben, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, A¹, A², Q, X₁Z und der Ring Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist:

(a) Eine Verbindung der Formel:

R¹CO-OA¹ χ¹

U-CH-N-C-A— NHQ Viii

W R

oder ein Säureadditionssalz davon, worin U für ein Carbonylradikal oder ein Radikal der Formel -CHOR⁴- steht und W für eine reduktiv entfernbare Schutzgruppe steht, wird reduziert.

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Eine besonders geeignete reduktiv entfernbare Schutzgruppe ist beispielsweise ein Benzylradikal oder ein substituiertes Benzylradikal, wie z.B. ein 4-Methylbenzylradikal. Es ist klar, daß die Reduktion unter solchen Bedingungen ausgeführt werden muß/ welche nicht eine Reduktion der Carbonsäureestergruppen ergeben, weshalb sie vorzugsweise mit Hilfe katalytischer Hydrierung, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- (welches bevorzugt wird), Platin- oder Nickelkatalysators, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Wasser oder einem Gemisch daraus, ausgeführt wird. Die Reduktion wird zweckmäßig beispielsweise bei 15-30 C ausgeführt und kann fakultativ auch unter einem Wasserstoffdruck

2
von beispielsweise bis zu 5 kg/cm ausgeführt werden.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die für die Entfernung der Schutzgruppe W im obigen Verfahren nötigen Bedingungen auch eine Reduktion des Carbonylradikals. U, sofern dies im Ausgangsmaterial der Formel VIII anwesend ist, ergeben, so daß in einem solchen Fall ein Est<
halten wird.

Fall ein Ester der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, er-

Die Ausgangsmaterialien der Formel VIII, worin U für ein Radikal der Formel -CH.OH- steht, können beispielsweise durch Natriumborohydridreduktion des entsprechenden Arylketons der Formel:

R¹CO.OA \ } ⁶

__// A— COCH-N -C- A²— I

R² __// ^x\— COCH—N -C- A'— NHQ IX

worin W die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden, wobei ähnliche Reduktionsbedingungen verwendet werden, wie sie weiter unten beim Verfahren (e) beschrieben sind. Solche Ausgangsmaterialien der Formel VIII können zweckmäßig im gleichen Behälter ohne irgendeine dazwischenliegende Isolation oder Reinigung hergestellt und im Verfahren (a) verwendet werden.

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Die Arylketone der Formel IX (die ebenfalls Ausgangsmaterialien der Formel VIII sind, worin υ für ein Carbonylradikal steht)
können ihrerseits hergestellt werden durch Umsetzung eines entsprechenden Phenacylhalogenids der Formel:

R¹CO. OA¹ ,Z

R²—/' 7—CO-CH-Hal X

w/ ι

worin Hai für ein Halogenatom steht, mit einer Aminoverbindung
der Formel:

R⁶

H N — C — A² NHQ XI

R⁷

worin W die oben angegebene Definition besitzt.

Diese Reaktion wird zweckmäßig bei oder in der Nähe der normalen Raumtemperatur, beispielsweise bei 15 bis 3O°C, und in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol,
Dioxan oder Acetonitril, ausgeführt. Sie kann auch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate oder eines Überschusses der Aminoverbindung XI, ausgeführt werden. Ein besonders geeigneter Wert für
Hai ist ein Chlor- oder Bromatom. Die Aminoverbindung der Formel XI kann durch selektive Acylierung eines Diamins der Formel:

R⁶

NH-C A² NH₂

W R⁷

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mit einem Acylierungsmittel erhalten werden, das sich strukturell von einer Säure der Formel Q.OH ableitet, wobei allgemein bekannte Verfahren verwendet werden. Alternativ können diejeni gen Ausgangsmaterialien der Formel XI, worin W für ein Benzylradikal steht, durch reduktive Alkylierung eines Amins der Formel:

R⁶

A² NHQ XIII

R⁷

erhalten werden, und zwar durch Umsetzung mit Benzaldehyd in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumborohydrid, unter ähnlichen Bedingungen, wie sie unten für das Verfahren (e) beschrieben werden.

Die Phenacylhalogenide der Formel X können ihrerseits durch herkömmliche Sextenkettenhalogenierung des entsprechenden Acylbenzols der Formel X, wobei jedoch Hai durch Wasserstoff ersetzt ist, erhalten werden, wie es beispielsweise in den weiter unten stehenen Beispielen 1 und 9 beschrieben ist.

Alternativ können die Arylketone der Formel IX zweckmäßig durch Acylierung einer Dihydroxyverbindung der Formel:

NHQ XIV

HO.	Λ1 Ζ	COCH ι	N ι	R6	A2
G1-	"\ /	R5	I W
	G2

worin W die oben angegebene Bedeutung besitzt und eines der Sym-

1 2
bole G und G für Wasserstoff und das andere für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Acylierungsmittel erhalten werden, das sich strukturell von einer Säure der Formel R .CO₂H ableitet, beispielsweise mit einem Chlorid oder Bromid einer solchen Säure,

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wie es in den unten stehenden Beispielen 7 und 8 illustriert ist. Die nötigen Dihydroxyverbindungen der Formel XIV können ihrerseits beispielsweise durch saure Hydrolyse eines entsprechenden Di-O-acetylderivats erhalten werden (das selbst durch analoge Verfahren erhalten werden kann, wie es hier für Ester der Formel I beschrieben ist) , wie es in Beispiel 8 illustriert wird.

Die übrigen Ausgangsmaterialien der Formel VIII, worin U für

9 9

ein Radikal der Formel -CHOR - steht, worin aber R dieselbe

4
Bedeutung wie R mit Ausnahme von Wasserstoff hat, können durch Acylierung der entsprechenden Verbindung der Formel VIII, worin U für ein Radikal der Formel -CH.OH- steht, durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurechlorid, er-

9 halten werden, das sich von einer Säure der Formel R .OH ablei-

tet, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei die allgemeinen Bedingungen angewendet werden, die im unten stehenden Verfahren (c) angegeben sind.

(b) Für einen Ester der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, wird ein Arylketon der Formel:

R¹CO-OA* Z R⁶

ΪΩ -CM —— MU —. η * 2 „„_Λ

XV

reduziert.

Die Reduktion kann mit Hilfe eines Mittels ausgeführt werden, das allgemein für die Reduktion von aromatischen Ketonen bekannt ist, das aber nicht Carbonsäureestergruppen reduziert. So kann die Reduktion mit Hilfe eines Alkalimetallborohydrids, beispielsweise Natriumborohydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, ausgeführt werden (diese Arbeitsweise wird bevorzugt) oder mit Hilfe katalytischer Hydrierung, beispielsweise mit Was·

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-JZ

serstoff in Gegenwart eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Essigsäure, und in jedem Fall bei einer Temperatur von beispielsweise -20 bis 30 C und zweckmäßig bei oder in der Nähe von normaler Raumtemperatur, beispielsweise bei 15 bis 3O°C.

Die Ausgangsmaterialien der Formel XV können in analoger Weise wie diejenigen der Formel IX beim Verfahren (a) oben erhalten werden, und zwar durch Reaktion eines Phenacylhalogenids der Formel X mit der entsprechenden Aminoverbindung der Formel XI, worin W jedoch für Wasserstoff steht. Die nötige Aminoverbindung kann durch selektive Acylierung eines Diamins der Formel XII, worin jedoch W für Wasserstoff steht, erhalten werden, wie es beispielsweise in den beigefügten Beispielen illustriert ist.

Alternativ können die Ausgangsmaterialien der Formel XV in analoger Weise wie diejenigen der Formel IX beim obigen Verfahren (a) erhalten werden, und zwar durch Acylierung einer Dihydroxyverbindung der Formel XIV, worin jedoch W durch Wasserstoff ersetzt ist, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, um jede Tendenz für eine N-Acylierung geringzuhalten, beispielsweise durch Verwendung der Dihydroxyverbindung als Hydrochlorid-, Hydrobromid- oder Trifluoroessigsäuresalz. Die nötigen Dihydroxyverbindungen können aus den entsprechenden Di-O-acetylderivaten erhalten werden, wie es oben bei (a) beschrieben ist, oder durch Hydrogenolyse der entsprechenden Di-O-benzylderivate, wie es in Beispiel 7 erläutert ist.

4 (C) Für einen Ester der Formel I, worin R für Wasserstoff oder" ein Acylradikal der Formel R .CO- steht, wird eine Hydroxyverbindung der Formel:

HO.A¹. OH R⁶ ,

CH-CH-NH-C-A²-NHQ XVI

J I⁵ i⁷

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worin eines der Symbole G und G für Wasserstoff und das andere für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, das sich strukturell von einer Säure der Formel R¹.CO₂H ableitet.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Säureadditionssalzeseiner Verbindung der Formel XVI ausgeführt, beispielsweise unter Verwendung eines Hydrogenhalogenidsalzes, beispielsweise Hydrogenchlorids oder Hydrogenbromids, oder eines Trifluoroacetatsalzes, so daß die N-Acylierung geringgehalten wird.

Ein besonders geeignetes Acylierungsmittel, das sich strukturell von einer der obigen Säuren ableitet, ist beispielsweise ein Säurehalogenid, wie z.B. ein Säurechlorid oder -bromid, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit Ameisensäure.

Die Reaktion kann zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z.B. Aceton, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder Trifluoroessigsäure, und zweckmäßig bei einer Temperatur von beispielsweise O bis 1OO°C ausgeführt werden.

Es wird darauf hingewiesen, daß die im obigen Verfahren verwendete Menge Acylierungsmittel zwangsläufig von der Anzahl der einzuverleibenden Acylradikale abhängt.Wenn beispielsweise eine Vorbindung der Formel I, worin R für ein Radikal der Formel R¹CO- steht, gewünscht wird, das ist also ein Triester, dann wird die obige Acylierung im allgemeinen unter Verwendung eines Überschusses eines Acylierungsmittels bei einer Temperatur, im Bereich von beispielsweise 6O-1OO°C ausgeführt.

Wenn dagegen eine Verbindung der Formel I, worin R⁴ für Wasserstoff steht, gewünscht wird, das ist also ein Diester, dann wird die obige Acylierung im allgemeinen unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge eines Acylierungsmittels und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise O bis 6O°C und vorzugsweise bei oder in der Nähe von Normaltemperatur, wie z.B. 15

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bis 3O°C, ausgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel XVI können durch Reduktion eines Acetophenonderivats der Formel XIV, worin W für ein Benzylradikal steht, mit Natriumborohydrid in 2-Propanol und anschließende katalytische Hydrogenolyse des Benzylradikals unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es oben beim Verfahren (a) beschrieben wurde, hergestellt werden. Alternativ können sie durch herkömmliche saure oder basische Hydrolyse eines Esters der Formel I, worin beispielsweise R für ein Methylradikal und R⁴ für Wasserstoff steht, zweckmäßig in einem Alkohol, beispielsweise Methanol, und bei einer Temperatur von 15-6O°C erhalten werden. Als noch weitere Alternative kann ein Di-O-benzyläther der allgemeinen Formel I, worin jedoch das Ra-

1 4

dikal R CO- durch ein Benzylradikal ersetzt ist und R für Wasserstoff steht, katalytisch hydrogenolysiert werden, wie es beispielsweise im unten stehenden Beispiel 17 beschrieben ist.

(d) Für einen Ester der Formel I, worin R für etwas anderes als

Wasserstoff steht, wird eine Verbindung der Formel I, worin R^ für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt,

das sich strukturell von einer Säure der Formel R .OH ableitet,

9 4

worin R die gleiche Bedeutung wie R mit Ausnahme von Wasserstoff hat.

Ein besonders geeignetes Acylierungsmittel, das sich strukturell

von einer Säure der Formel R .OH ableitet, ist beispielsweise ein Säurehalogenid, wie z.B. ein Säurechlorid oder -bromid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit Ameisensäure.

Die Reaktion kann unter den gleichen allgemeinen Bedingungen ausgeführt werden, wie sie oben bei (c) angegeben wurden.

(e) Für einen Ester der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, wird ein Carbonylderivat der Formel:

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R1CO	.0A1 \	,Z	•co —	A	C r 0
			der Formel
mit einem	Amin		R6 j
		C · ι	2.NHQ
	H2N	I R7

XVII XIII

unter reduzierenden Bedingungen kondensiert.

Besonders geeignete reduzierende Bedingungen werden dadurch erhalten, daß man beispielsweise ein Alkalimetallborohydrid oder -cyanoborohydrid, wie z.B. Natriumborohydrid oder -cyanoborohydrid, von denen ein Cyanoborohydrid besonders bevorzugt wird, verwendet, und zwar in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -20 bis 3O°C. Wenn Natriumcyanoborohydrid verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise bei oder in der Nähe von pH 4 ausgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Essigsäure.

Es wird darauf hingewiesen, daß die Verfahren der obigen allgemeinen Type als reduktive Alkylierungen bekannt sind und mindestens teilweise durch eine Zwischenstufe der Formel:

R¹CO-OAj Z _{ho r}6

H-C = N -C -A²- NHQ XVIII

^! R⁷

(die -N=CH -Bindung wird anschließend reduziert) und/oder der Formel:

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R¹CO.OA\ Z R⁶

\ I ο ,

C - C = N — C - A²— NHQ XIX

(die -N=CR -Bindung und die Ketonbindung werden anschließend reduziert) verlaufen. Ein solches Zwischenprodukt der Formel XVIII oder XIX (oder ein Gemisch davon) kann ggf. beim obigen Verfahren in zwei gesonderten Stufen hergestellt und reduziert werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel XVII können durch Selendioxidoxydation einer Verbindung der Formel:

R¹CO.OA \

XX

in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wäßriges Dioxan, erhalten werden, wobei sich ggf. im Falle von Verbindungen der Formel XVII, worin R⁵ für Wasserstoff steht, eine Hydrat-, Acetal- oder Hemiacetalbildung anschließt, in welcher Form sie beim obigen Verfahren (e) ebenfalls verwendet werden können.

Diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel XVII, worin R⁵ für Wasserstoff steht, können auch durch DimethylsulfOxidoxydation des entsprechenden Phenacylbromids der Formel:

R¹CO-OA¹

COCH₂Br XXI

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unter herkömmlichen Bedingungen erhalten werden, wie es beispielsweise im nachstehenden Beispiel 13 beschrieben ist.

Die Phenacylbromide der Formel XXI können durch Analogie zu solchen der Formel X oder durch Transacylierung, wie es unten unter (f) beschrieben ist, erhalten werden.

(f) Für einen Ester der Formel I, worin R⁴ und R beide für Wasserstoff stehen, wird eine Verbindung der Formel:

R¹CCOA¹ } τ

\ / OW¹

2 /Vv ' ρ

R^ Vv-CH-CH₂W² _XXII

worin W und W gemeinsam eine direkte Bindung bilden oder worin W für Wasserstoff und W für ein Halogenatom steht, oder ein Gemisch von solchen Verbindungen mit einem Amin der Formel XIII umgesetzt.

Es ist darauf hinzuweisen, daß Verbindungen der Formel XXII, wor-

1 2
in W und W gemeins.

derivate der Formel:

1 2
in W und W gemeinsam eine direkte Bindung bilden, Äthylenoxid-

R¹CO.OA¹

2 // \\ /LJ

XXIII

sind und daß Verbindungen der Formel XXII, worin W für Wasserstoff und W für ein Halogenatom steht, Halogenhydrine der Formel :

R¹CO-OA¹

\ / OH

2 /\v ' R -/' Λ— CH—CH₅-HaI χχΐν

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sind, worin Hal für ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, steht, und daß solche Verbindungen der Formel XXIII oder XXIV oder ein Gemisch davon leicht erhalten werden können durch Reduktion eines Phenacylhalogenids der Formel:

R¹CO.OA¹

CO.CH^Hal. xxv

worin Hal die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Verwendung von Natriumborohydrid oder Aluminiumisopropoxid, wobei ggf. eine spontane Dehydrohalogenierung des zuerst gebildeten Halogenhydrine der Formel XXIV stattfindet.

Das obige Verfahren (f) kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder es kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 150°C. Es kann außerdem bei atmosphärischem Druck oder bei einem erhöhten Druck ausgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter. Schließlich kann es auch in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, ausgeführt werden.

Die Phenacylhalogenideder Formel XXV können durch analoge Verfahren erhalten werden, wie sie für die Halogenide der Formel X und XXI verwendet werden. So können sie durch herkömmliche Seitenkettenhalogenierung des entsprechenden Acetophenons oder durch Transacylierung eines Di-O-acetylderivats der Formel:

CH₃CCOA

COCH₂HaI.

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worin eines der Symbole G und G für ein Acetoxyradikal und das andere für Wasserstoff steht und Hai die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden, und zwar durch Umsetzung mit dem Natriumsalz der entsprechenden Säure der Formel R .CO2H bei 150-18O⁰C, wie es beispielsweise im unten stehenden Beispiel 14 erläutert wird.

Optisch aktive Formen eines erfindungsgemäßen Esters können durch herkömmliche Trennung der entsprechenden raeemisehen Form eines erfindungsgemäßen Esters erhalten werden.

Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man eine raeemisehe Form eines Esters der Formel I mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und hierauf eine fraktionierte Kristallisation des so erhaltenen diastereoisomeren Salzgemischs aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, anschließt, worauf dann die. optisch aktive Form des Esters der Formel I durch Behandlung unter solchen Bedingungen in Freiheit gesetzt wird, daß eine Hydrolyse des Esters vermieden wird, beispielsweise durch Anionenaustauschchromatografie. Eine besonders geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure oder (-)-2,3:4,5-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.

Die Ester der Formel I in der freien Basenform können in pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure, wie sie oben definiert wurde, und durch herkömmliche Maßnahmen, welche eine Hydrolyse des Esters vermeiden. Wenn alternativ ein Hydrogenchlorid- oder Hydrogenbromidsalz gewünscht wird, dann kann dies zweckmäßig dadurch erhalten werden, daß man eine stöchiometrische Menge des Hydrogenhalogenids in situ durch katalytische Hydrierung des entsprechenden Benzylhalogenids, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Äthanol, und bei oder in der Nähe von Raumtemperatur erzeugt.

Die Ester der Formel I werden zweckmäßigerweise als pharmazeu- Iditionssalze vex

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tisch zulässige Säureadditionssalze verwendet.

Wie bereits festgestellt, besitzen die Ester der Formel I eine antiinflammatorische Aktivität, wenn sie topisch auf einen Entzündungsherd aufgebracht werden, weshalb sie sich besonders zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten oder von entzündlichen Zuständen der Haut bei Warmblütern eignen.

Die antiinflanunatorischen Eigenschaften eines Esters der Formel I können durch Standardtests demonstriert werden, bei denen die durch Crotonöl induzierte Entzündung eines Mäuseohrs inhibiert wird. - Die Aktivität eines bestimmten Esters der Formel I hängt bei diesem Test von seiner speziellen chemischen Struktur ab, jedoch erzeugen bestimmte Ester der Formel I, die hier beschrieben werden, eine beträchtliche Inhibierung der Entzündung bei einer topischen Anwendungsdosis von 0,30 mg je Ohr oder weniger.

Bei einem anderen Standardtest, mit welchem die antiinflanunatorischen Eigenschaften eines Esters der Formel I gemessen werden können, wird die Inhibierung der durch Oxazolon induzierten Kontaktsensibilität eines Mäuseohrs zur Grundlage genommen. Auch bei diesem Test hängt die Aktivität eines bestimmten Esters der Formel I von dessen jeweiliger chemischen Struktur ab, jedoch erzeugen spezielle Ester der Formel I, die hier beschrieben wurden, eine wesentliche Inhibierung der Entzündung bei einer topisch angewendeten Dosis von 0,6 mg je Ohr oder weniger.

Bei den obigen Tests wurden bei den aktiven Dosen keinerlei offensichtliche toxische Effekte festgestellt.

Im allgemeinen kann ein Ester der Formel I bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten oder entzündlichen Zuständen der " Haut in analoger Weise verwendet werden, wie es für die topisch aktiven antiinflammatorischen Mittel bekannt ist, wie z.B. die topisch aktiven Steroide.

Bei einer topischen Anwendung auf einen Entzündungsherd der Haut von Warmblütern, beispielsweise vom Menschen, kann ein Ester der Formel I topisch in einer Dosis im Bereich von 10 pg bis 15 mg/cm

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angewendet werden. Es kann auch eine äquivalente Dosis eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon verwendet werden. Nötigenfalls wird eine Dosis innerhalb dieses Bereichs in Zeitabständen von beispielsweise 4-12 st wiederholt. Es wird darauf hingewiesen, daß die gesamte täglich verabreichte Menge eines Esters der Formel I von dem Ausmaß und von der Stärke der behandelten Entzündung abhängt.

Wenn beispielsweise 1 -/3,4-Bis (pivaloyloxy)phenyXJ-2-[λ, 1-dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylamino7-äthanol für die topische Behandlung eines Entzündungsherds auf der Haut von Warmblütern, wie z.B. beim Menschen, angewendet wird, dann wird

eine Dosis im Bereich von 1 pg bis 5 mg/cm oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon topisch verabreicht, wobei nötigenfalls die Verabreichung in Abständen von 4-12 st wiederholt wird.

Die Ester der Formel I können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Gemäß einer weiteren Erscheinungsform der Erfindung werden also pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die einen Ester der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten und eine für topische Anwendung geeignete Form besitzen, wie z.B. die Form einer Salbe, eines Gels, einer wäßrigen oder öligen Lösung oder Suspension, einer Emulsion oder eines Aerosolpräparats. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung kann O,1 bis 10 % (G/G) eines Esters der Formel I oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon enthalten. Sie werden in der Folge als aktiver Bestandteil bezeichnet.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch in der Tech nik an sich bekannte Verfahren hergestellt werden, wobei übliche pharmazeutisch zulässige Verdünnungsmittel oder Trägermittel verwendet werden.

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Sl

Ein bestimmtes Salbenpräparat wird dadurch hergestellt, daß man einen aktiven Bestandteil gemäß obiger Definition in einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel, wie z.B. weichem Paraf fin, ggf. in Anwesenheit eines Emulgators und/oder Eindickers, wie z.B. Sorbitanmonostearat, dispergiert.

Ein bestimmtes Gelpräparat wird dadurch hergestellt, daß man ein Gelierungsmittel, wie z.B. Carboxypolymethylen, zu einer Lösung eines aktiven Bestandteils gemäß obiger Definition in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Isopropylalkohol, zugibt.

Ein bestimmtes Emulsionspräparat, wie z.B. eine Creme oder eine Lotion, wird dadurch hergestellt, daß man einen aktiven Bestandteil gemäß obiger Definition mit einem geeigneten herkömmlichen Emulgatorsystem und Wasser mischt.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich zu einem aktiven Bestandteil gemäß obiger Definition mindestens ein weiteres bekanntes pharmazeutisches Mittel enthalten, das ausgewählt ist aus Corticosteroiden, wie z.B. Fluocinolonacetonid, Prednisolon, Flumethasonpivalat, Betamethasonvalerat, Hydrocortison oder Dexamethason; Phosphodiesteraseinhibitoren, wie z.B. Theophyllin oder Caffein; antibakteriellen Mitteln, wie z.B. Oxytetracyclin, Gentamicin, Neomycin, Gramicidin, Chlorhexidin oder Cetyltrimethylammoniumbromid; Antipilzmitteln, wie z.B. Griseofulvin oder Nystatin; Antihistaminen, wie z.B. Diphenhydramin oder Chlorphenamin; lokalen Anästhetika, wie z.B. Amylocain, Benzocain oder Procain; ; und Emollienzien, wie z.B. Calomin. Zusätzlich können die Zusammensetzungen auch herkömmliche Exzipienzien enthalten, wie z.B. Farbstoffe, Gelatisierungsmit- tol oder Schutzmittel.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin:

(I) sofern nichts anderes angegeben, alle Verfahren bei Raum-

l von 18-26°C) ui

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temperatur (im Bereich von 18-26°C) und bei atmosphärischem

Druck ausgeführt wurden und alle Verdampfungen durch Rotationsverdampfung unter vermindertem Druck erfolgten;

(II) die ggf. mitgeteilten Infrarotspektroskopiedaten (IR) in Form von Absorptionswerten (t/max.) für charakteristische Radikale angegeben sind;

(III) die ggf. mitgeteilten magnetischen Kernresonanzdaten (NMR) in Form von chemischen Verschiebungen (cf-Werten) für charakteristische Protonen angegeben sind, und zwar relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als Standard, bestimmt in d -DMSO als Lösungsmittel

(sofern nicht anders angegeben) und bei 100 MHz; und

(IV) die ggf. mitgeteilten Ausbeuten rein illustrativ sind und nicht als die maximal erreichbaren anzusehen sind.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,5 g 2-{N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido)äthyl/-aminoj -3¹,4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon-hydrobromid in 50 ml eines Gemischs aus 70 % (V/V) Äthanol in Wasser wurde 18 st unter einem Druck vom 3,5 kg/cm bei Raumtemperatur unter Verwendung von O,8 g 10%iger Palladium-Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde eingedampft. Triturieren des Rückstands mit 30 ml Äther, der einige Tropfen Äthanol enthielt, ergab 1,7 g 1-/3,4-Bis(pivaloyloxy)■ phenyl7~2-/"2-(2-phenylacetamido) äthylamino7äthanol als Hydrobromid, Fp 111-113°C (Halbhydrat).

Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetophenonderivat wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 2,63 g 2-Bromo-3',4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon und 3,7 g (2 molekulare Äquivalente) N-/2-(Benzylamino)äthyl7~ 2-phenylacetamid in 20 ml Dioxan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml trockenem Äther verdünnt, und eine Ausfällung von Ν-/Ϊ2- (Benzylamino) äthyl7-2-phenylacetamid-hydrobromid wurde abgetrennt. Die ätherische Lösung wurde 3mal mit 50 ml Wasser und 100 ml Kochsalzlö-

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sung gewaschen, über MgSO. getrocknet und filtriert. Eine frische Lösung von gesättigtem ätherischem Bromwasserstoff wurde dann dem Filtrat zugegeben, bis die Lösung gerade sauer war. Nach 18 st bei 0-5 C wurde die Ausfällung gesammelt, wobei 2-/n-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido)äthyl/aminoj -3',4'-bis(Pivaloyloxy) acetophenon-hydrobromid als roher Feststoff erhalten wurde. Kristallisation eines Teils des rohen Feststoffs aus Äthylacetat ergab analytisch reines Material mit einem Fp von 176-178°C.

Das erforderliche 2-Bromo-3',4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon-Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

Eine Suspension von 13,1 g (0,08 Mol) 3,4-Dihydroxyacetophenon in 320 ml Chloroform wurde in einem Eisbad auf 0-5°C abgekühlt. Eine Lösung von 19,2 ml (0,16 Mol) Pivaloylchlorid in 80 ml Chloroform und eine Lösung von 22,2 ml (0,16 Mol) Triäthylamin in 80 ml Chloroform wurde tropfenweise gleichzeitig zur gerührten Suspension während 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 0-5 C gerührt und dann in ein Gemisch aus 100 ml 2 η Salzsäure und 200 g Eis geschüttet. Das Gemisch wurde 3mal mit 150 ml Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit 100 ml Wasser, 100 ml 10 % (G/V) Natriumcarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wurden die vereinigten Extrakte eingedampft, wobei 23,1 g rohes 3,4-Bis(pivaloyloxy) acetophenon als ein Öl erhalten wurden, das ohne Peinigung verwendet wurde.

Eine Lösung von 3,15 ml (0,061 Mol) Brom in 50 ml Chloroform wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 19,5 g (0,061 Mol) 3',4'-Bis(pivaloyloxy)acetophenon und 8,2 ml (0,06 Mol) t-Butylacetat in 150 ml Chloroform, die eine katalytische Menge (0,2 g) wasserfreies Aluminiumchlorid enthielt zugegeben. Das Reaktionsgernisch wurde nach beendeter Zugabe 1 st bei Raumtemperatur gerührt, 75 g chromatografisches Silicagel wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde in Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde zur Oberseite einer Kolonne aus trockenem chromatografiachem Silicagel (1 kg, vorher

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durch Zusatz von 10 % G/G Wasser deaktiviert und dann mit 10 % f^/G) einer 5%igen W/V) Lösung von Äthylacetat in Toluol ins Gleichgewicht gebracht) aufgegeben. Die Kolonne wurde durch Elution mit 1,1 1 einer 5%igen (V/V) Lösung von Äthylacetat in Toluol entwickelt. Die Kolonne wurde dann 2mal mit je 500 ml Äthylacetat eluiert, und die Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatografie (TLC) untersucht (auf Silicaplatten, entwickelt in einem 5O % (V/V) Gemisch aus Äthylacetat und Toluol). Die letzteren Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Dabei wurden 14,2 g 2-Bromo-3',4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon als Öl erhalten, das rasch kristallisierte, wobei ein Feststoff mit einem l'p von 64-66°C erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Phenylacetamidderivat wurde wie folgt erhalten:

Ein Gemisch aus 1OO g (0,61 Mol) Äthylphenylacetat und 120 ml (1,86 Mol) Äthylendiamin wurde 4 Tage auf einem Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Äthylendiamin wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 5OO ml Wasser aufgelöst. Jegliches unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Abdampfen des Filtrats ergab 96,8 g rohes N-(2-Aminoäthyl)-2-phenylacetamid, das ohne Reinigung verwendet wurde.

G7,5 g (0,637 Mol) Benzaldehyd wurden zu einer Lösung von 113,5 g (O,637 Mol) N-(2-Aminoathyl)-2-phenylacetamid zugegeben, und das Gemisch wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt. 24,2 g Natriumborohydrid wurden in Portionen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 st gerührt. Essigsäure wurde dann zugesetzt, bis überschüssiges Borohydrid zerstört war. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Zusatz von 2 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3mal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und filtriert. Chlorwasserstoffgas wurde durch das Äthylacetat hindurchgeblasen, bis es sauer war (pH~2). Nach ungefähr 4 st bei O⁰C wurde die Ausfällung gesammelt, wobei 4 6,2 g N-/2-Benzylamino) äthyl/^-phenylacetamid-hydrochlorid, Fp 183

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3h

bis 185°C, erhalten wurden.

Die freie Base wurde aus 15 g des Hydrochlorids in Freiheit gesetzt, und zwar durch Alkalischmachen einer Lösung in 150 ml Wasser mit festem Natriumcarbonat. Das wäßrige Gemisch wurde 3mal mit je? 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei 13,0 g N-/2-(Benzylamino)äthyiy-2-phenylacetamid als öl erhalten wurden, das langsam kristallisierte.

Beispiel 2

Eine Suspension '.'on 2,0 g 2-^N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido)-äthyIJaminoj -3',4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon in 20 ml 2-Propanol wurde auf -10°C abgekühlt und 0,34 g Natriumborohydrid wurden in zwei Portionen zugegeben, wobei zwischendurch eine Portion von 4 ml Methanol zugegeben wurde. Nach 30 min bei -10°C wurden 150 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 3mal mit je 80 ml Äther extrahiert. Abdampfen der über MgSO getrockneten ätherischen Extrakte ergab 1,65 g 1-f3 ,4-Bis(pivaloyloxy)phenyl7~2-/2-(2-phenylacetamido)-N-benzyläthylamino/äthanol, das ohne Reinigen in 40 ml Äthanol aufgelöst wurde. Zu dieser Lösung wurden 0,37 ml (O,OO31 Mol) Benzylbromid zugegeben, und das Gemisch wurde dann in Gegenwart von O,4 g 1O%iger Palladium-Holzkohle bei atmosphärischem Druck und bei Raumtemperatur während 2 st hydriert. Der Katalysator wurde abgetrennt und mit 10 ml Äthanol gewaschen, und die Äthanolwaschflüssigkeiten und die Reaktionslösung wurden zusairimen eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2O ml Äther trituriert, der einige Tropfen Äthanol enthielt, wobei 1,2 g 1-/"3,4-Bis (pivaloyloxy) phenyl7~2-/"2- (2-phenylacetamido) äthylamino7~ äthanol-hydrobromid, Fp 110-115°C, erhalten wurden, das mit demjenigen von Beispiel 1 identisch war.

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,68 g (0,002 Mol) 3',4'-Bis(pivaloyloxy)phenylglyoxal und 0,41 g (0,002 Mol) N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-

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phenylacetamid in 15 ml Methanol wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf -10 C abgekühlt, und 0,23 g (0,003 Mol) Natriumborohydrid wurden in Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde nach beendeter Zugabe weitere 45 min bei -10°C gerührt. 1OO ml Kochsalzlösung wurden dann zugesetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 3mal mit 60 ml Äther extrahiert wurde. Nach einem Waschen mit 5O ml Kochsalzlösung und Trocknen über MgSO. wurden die ätherischen Extrakte eingedampft, wobei 0,64 g 1-/3,4-Bis(pivaloyloxy)phenyIJ-2-/2,2-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)äthylamino7äthanol als öl erhalten wurden. Eine Lösung dieses Öls in 15 ml Äthanol wurde mit 1,48 pl (0,0012 Mol) Benzylbromid in Gegenwart von 0,3 g 10%iger Palladium-Holzkohle bei atmosphärischem Druck und bei Raumtemperatur während 2 st hydriert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration abgetrennt und mit 5 ml Äthanol gewaschen, worauf das FiItrat und die Waschflüssigkeiten eingedampft wurden. Triturieren des Rückstands mit 3OO ml Äther bei O⁰C ergab 1-/"3,4-Bis (pivaloyloxy)pheny 17-2-/1, i-dimethyl-2- (2-phenylacetamido)äthylamino7äthanol-hydrobromid in einer Ausbeute von 48 *. Eine analytisch reine Probe wurde durch Kristallisation des Hydrobromids aus Wasser erhalten und hatte einen Fp von 134-136°C.

Das Ausgangsphenylglyoxalderivat wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 2 g 2-Bromo-3',4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde 18 st bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in Eis/Wasser geschüttet und 3mal mit 60 ml Äther extrahiert.Die Ätherlösung wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und ein-" gedampft, wobei 1,8 g 3',4'-Bis(pivaloyloxy)phenylglyoxal als öl erhalten wurden;V max.: 1760 cm" (Ester ^C=O), 1690 cm (-CO.CHO) ; (f (CDCl₃) : 8,2-7,1 (komplex, aromatisch -H) , 1-35 (18H, Singlet -CCH₃).

Das Ausgangs-N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid wurde in ähnlicher Weise erhalten, wie es in Beispiel 1 für N-(2-Ami-

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noäthyl)-2-phenylacetamid beschrieben ist, wobei jedoch 1,2-Diamino-2-methylpropan verwendet wurde. Es besaß einen Fp von 55-59°C (Fp 68-71°C nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol).

Beispiel 4

Das in Beispiel 1 für 1-/3,4-Bis (pivaloyoloxy) phenyl7-2-/~2- (2-phenylacetamido)äthylamino7äthanol-hydrobromid beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß das entsprechende 2-lN-Benzyl-N-/~2-(substituierte amido) äthy^aminoj -3 ' , 4 ' -bis (acyloxy) acetophenon-hydrobromid hydriert wurde. Auf diese Weise wurden in Ausbeuten von 4 3-90 % die folgenden Hydrobromide von Verbin dungen der Formel:

R¹CO.

R¹CO.0

CH-CH₂NHCH₂Ch₂NHQ

XXVII

erhalten.

Nr.	Substituenten- position (Ring B)	R1	Q	Charakteri stische Eigenschaf ten
1.	3,4	2,2-Dimethyl- propyl	Phenylacetyl	Fp 141-142°C (Hydrat)
2.	3,5	t-Butyl	Phenylacetyl	öl1
3.	3,5	2,2-Dimethyl- propyl	Phenylacetyl	öl2
4.	3,5	Cyclopentyl- methyl	Phenylacetyl	öl3
5.	3,5	t-Butyl	Benzoyl	Fp 166-169°C (Hydrat)
6.	3,4	t-Butyl	(p-Fluoro- phenyl)acetyl	Fp 174-175°C (Hemihydrat)

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Bemerkungen; 1. NMR: (d⁶-DMSO)

2. NMR: (d⁶-DMSO) 8,176 (1H, -NHCO-), 7,2-6,7 (8H, komplex, aromatische Protonen), 5,0 J (1H, breites Singlet, -CHOH), 3,4-2,6 J (komplex, -CH₂-), 1,1 cf (18H, Singlet, C-CH₃).

8,38cT(1H, -NHCO-), 7,4-6, 7 cf (8H, komplex, atomatische Protonen), 5,0 cf (1H, breites Singlet, -CH.OH-), 3,7-2,6 J (komplex, -CH₂-), 2,45 (4H, singlet, -CH₂CO-), 1,O6cf(18H, Singlet, C-CH₃).

8,38cf(1H, -NHCO-), 7,4-6,75 6 (8H, komplex, aromatische Protonen), 5,0 (1H, breites Singlet, -CH.OH-), 3,9 bis 2,7 S (komplex, -CH₂-) , 2 , 5 <f (4H, komplex, -CH₂CO-), 2,0-1 ,0 <$ {-CH«-, Cyclopentylring).

Die Ausgangs-Acetophenon-hydrobromide wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wie es für 2-^N-Benzyl-N-/"2-(2-phenylacetamido)-äthyl/aminoj -3',4·-bis(pivaloyloxy)acetophenon-hydrobromid in Beispiel 1 beschrieben ist. Auf diese Weise wurden die folgenden llydiobromide von Acetophenonderivaten der Formel:

3. NMR: (d⁶-DMSO)

CO-CH₀-N -CH₀CH-—NHQ

XXVIII

CH₂Ph

erhalten.

Nr.	Substituenten- position (Ring B)	R1	Q	Fp (°C)
1.	3,4	2,2-Dimethyl- propyl	Phenylacetyl	110-115
2.	3,5	t-Butyl	Phenylacetyl	174-176
3.	3,5	2,2-Dimethyl- propyl	Phenylacetyl	132-134
4.	3,5	Cyclopentyl- methyl	Phenylacetyl	100-105 (Hydrate
5.	3,5	t-Butyl	Benzoyl	200-202
6.	3,4	t-Butyl	(p-Fluoro- phenyl)acetyl	182-184

Die obigen Acetophenon-Ausgangsmaterialien wurden ihrerseits erhalten durch Umsetzung des entsprechenden 2-Bromoacetophenon-Derivats und der entsprechenden N-Benzylaminoamide.

Die folgenden neuen 2-Bromoacetophenon-Derivate wurden aus den entsprechenden Acetophenonen in ähnlicher Weise erhalten, wie es in Beispiel 1 für 2-Bromo-3',4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon beschrieben ist:

2-Bromo-3',5'-bis(cyclopentylacetoxy)acetophenon, öl, NMR: S (CDCl₃): 7,8-7,1 (3H, komplex, aromatische Protonen), 4,45 (2H, Singlet, -COCH₂Br), 2,58 (4H, Singlet, CH-CH₂-CO), 2,4-2,1 (18H, komplex, Cyclopentylring-Protonen);

2-Bromo-3',5'-bis(pivaloyloxy)acetophenon, Fp 112-114°C; 2-Bromo-3',5'-bis(3,3-dimethylbutyryloxy)acetophenon, Fp 37-39°C;

2-Bromo-3',4'-bis(3,3-dimethylbutyryloxy)acetophenon, öl, NMR: <f<CDCl₃): 8,O-7,1 <3H, komplex, aromatische Protonen), 4_f42 <2H_f Singlet, -COCH₂Sr), 2,46 <4H, Singlet, -C-Ci^-), 1,15 Π8Η, Singlet, -C-CH₃)

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Die folgenden neuen N-Benzylaminoamide, die als Ausgangsmaterialien erforderlich waren, wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie es für N-/2-(Benzylamino)äthyl7-2-phenylacetamid in Beispiel 1 beschrieben ist:

N-/"2-(Benzylamino)äthyl7-benzamid, Fp 54-56°C, aus Äthylbenzoat;

N-/2-Benzylamino) äthyl7~2- (p-f luorophenyl) acetamid, Fp 194-195°C (Hydrochlorid), aus Äthylphenylacetat.

Beispiel 5

1,07 g N-/2-(Benzylamino)äthyl7-2-phenylacetamid wurden zu einer Lösung von 0,83 g 2-Bromo-3'-pivaloyloxymethyl-4'-pivaloyloxyacetophenon in 25 ml Dioxan zugegeben. Die Lösung wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 min auf 8O°C erhitzt. Nach Verdünnen mit 150 ml Äther wurde die Lösung aufeinanderfolgend mit 1O%iger Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei rohes 2-/N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido)äthyjjaminoj -3 *-pivaloyloxymethyl-4'-pivaloyloxy-acetophenon als öliger Rückstand erhalten wurde, der in 25 ml Methanol aufgelöst wurde. 150 mg Natriumborohydrid wurden in Portionen zu der auf -10°C abgekühlten methanolIschen Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 st gerührt und dann durch Zusatz von Eisessig auf pH 4-5 angesäuert. Das Methanol wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 2 η Ammoniaklösung auf pH 9-10 alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösung wurde dann 3mal mit je 50 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden' über MgSO. getrocknet und eingdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde in Gegenwart von 50 mg 10%iger Palladium-Holzkohle bei atmosphärischem Druck und bei Raumtemperatur während 24 st hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wurde die Lösung eingedampft, wobei 1-/3-Pivyloyloxymethyl-4-pivaloyloxypheny17-2-/2-(2-phenylacetamido)äthylamino7äthanol als Ul erhalten wurde. Das Ol wurde in der geringsten Menge Isopropylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde durch

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tropfenweisen Zusatz von Methansulfonsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Methansulfonsäuresalz von 1-/3-Pivaloyloxymethyl-4-pivaloyloxyphenyl7~2-/"2-(2-phenylacetamido) äthylamino_7äthanol wurde so in einer 24%igen Ausbeute als Gummi erhalten. Kristallisation aus Isopropylacetat ergab ein Produkt mit einem Fp von 1O5-1O7°C.

Beispiel 6

In ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 3 für 1-/3,4-Bis(pivaloyloxy)phenyl7~2-/2-(2-phenylacetamido)äthylamino7äthanol beschrieben ist, wurde aus 3'-Pivaloyloxymethyl-4'-pivaloyloxyphenylglyoxal und N-(2-Aminoäthyl)-2-phenylacetamid die Verbindung i-Z^-Pivaloyloxyphenyl^-pivaloxyphenyl/^-/^- (2-phenylacetamido)-äthylamino7äthanol in Form des Methansulfonatsalzes, Fp 1O5-1O7°C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Glyoxalderivat wurde wie folgt erhalten:

3'-Pivaloyloxymethyl-4'-pivaloyloxyphenylglyoxal wurde in ähnlicher Weise erhalten, wie es in Beispiel 3 für 3*,4'-Bis(pivaloyloxy)phenylglyoxal beschrieben ist, wobei jedoch von 2-Bromo-3'-pivaloyloxymethyl-4'-pivaloyloxyacetophenon ausgegangen wurde, außer daß das Reaktionsgemisch 6 Tage und nicht 18 st bei Raumtemperatur belassen wurde. Das Glyoxal besaß folgende Daten: NMR: <S (DMSO-d₆) 1,1 (9H, Singlet -C-CH₃) , 1,3 (9H, Singlet -C-CH₃), 6,7-8,0 (komplex, aromatisch H), 8,3 (Singlet -COCHO).

Beispiel 7

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, wurden die folgenden Diester der Formel:

OH Me

I I

CHCH₂NH-C-CH₂NHCOCH₂Ph XXIX

Me
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in Ausbeuten von 45-80 % (als ihre Hydrobromidsalze)erhalten, und zwar durch Reduktion der entsprechenden Acetophenonderivate der Formel:

R¹⁰.C0.0 R¹⁰.CO.

Me COCH₂NH-C-CH₂NH COCH₂Ph

Me

mit einem Überschuß an Natriumborohydrid und anschließende katalytische Hydrierung in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge Benzylbromid, wobei in situ das Hydrogenbromidsalz entstand:

Verbin dung Nr.	Substituenten- position (Ring B)	R10	Fp (0C)
1	3,4	i-Pr	Schaum
2	3,4	1-Xthylpropyl	70-75
3	3,4	t-Bu	134-136
4	3,4	2,2-Dimethylpropyl	.105-111
5	3,4	1-(2-Methylpropyl)-3- methyIbutyl	79-82
6	3,4	1-Methy1-2,2-dimethy1- prbpyl	109-110
7	3,4	Ph	113-117 (Zers.)
8	3,4	4-MeO-Ph	168-170
9	3,4	i-Bu	80-85
10	3,5	t-Bu	173-175 -
11	3,5	1-Methyl-2,2-dimethyl- propyl	15O-152
12	3,5	4-MeO-Ph	140-145
13	3,5	Cyclopentylmethyl	160-162
14	3,5	2,2-Dimethylpropyl	124-127
15	3,5	i-Pr	106-110

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⁺ Isoliert als Schaum mit NMR: 6 (DMSO) 7,4-7,1 (8H, komplex, aromatische Protonen); 5,0 (1H, komplex, CH.OH); 3,6-3,0 (6H, komplex, CH₂NH und CH₂CONH); 3,0-2,6 (2H, komplex, ^CHCO); 1,26, 1,20 (18H, zwei Singlets, (CH₃)₂CH und -NHC(CH₃J₂-) .

Die nötigen Ketonausgangsmaterialien der Formel XXX wurden durch Acylierung des entsprechenden Phenolderivats der Formel:

CH,
CO-CH₀NH-C-CHpNHCOCH₂Ph

² I

CH,

als Hydrobromid erhalten, und zwar durch Umsetzung mit dem entsprechenden Acylchlorid oder -bromid der Formel R .CO.Cl oder R .CO.Br. Diese Acylierung wird durch die folgende Herstellung des Acetophenonzwischenprodukts für die obige Verbindung 1O erläutert:

1,85 ml Pivaloylchlorid wurden zu einer Suspension von 1,8 g 2-/"1 ,1-Dimethy 1-2- (2-phenylacetamido) äthyIJamino-3 ' ,5'-dihydroxyacetophenon in 10 ml Trifluoroessigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 5 min auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft, und der ölige Rückstand wurde mit 100 ml Äther und 1 ml Äthanol trituriert. Das dadurch erhaltene Gemisch wurde dann 18 st auf 0-5°C abgekühlt, wobei eine Ausfällung von 1,3 g 2-/"1,1-Dimethyl-2-(2-phenylacetamido)äthyl7amino-3',5'-bis(pivaloyloxy)-acetophenon-trifluoroacetat, Fp 155-156°C, erhalten wurde.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wurden die folgenden Acetophenonderivate der Formel XXX in Ausbeuten von 30-70 % als ihre Trifluoroacetatsalze erhalten.

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Zwischenprodukt für Verbindung Nr.	Substituenten- position (Ring B)	R10	Fp (°C)
1	3,4	i-Pr	136-138
2	3,4	1-Äthylpropyl	14O-142
3	3,4	t-Bu	205-208
4	3,4	2,2-Dimethylpropyl	112-115
5	3,4	1-(2-Methylpropyl)- 3-methylbutyl	130-135
6	3,4	1-Methyl-2,2-di- methylpropyl	190-194
7	3,4	Ph	110-111
8	3,4	4-MeO-Ph	125-130
9	3,4	i-Bu	140-141
11	3,5	2-Methyl-2,2-di- methylpropyl	195-2OO
12	3,5	4-MeO-Ph	90-95 (Zers.)
13	3,5	Cyclopentylmethyl	175-178
14	3,5	2,2-Dimethylpro pyl	148-154
15	3,5	i-Pr	175-180

Die Phenolausgangsmaterialien der Formel XXXI wurden wie folgt erhalten:

1. 2-/1,1-Dirnethyl-2-(2-phenylacetamido)äthy 17amino-3',4'-dihydroxyacetophenon:

Eine Lösung von 5,24 g 2-Bromo-3*,4'-bis(benzyloxy)acetophenon und 5,5 g N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid in 25 ml Dioxan wurde 2 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2OO ml trockenem Äther verdünnt, und das ausgefallene N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid-hydrobromid wurde durch Filtration abgetrennt. Das ätherische FiItrat wurde 3mal mit 5O ml Wasser und 1OO ml Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet, worauf eine frische Lösung von gesättig-

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tem ätherischem Bromwasserstoff zugegeben wurde, bis die Lösung gerade sauer war. Nach 18 st bei O-5°C wurde die gebildete Ausfällung gesammelt. Dabei wurden 6,85 g 2-/Ίi-Dimethyl-2-(2-phenylacetamido)äthyl/amino-3' , 4 '-bis(benzyloxy)acetophenonhydrobromid als öl, Fp 155-16O°C, erhalten. 5,0 g dieses Hydrobromids wurden in 300 ml absolutem Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde bei atmosphärischem Druck hydriert, wobei 3,Og 10%ige (G/G) Palladium-Holzkohle als Katalysator verwendet wur de. Nachdem die Wasserstoffaufnähme zu Ende war (ungefähr 3 st) wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, worauf das äthanolische Filtrat bei einer Temperatur unter 30°C abgedampft wurde. Dabei wurden 3,7 g 2-/Ί,i-Dimethyl-2-(2-phenylacetamido)-äthyl7amino-3',4'-dihydroxyacetophenon-hydrobromid als Schaum erhalten, der direkt für die weitere Acylierung verwendet wurde.

2. 2-/Ί ,i-Dimethyl-2- (2-phenylacetamido) äthy:Uamino-3 ' ,5'-dihydroxyacetophenon;

Diese Verbindung wurde als Schaum erhalten, der sich für die weitere Acylierung in einer 98%igen Ausbeute durch ein ähnliches Verfahren eignete, wobei jedoch von 2-Bromo-3',5'-bis(benzyloxy)-acetophenon und N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid ausgegangen wurde und zwischendurch 2-£i,i-Dimethyl-2-(2-phenylacetamido) äthy17amino-3',5'-bis(benzyloxy)acetophenon-hydrobromid isoliert wurde, Fp 15O-153°C.

Das N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 8,8 g 1,1-Dimethyläthylendiamin in 250 ml Äther wurde während 2 st zu einer gerührten Lösung von 15,4 g Phenylacetylchlorid in 250 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde wei tere 2 st bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und in 150 ml warmem Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde durch Zusatz eines Überschusses von 50 ml gesättigter wäßriger Natrium-

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carbonatlösung alkalisch gemacht und dann 3mal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das bei Zusatz eines 1:1-Volumengemischs aus Äther und Petroläther (60 bis 8O°C) kristallisierte. Dabei wurden 13,1 g N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid, Fp 68-71°C (nach ümkristallisation aus wäßrigem Äthanol), erhalten.

Beispiel 8

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, wurden die folgenden Diester der Formel:

R¹⁰.CO.Q OH

\ I

¹⁰.CO.(L-// ^X-CHCH₂NHCH₂CH₂NHCOCH₂Ph XXXII

in Ausbeuten von 30-65 % (als ihre Hydrobromidsalze) erhalten, und zwar durch Reduktion des entsprechenden Acetophenonderivats der Formel:

H¹⁰ rn η

K .CO.O „,. _ph

R¹⁰.C0.0_/"A-C0 CHΛ

0 CH₂-N-CH₂CH₂NHCOCH₂Ph

XXXIII

mit einem Überschuß an Natriumborohydrid, wobei ein Alkohol der Formel:

R¹⁰.CO.Ο OH CH_Ph

I I

R¹⁰ CO 0 — {' >— CHCH₂-N-CH₂CH₂NHCOCH₂Ph

XXXIV

erhalten wurde, der dann in Gegenwart von Benzylbromid hydrogenolysiert wurde, wobei das Bromwasserstoffsalz in situ entstand:

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Verbindung	R10	Fp (°C)
Nr.
1	n-Pr	102-104
2	i-Pr	116-117
3	Heptyl	Öl (a)
4	i-Bu	124-128
5	1-Äthylpropyl	102-105
6	1-(2-Methylpropyl)-3-methyIbutyl	98-105
7	1-Methyl-2,2-dimethylpropyl	111-114
8	1-Äthyl-2,2-dimethylpropyl	Öl (b)
9	1,1-Diäthylpropyl	Schaum (c)
10	Ph	öl (d)
11	4-Me-Ph	Schaum (e)
12	4-MeO-Ph	öl (f)

Bemerkungen:

(a) Isoliert als Öl; NMR 6 : 9,0-8,5 (2H, breit, NH₂);

8,32 (1H, breit, NHCO); 7,5-7,1 (8H, Singlet, aromatische Protonen); 5,0 (1H, Doublet, CHOH); 3,6-2,8 (komplex, CH₂NH und CH₂CONH); 2,5 (4H, Multiplet, CH₃(CH₂J₅CH₂CO); 1,8-1,0 (2OH, komplex, CH₃(CH₂J₅CH₂CO; 0,88 (6H, breites Triplet, CH₃(CH₂J₅CH₂CO);

(b) isoliert als öl: NMRd: 9,0-8,5 (2H, breit, NH₂); 8,3 (1H,

breit, NHCO); 7,6-7,0 (8H, komplex, aromatische Protonen); 5,05 (1H, Doublet, CHOH); 3,6-2,7 (6H, komplex, CH₂NH und CH₂CONH); 2,26 Z5h, Triplet (J 7 c/s) , CH-CQ7; 1,65 £(4H, Triplet (J 7 c/s) , CH₂-CH-CO/; 1,04 (18H, Singlet, (CH₃)₃C); 0,9 (6H, Triplet, CH₃CH₂);

(C) isoliert als Schaum: NMR(J: 8,9-8,5 (2H, komplex, NH₃); 8,35 (1H, komplex, NHCO); 7,4-7,1 (8H, komplex, aromatische Protonen); 5,0 (1H, Doublet, CHOH); 3,6-2,8 (8H, komplex, CHjNH und CH₂CONH) ; 1 ,85-1 , 20 /"1 2H , komplex, (CH₃CH₂J₃CCO/; 1,1-0,5 /Ϊ8Η, komplex, (CH₃CH₂) ₃CCQ7;

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(d) isoliert als öl: NMR 6 : 9,0-8,6 (2H, breit NH₂); 8,5 (1H, breit, NHCO); 8,1-7,1 (18H, komplex, aromatische Protonen); 5,1 (1H, Doublet, CHOH); 3,6-2,9 (komplex, CH₂NH und CH₂CONH);

(e) isoliert als Schaum: NMRcf : 9,0-8,5 (2H, breit, NH₂);

8,38 (1H, breit, NHCO); 8,0-7,0 (16H, komplex, aromatische Protonen); 5,06 (1H, Doublet, CHOH); 3,6-2,8 (8H, komplex, CH₂NH und CH₂CONH); 2,34 (6H, Singlet, 4-CH₃Ph);

(f) isoliert als öl: NMRcf: 8,35 (1H, breit, NHCO); 8,0-6,8 (16H, komplex, aromatische Protonen); 5,2 (1H, Doublet, CH.OH); 3,8 (6H, Singlet, 4-CH₃-O-Ph); 3,7-2,9 (8H, komplex, CH₂NH und CH₂CONH).

Die nötigen Ketonausgangsmaterialien der Formel XXXIII wurden in ähnlicher Weise wie diejenigen der Formel XXX in Beispiel 7 erhalten, und zwar durch Acylierung von 2-{N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido)äthy17amino?-3',4'-dihydroxyacetophenon-hydrobromid, entweder durch Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids in Trifluoroessigsäurelösung (Methode Ά, wie in Beispiel 7 beschrieben) oder durch Verwendung eines Gemischs aus dem Acylchlorid, der entsprechenden Alkan- oder Arensäure und Chlorwasserstoff (Methode B).

Die Methode B wird durch die folgende Herstellung des Zwischenprodukts für die obige Verbindung 1 illustriert:

Ein Gemisch von 1,0g 2-/N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido)-äthyl7aminoJ-3*,4'-dihydroxyacetophenon-hydrobromid und 6 ml Buttersäure wurde bei Raumtemperatur während 3 min mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. 6 ml Butyrylchlorid wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 st bei 90-95°C gerührt, wobei nach ungefähr 5 min eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen konzentriert, und der Rückstand wurde mit 25 ml Äther verdünnt. Dabei wurden 0,65 g 2-^N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido) äthy 17amine)/ -3', 4' -bis (butyryloxy) acetophenon-hydrochlorid als feste Ausfällung erhalten, Fp 115-117°C.

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so

Unter Verwendung dieser Verfahren mit den entsprechenden Acylhalogeniden wurden die folgenden Ketonderivate der Formel XXXIII in Ausbeuten von 35-75 % als ihre Trifluoroacetatsalze (Methode A) oder Hydrochloridsalze (Methode B) erhalten:

Zwischenprodukt für Verbindung Nr.	R10	Acylierungs- methode	Fp (°C)
2	i-Pr	B	115-117
3	Heptyl	A	öl (a)
4	i-Bu	B	Schaum (b)
5	1-Äthylpropyl	A	öl (C)
6	1-(2-Methylpropyl)-3- methylbutyl	A	Schaum (d)
7	1 -Methyl-2,2-diniethyl- propyl	A	öl (e)
8	1-Athyl-2,2-dimethyl- propyl	A	öl (f)
9	1,1-Diäthylpropyl	A	öl (g)
10	Ph	A	173-176
11	4-Me-Ph	A	155-160
12	4-MeO-Ph	A	149-154

Bemerkungen;

(a) Isoliert als öl: NMR J*: 8,55 (1H, breit, NHCO); 8,0-7,0 (8H, komplex, aromatische Protonen); 5,05 (2H, breit); 4,4 (2H, breit); 3,8-3,0 (komplex, CH₂CO und CH₂NH); 2,5 /4H, Multiplet, CH₃ (CH₂)₅CH₂CQ7; 1,8-1,0 /20H, komplex CH₃(CH₂)₅CH₂CQ7; 0,85 . /6H, Triplet, CH₃(CH₂)₅CH₂CQ7;

(b) isoliert als Schaum zufriedenstellender Reinheit gemäß IR-Spektroskopie und Dünnschichtchromatografieanalyse (TLC);

(C) isoliert als öl: NMR₀T: 8,45 (1H, breites Triplet, NHCO); 8,0-7,1 (8H, komplex, aromatische Protonen); 4,95 (2H, Singlet); 4,36 (2H, Singlet); 3,8-3,0 (komplex, CH₂CO und CH₂NH); 2,5

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(DMSO + 2H, komplex, ^CHCO) ; 1,65 /BH, Quartet, (CH₃CH₂)₂CHCQ7; 0,98 /Ί2Η, Triplet, (CH₃CH₂J

(d) isoliert als Schaum: NMR J: 8,5 (1H, breit, NHCO); 8,0-7,0 (8H, komplex, aromatische Protonen); 4,95 (2H, Singlet); 4,38 (2H, Singlet); 4,2-3,0 (komplex, CH₂NH und CH₂CO); 4,2-1,7 (DMSO 4 Ester /CH-) (24H, Multiplet, CH₃);

(e) isoliert als öl: UMR(S : - 9,50 (1H, breit, NH); 8,50

(1H, breit, NHCO); 8,0-7,0 (8H, komplex, aromatische Protonen); 5,05 (2H, Singlet, PhCH₂N); 4,40 (2H, Singlet, COCH₂N); 3,6-3,0 (komplex, NCH₂CH₂NH); 2,5 /komplex, -CH (CH₃)CO-^7; 1,15 (6H, Doublet, -CH(CH₃)CO-;

(f) isoliert als öl: NMR Si- 8,50 (1H, breit, NHCO); 8,0-7,0 (8H, komplex, aromatische Protonen); 5,05 (2H, Singlet, PhCH₂N); 4,40 (2H, Singlet, COCH₂N); 3,6-3,0 (komplex, NCH₂CH₂NH); 2,3 [2Yi, Triplet, CH₃CH₂.CH (CH₃) ₂ .CQ7; 2,0-1,2 /komplex, CH₃CH^CH (CH₃) ₂.CQ7; 1,04 und 0,9 /"24H, Singlet und Triplet CH₃CH₂.CH(CH₃)₂.CQ7;

(g) isoliert als öl zufriedenstellender Reinheit, festgestellt durch IR- oder TLC-Analyse.

Das erforderliche Phenolausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten :

3¹ ,4'-BIs (acetoxy)-2-bromoacetophenol wurde mit N-/"2- (Benzylamino)äthyl7-a-phenylacetamid unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 für das analoge Pivaloyloxyderivat beschrieben ist, umgesetzt, wobei 2-^N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido)äthy17amino/ -3¹,4'-bis(acetoxy)acetophenon erhalten wurde, das als freie Base isoliert und mit ähterischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz überführt wurde. Dabei wurde ein Feststoff erhalten,Fp 14O-145°C. Dieses Hydrochloridsalz wurde in 5 ml Methanol aufgelöst, das 2 % (V/V) Hydrobromsäure enthielt, und die Lösung wurde 2 st auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 100 ml Äther verdünnt und bei 0-5°C gelagert, wobei 2-^N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido)äthyl7aminoj -3',4·-dihydroxyacetophenon-hydrobromid

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als weißer Feststoff in 98%iger Ausbeute, Fp 175-177°C (nach
Umkristallisation aus Methanol/Äther), erhalten wurde.

Beispiel 9

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, wurden die folgenden Ester der Formel:

CHCHR 5.NHCH₂CH₂NHCO.R¹¹

(CH₃KCCO.

als ihre Hydrobromidsalze in Ausbeuten von 30-85 % erhalten, und zwar durch Reduktion der entsprechenden Acetophenonderivate der Formel:

\ η rn η

CH₀Ph ι '

CO.CHR⁵.NCH₂CH₂NHCO.R¹¹ XXXVI
(CH₃J₃.CO.0

mit einem Überschuß an Natriumborohydrid, wobei ein Alkohol der Formel:

(CH₃J₃C.CO.Q OH CH₂Ph

.CH.CHR⁵.NCH₂CH₂NHCO.R¹¹ XXXVII

(CH₃)₃C.CO.

erhalten wurde, der dann in Gegenwart von Benzylbromid hydrogenolysiert wurde, wobei das Bromwasserstoffsalz in situ entstand!

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Si

Verbindung Nr.	Substituenten- position (Ring B)	R5	R11	Fp (0Cl
1	3,4	H	4-Cl-Ph	102-104
2	3,4	H	4-MeO-Ph	Schaum (a)
3	3,4	H	4-F-Ph.CH2	174-175
4	3,4	H	-MeO-Ph.CH2	105-108
5	3,4	H	4-Cl-Ph.CH2	156-158
6	3,4	H	Ph.CHMe	79-86
7	3,4	H	Ph.O.CH2	162-165
8	3,4	H	3-CF3-Ph.O.CH2	80-81
9	3,4	H	Ph	166-169
10	3,5	H	4-MeO-Ph.CH2	öl (b)
11	3,4	Me	Ph.CH2	134-136

Bemerkungen t

(a) Isoliert als Schaum: NMR J (CDCl₃)1 8,1 (1H, breit, NHCO); 8,0-6,6 (7H, komplex, aromatische Protonen); 5,3 (1H_f breit, CHOH); 3,7 (3H, Singlet, 4-CH₃O-Ph); 3,8-2,9 (komplex, CH₂NH); 1,28 /Ί8Η, Singlet, (CH₃) ^Cj;

(b) isoliert als öl: NMR^(CDCl₃): 9,1-8,5 (2H, breit, NH₂); 8,4 (1H, breites Singlet, NHCO); 7,5-6,6 (7H, komplex, aromatische Protonen); 3,7 (3H, Singlet, 4-CH₃O-Ph); 3,9-2,7 (komplex, CH₂NH und CH₂CONH); 1,28 /18H, Singlet, (CH₃J₃Cj

Die Ausgangs-Acetophenonderivate der Formel XXXVI hatten die folgenden Eigenschaften (als ihre Hydrobromidsalze):

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Zwischenpro dukt für Ver bindung Nr.	Substituen- tenposition (Ring B)	R5	R11	Fp (°C)
1	3,4	H	H-Cl-Ph	210-212
2	3.4	H	4-MeO-Ph	210-211
3	3,4	H	4-F-Ph.CH2	182-184
	3.4	H	4-MeO-Ph-CH2	klebriger Fest stoff (a)
5	3.4	H	4-Cl-Ph-CH2	175-178
6	3,4	H	Ph.CHMe	168-170
7	3,4	H	Ph.0.CH2	Schaum (b)
8	3,4	H	3-CP3-Ph.0.CH2	148-150
9	3,4	H	Ph	200-202
10	3,5	H	4-MeO-Ph-CH2	123-126
11	3,4	Me	Ph-CH2	214-215

Bemerkungen;

(a) isoliert als klebriger Feststoff: NMR S : 8,65 (H, breit, NHCO);

8,1-6,8 (7H, komplex, aromatische Protonen); 5,2 (2H, Singlet, PhCH₂N); 4,5 (2H, Singlet, N.CO.CH₂); 3,7 (3H, Singlet, OCH₃); 3,9-3,1 (komplex); 1,3 /"I8H, Singlet, (CH₃J₃Cy,-

(b) isoliert als Schaum: NMR : 8,35 (1H, breit, NHCO); 8,0-6,7 (8H, komplex, aromatische Protonen); 5,15 (2H, Singlet, PhCH₃N); 4,65 (2H, Singlet, PhOCH₂); 4,35 (2H, Singlet, N.CO.CH₂); 4,0 bis 3,0 (komplex, NCH₂CH₂NH); 1,28 /~18H, Singlet

Die Acetophenonderivate der Formel XXXVI, die in Ausbeuten von 25-55 % erzielt wurden, wurden unter Verwendung eines analogen

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Verfahrens erhalten, wie es für 2-[ N-Benzyl-N-/"2- (2-phenylacetamido)äthyl7amino/ -3',4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon-hydrobromid in Beispiel 1 verwendet wurde, und zwar durch Umsetzung von 2-Bromo-3',4'- oder -3',5'-Bis(pivaloyloxy)acetophenon /oder für Verbindung Nr. 11, 2-Bromo-3',4'-bis(pivaloyloxy)-propiophenon7 mit dem entsprechenden N-Benzyl-N -acyläthylendiamin der Formel:

αϊ

PhCH₂NHCH₂CH₂NHCOR

XXXVIII

Diese Äthylendiaminderivate wurden in analoger Weise erhalten, wie es in Beispiel 1 für N-Benzyl-N -(phenylacetal)äthylendiamin (erforderlich für Verbindung Nr. 11) beschrieben ist, und hatten die folgenden Eigenschaften (Hydrochloridsalze)i

Ausgangsmaterial - für Verbindung Nr.	R11	Fp CO
1	H-Cl-Ph	23H-236
2	H-MeO-Ph	I98-2OO
3	H-F-Ph.CH2	I9H-I95
H,10	H-MeO-Ph.CH2	I96-I97
VJl	H-Cl-Ph.CH2	5H-55*
6 7	Ph.CHMe Ph.0.CH2	Sirup (a) I82-I8H
8	3-CP5-Ph.0.CH2	IH7-IH9
9	Ph	5H-56*

Fp der freien Base

Bemerkung:

(a)isoliert als Sirup: NMR (freie Base) S : 7,5-7,0 (1OH,

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komplex, aromatische Protonen); 5,95 (1H, breit, NHCO); 3,65 (211, Singlet, PhCH₂N); 3,55 (IH, Multiplet, CHCH₃); 3,25 (2H, Multiplet, CH₂NHCO); 2,63 (2H, Triplet, PhCH₂NHCH₂); 1,6 (1H, PhCIl₂NH); 1,48 (3H, Doublet, CHCH₃).

Das für die Verbindung 11 erforderliche 2-Bromo-3',4'-bis(pivaloyloxy) propiophenon wurde wie folgt erhalten:

63,6 g 3',4'-Bis(pivaloyloxy)propionphenon wurden zuerst als bewegliches Öl in ähnlicher Weise wie 3',4'-Bis(pivaloyloxy)-acetophenon in Beispiel 1 hergestellt, wobei von 40 g 3',4'-Dihydroxypropiophenon, 63,3 ml Pivaloylchlorid und 73,2 ml Triäthylamin ausgegangen wurde. 40,1 g dieser beweglichen Flüssigkeit wurden dann mit 7,2 ml Brom in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei 2-Bromo-3',4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon erhalten wurde. Die so erhaltene rohe Bromoverbindung wurde durch trockene Kolonnenchromatografie auf Silicagel gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 gereinigt, wobei 18,4 g reines 2-Bromo-3',4'-bis(pivaloyloxy)propiophenon als Feststoff, Fp 58-6O°C, erhalten wurden.

Beispiel 10

Eine Suspension von 3,3 g 2-/Ί1-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)-äthylamino_/-3 ' , 4 ' -bispivaloyloxy-acetophenon-trif luoroacetat in 25 ml Propan-2-ol wurde auf -10 C abgekühlt, worauf dann 0,56 g Natriumborohydrid in zwei Portionen zugegeben wurden, wobei dazwischen eine Portion von 10 ml Methanol zugesetzt wurde. Nach 45 min bei -10°C wurden 50 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid zugegeben, worauf das Gemisch 3mal mit je 8O ml Äther extrahiert wurde. Abdampfen des über MgSO. getrockneten ätherischen Extrakts ergab 3,2 g 1-/3,4-Bis(pivaloyloxy) phenyl_7-2-/"1 ,1 -dimethyl-2- ( 2-phenoxyacetamido) amino7äthanol als freie Base, welches ohne weitere Reinigung in 50 ml Äthanol gelöst wurde. Zu dieser Äthanollösung wurden 0,6 ml Benzylbromid zugegeben, worauf das Gemisch dann in Gegenwart von 0,5 g 10%iger Palladium-Holzkohle bei atmosphärischem Druck und bei Raumtempe-

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ratur während 3 st hydriert wurde. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Kieselgur abgetrennt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Äthanol gewaschen, und dann wurde das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Äthanolfiltrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml Äther trituriert. Dabei wurden 2,1 g 1-/3,4-Bis (pivaloyloxy) phenyl7~2-/"1, i-dimethyl-2- (2-phenoxyacetamido)äthylamino7äthanol-hydrobromid, Fp 156-158°C (nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther), erhalten.

In ähnlicher Weise, außer daß das Benzylbromid durch eine äquivalente Menge Benzylchlorid ersetzt wurde, wurde das entsprechende Hydrochlorid als Feststoff erhalten, Fp 129-132°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-/Ί,i-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylaminq7-3', 4'-bis(pivaloyloxy)acetophenon-trifluoroacetat wurde in analoger Weise erhalten wie dasjenige für die entsprechende 2-(2-Phenylacetamido)äthylamino-Verbindung in Beispiel 7, und zwar als Feststoff in einer Ausbeute von 85 %, Fp 183-185°C, durch Acylierung von 2-/"1, i-Dimethyl-2- (2-phenoxyacetamido)äthylamino_7-3' ,4'-dihydroxyacetophenon mit Pivaloylchlorid in Trofluoroessigsäure.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[\ ,i-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido) äthylaming_7-3 ' ,4'-dihydroxyacetophenon wurde seinerseits als Schaum einer für die Acylierung zufriedenstellenden Reinheit erhalten, und zwar durch Hydrogenolyse von 2-/"1,1-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylamino7-3',4'-bis(benzyloxy)-acetophenon-hydrobromid in analoger Weise, wie es für 2-/"1,1-Diniethyl-2-(2-phenylacetamido) äthylamino7-3' ,4'-bis (benzyloxy)-cetophenon-hydrobromid in Beispiel 7 beschrieben ist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3',4'-Bis(Benzyloxy)-acetophenon-Derivat wurde auch in 67%iger Ausbeute in Analogie mit der entsprechenden Verbindung in Beispiel 7 aus 2-Bromo-3',4'-bis(benzyloxy)acetophenon und N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenoxyacetamid erhalten und hatte einen Fp von 137-139°C.

Das N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenoxyacetamid kann in analoger

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Weise hergestellt werden, wie es für N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid in Beispiel 3 oder 7 beschrieben ist. Es besaß einen Fp von 55-56 C nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol,

Beispiel 11

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 wurde 1-/3,4-Bis(pivaloyloxy) -2-chlorophenyl7-2-^2- ( 2-phenylacetamido) äthylaminq7äthanolhydrobromid und 1-/~3 , 4-Bis (isovaleryloxy) ^-chlorophenyl/^- /2-(2-phenylacetamido)äthylamino7äthanol-hydrobromid in Form von Feststoffen in Ausbeuten von 56 bzw. 41 % und mit einem Fp von 139-142 bzw. 128-131°C aus 2-^N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido) äthyl/aminoj -2·-Chloro-3',4'-bis(pivaloyloxy)- oder -3', 4'-bis(isovaleryloxy)acetophenon-trifluoroacetat erhalten.

Die nötigen Ausgangs-Trifluoroacetate wurden als ölige Feststoffe in einer Ausbeute von 70-85 % erhalten (die Feststoffe eigneten sich für die Verwendung ohne Reinigung im obigen Verfahren) , und zwar durch Umsetzung von 2-/lM-Benzyl-N-/2- (2-phenylacetamido) äthyl7amino -2'-chloro-3',4'-dihydroxyacetophenonhydrobromid mit Pivaloyl- oder Isovalerylchlorid in Trifluoroessigsäure, in ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist.

Das 2'-Chloro-3',4'-dihydroxyacetophenon-Derivat wurde wie folgt erhalten:

Eine ätherische Diazomethanlösung wurde direkt in ein Gemisch aus 25,0 g 3,4-Bis(benzyloxy)-2-chlorobenzoylchlorid in 200 ml Äther, das auf -25 C gehalten worden war, destilliert. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 st bei dieser Temperatur gerührt. Eine gesättigte ätherische Bromwasserstofflösung (annähernd 150 ml) wurde dann vorsichtig zum Reaktionsgemisch zugegeben, bis die Stickstoffentwicklung aufgehört hatte. 125 g chromatografisches Silicagel wurden dann zugegeben, worauf das Gemisch eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zur Oberseite einer Kolonne aus 900 g trockenem chromatografischem Silicagel (vorher deaktiviert durch Zusatz von 10 %

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(V/G) Wasser und dann mit 10 % (V/G) einer 5%igen (V/V) Lösung von Äthylacetat in Toluol ins Gleichgewicht gebracht) aufgegeben. Die Kolonne wurde dann durch fraktionierte Elution entwickelt, und zwar zunächst mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch (1,1 1) und dann mit 1,5 1 Äthylacetat. Abdampfen der entsprechenden Äthylacetatfraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatografie) ergab 28,1 g 2-Bromo-3',4'-bis(benzyloxy)-2'-chloroacetophenon als Feststoff, Fp 94-96°C.

Die ätherische Diazomethanlösung wurde unter Verwendung eines Standardverfahrens erhalten, und zwar durch tropfenweisen Zusatz einer Lösung von 4 5,0 g N-Methyl-N-nitrosotoluolsulfonamid in 300 ml Äther zu einer gerührten Lösung von 12,9 g Kaliumhydroxid in 21 ml Wasser, wobei die Reaktionstemperatur auf 5O-55°C und die Zugabegeschwindigkeit so gehalten wurde, daß der Verlust an ätherischem Diazomethan durch Destillation ausgeglichen wurde.

/"Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzoylchlorid wurde in 90%iger Ausbeute aus (2-Chloro-3,4-bis(benzyloxy)benzoesäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid in einer zweckmäßigen Weise erhalten und besaß einen Fp von 124-126°C. Die 2-Chloro-3,4-bis(benzyloxy)benzoesäure wurde selbst in 8O%iger Ausbeute als Feststoff, Fp 159-162°C, erhalten, und zwar durch Oxydation von 2-Chloro-3,4-bis(benzoyloxy)benzaldehyd (dieses ist beschrieben von Kaiser et al. in J. Medicinal Chemistry 1974, j_2, 1071) mit Chromtrioxid in Schwefelsäurelösung (Jones Reagenz)J.

Ein Gemisch aus 32,95 g 2-Bromo-3',4'-bis(benzyloxy)-2-chloroacetophenon und 3,7 g N-/*2-Benzylamino) äthyl7-2-phenylacetamid in 20 ml Dioxan wurde 3 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemiüch wurde mit 200 ml trockenem Äther verdünnt, und die Ausfällung, N-/2-(Benzylamino)äthyl7-2-phenylacetamid-hydrobromid, wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde 3mal mit 50 ml Wasser und dann mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO getrocknet und filtriert, worauf eine frische Lösung von Bromwasserstoff in Äther zugegeben wurde, bis der pH gerade sauer war. Das Gemisch wurde 16 st bei 0-5°C gelagert, und der

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ölige Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde mit Äthanol und Äther trituriert, wobei 4,2 g 2-/N-Benzyl-N-/"2- (2-phenylacetamido)äthy17amino/-2'-chloro-3',4'-bis(benzyloxy)acetophenon-hydrobromid, Fp 162-164°C, erhalten wurden.

0,6 g dieses Hydrobromids wurden 4 st bei Raumtemperatur mit 3 ml einer 48%igen (G/V) Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure gerührt, bis eine Lösung erhalten worden war. Diese Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther und Äthanol trituriert, wobei 0,45 g 2-^N-Benzyl-N-/2-(2-phenylacetamido)äthyl7aminoJ-2'-chloro-3·,4'-dihydroxyacetophenon-hydrobromid, Fp 196-197°C, erhalten wurden.

Beispiel 12

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 wurden 1-/~3,4-Bis (pivaloyloxy) -2-chlorophenyl7-2-/"1 ,1 -dimethyl-2- (2-phenoxyacetamido) äthylamino_7äthanol-hydrobromid und 1 -£3 , 4-Bis (isovaleryloxy) -2-chlorophenyl7-2-/~1,1-dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido) äthylamino7äthanolhydrobromid als Feststoffe in 58%iger und 49%iger Ausbeute mit einem Fp von 163-164°C bzw. 176-179°C aus 2-//Ί ,1-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthy17amino/ -2'-chloro-3',4'-bis(pivaloyloxy)- oder -3',4'-bis(isovaleryloxy)acetophenon-trifluoroacetat erhalten .

Die nötigen Trifluoroacetate wurden als ölige Feststoffe in Ausbeuten von 70-80 % erhalten (diese Feststoffe wurden im obigen Verfahren ohne Reinigung verwendet), und zwar in analoger Weise, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, durch Umsetzung von 2-^/1,1-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthy 1/ amino/-2'-chloro-3¹,4'-dihydroxyacetophenon-hydrobromid (A) mit Pivaloyl- oder Isovalerylchlorid in Trifluoroessigsäure.

Das obige Acetophenonderivat (A) wurde selbst in 85%iger Ausbeute als Feststoff mit einem Fp von 141-143°C hergestellt, und zwar durch ein ähnliches Verfahren, wie es für das äquivalente Ausgangsmaterial in Beispiel 11 beschrieben ist, wobei jedoch von

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2-ί'£\,1-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthy17amino/ -2 *-chloro-3',4'-bis(benzyloxy)acetophenon-hydrobromid ausgegangen wurde. Die letztere Verbindung wurde selbst in einer Ausbeute von 40 % als Feststoff mit einem Fp von 61-63°C aus N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenoxyacetamid und 2-Bromo-3',4'-bis(benzyloxy)-acetophenon unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11 erhalten.

Beispiel 13

Eine Lösung von 1,45 g 3'-Acetoxymethyl-4'-acetoxyphenylglyoxalhydrat und 1,04 g N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid in 50 ml Acetonitril wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 2 ml Essigsäure und schließlich 0,64 g Natriumcyanoborohydrid zu dem heftig gerührten Gemisch zugegeben. Das Rühren wurde 16 st bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde zwischen 1OO ml Äthylacetat und 1OO ml 10%iger (V/V) wäßriger Essigsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde auf einer Kolonne von 150 g chromatografischem Silicagel unter Verwendung von 1O%igem (V/V) Äthanol/Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen der Kolonne /bestimmt durch TLC (SiO₂:1O % V/V Äthanol/Chloroform)_7 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 0,9 g (36 %) 1-/3-Acetoxymethyl-4-acetoxyphenyl7~2-/l,1-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)äthylamino7äthanol als öl erhalten wurden. NMRoT(CDCl₃): 7,8-6,9 (8H, komplex, aromatische Protonen), 6,3-5,8 (2H, breites Singlet, CH(OH)CH₂ und CH₂NHC(CH₃)₂), 5,O (3H, breites Singlet, COOCH₂ und CH(OH)CH₂), 3,5 (2H, scharfes Singlet, PhCH₂CO), 3,35-3,2 (2H, Doublet, (CH₃J₂CCH₂NH), 3,05-2,8 (2H, CH(OH)CH₂NH komplex), 2,25 (3H, scharfes Signlet, CH₃COO), 2,0 (3H, scharfes Singlet, CH₃COOCH?), 1,2 (6H, Doublet, NHC(CHj)₂CH₂); und rein gemäß TLC (SiO₂: 10 oder 20 % V/V Äthanol/Chloroform).

Das als Ausgangsmaterial verwendete substituierte Phenylglyoxal wurde selbst wie folgt erhalten:

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108 g 3'-Chloromethyl-4'-hydroxyacetophenon wurden zu einem Gemisch aus 54 g wasserfreiem Natriumacetat, 500 ml Eisessig und 250 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 4 st auf 95°C erhitzt und dann durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert. Der gummiartige Rückstand wurde in 500 ml Wasser aufgelöst, und die wäßrige Lösung wurde 3mal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein gelbes öl erhalten wurde. Dieses wurde unter Hochvakuum destilliert, wobei 108 g 3'-Acetoxymethyl-4'-acetoxyacetophenon als farblose viskose Flüssigkeit mit einem Fp von 143-147°C (0,3 mm) erhalten wurden, welche beim Abkühlen kristallisierte, so daß ein Feststoff mit einem Fp von 47-48°C entstand.

Eine Lösung von 7,1 g Brom in 20 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 11,0g 3'-Acetoxymethyl-4'-acetoxyacetophenon in 150 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 2mal mit je 150 ml Wasser und dann mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 10,0 g 3'-Acetoxymethyl-4'-acetoxy-2-bromoacetophenon erhalten wurden, was gemäß IR und TLC /SiO-; 1:1 V/V EtOAc/Petroläther (6O-8O°C)_/ für die Verwendung ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung ausreichend rein war. Eine Lösung von 10,0 g 3'-Acetoxymethyl-4'-acetoxy-2-bromoacetophenon in 150 ml Dimethylsulfoxid wurde 48 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann in 500 ml Eis/Wasser geschüttet und 3mal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO. getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, wobei 6,5 g (81 %) 3 '-Acetoxymethyl-4'-acetoxyphenylglyoxal-hydrat als gelbes öl erhalten wurden. Das Glyoxalderivat hatte ein zufriedenstellendes IR-Spektrum und war gemäß TLC (SiO-:EtOAc) rein und wurde deshalb ohne volle Charakterisierung oder Isolierung verwendet.

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Beispiele 14-15

Unter Verwendung ähnlicher Verfahren, wie sie in Beispiel 13 beschrieben sind, wurden die folgenden Diester in Ausbeuten von 5O-7O % als Öle erhalten, die gemäß TLC (SiO₂: 10 oder 20 % V/V Äthanol/Chloroform) rein waren:

1-(3'-Isovaleryloxymethyl-4'-isovaleryloxyphenyl)-2-/Ί,1-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)äthylaminojäthanol (Beispiel 14):

NMR<f (CDCl₃): 7,5-7,0 (8H, komplex, aromatische Protonen); 6,8-6,6 (2H, breites Singlet, CH(OH)CH₂ und CH₂NHC(CH₃)₂);

5.0 (3H, breites Singlet, CO₂CH₂ und CH(OH)CH₂);

3.5 (2H, scharfes Singlet, PhCH₂CO);

3,4 (2H, breites Doublet, (CH₃) ₂CCH₂NH); 3,2-2,8 (2H, komplex, CH(OH)CH₂NH);

2.3 (2H, Doublet, CH₂CO₂);

2.1 (2H, Doublet, CH₂CO₂CH₂);

1.2 (6H, Doublet, NHC(CH₃I₂CH₂); 1,1-O,8 (12H, 2 Doublets, (CH ₃)_2>CH);

1-(3'-Valeryloxymethyl-4'-valeryloxyphenyl)-2-/Ί,1-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)äthylamino7äthanol (Beispiel 15):

NMR(Z(CDCl₃): 7,5-7,0 (8H, komplex, aromatische Protonen); 6,4-6,1 (2H, breites Singlet, CH(OH)CH₂ CH₂NHC(CH₃)₂); 5,O (3H, breites Singlet, CO₂CH₂CH(OH)CH₂);

3.6 (2H, breites Doublet, PhCH₂CO);

3.4 (2H, breites Doublet, C(CH₃J₂CH₂NH); 3,2-2,8 (2H, komplex, CH(OH)CH₂NH); 2,6 (2H, Triplet, CH₃(CH₂)₂CH₂CO₂); 2,2 (2H, Triplet, CH₃(CH₃)₂CH₂CO₂CH₂); 1,8-1,2 (8H, komplex, CH₃CH₂CH₂CH₂CO₂); 1,2 (6H, Doublet, NH-C(CH₃)0CH₂); 1,1-0,8 (6H, überlappende Triplets, CH₃(CH₂J₃CO₂).

Die als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten Phenylglyoxale wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie es für das Phenylgly-

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oxalderivat in Beispiel 13 beschrieben ist, wobei vom entsprechenden 2-Bromoacetophenon ausgegangen wurde. Sie wurden als ihre Hydrate erhalten, und sie waren Öle, die gemäß TLC (EtOAc: SiO_) und IR-Spektroskopie ausreichend rein waren, so daß sie bei den obigen Herstellungen ohne Isolierung und volle Charakterisierung verwendet werden konnten.

Die nötigen 2-Bromoacetophenone wurden wie folgt erhalten:

1. 3'-Valeryloxymethyl-4'-valeryloxy-2-bromoacetophenon (für Beispiel 14)

2,0 g Natriumhydrid wurden in Portionen zu 150 ml gerührter Valeriansäure während eines Zeitraums von 15 min zugegeben. 40 g 3-Acetoxymethyl-4-acetoxyacetophenon wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde auf 160°C erhitzt und 15 st unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert, währenddessen die Temperatur auf 16O°c gehalten wurde. Der gummiartige Rückstand wurde abgekühlt und in 500 ml Äther aufgelöst. Diese Lösung wurde 3mal mit 250 ml 1O%iger (V/V) Natriumcarbonatlösung, 2mal mit 500 ml Wasser und dann mit 250 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO. getrocknet, filtriert und eingdampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Dieses wurde unter Hochvakuum destilliert, wobei 16,0 g (30 %) 3'-Valeryloxymethyl-4'-valeryloxyacetophenon als farblose viskose Flüssigkeit erhalten wurden: NMR (CDCl₃): 7,9-7,0 (3H, 1,2,4 aromatische Substitutionsmuster); 5,0 (2H, scharfes Singlet, CO₀CH₀);
2,5 (3H, scharfes Singlet, COCH₃);
2,55-2,15 (4H, komplex, CH₃(CH₂J₂CH₂CO₂ und CH₃(CH₂J₂CH₂CO₂CH₂);

1,8-1,2 (8H, komplex, CH₃CH₂CH₂CH₂CO₂O); 1,1-0,8 (6H, überlappende Triplets, CH„(CH₀),CO₀).

Eine Lösung von 4,2 g Brom in 2O ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 8,5 g 3"-Valeryloxymethyl-4'-valeryloxyacetophenon in 100 ml Chloroform zugegeben. Während

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der Zugabe wurde die Temperatur durch die Zugabe kleiner Stücke festen Kohlendioxids auf O-5°C gehalten. Die Lösung wurde dann 3mal mit 1OO ml 1O%iger (G/V) Natriumcarbonatlösung und 2mal mit 1OO ml Wasser und schließlich mit 100 ml gesättigter Koch-"salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 6 g (57 %) 3'-VaIeryloxymethyl-4'-valeryloxy-2-bromoacetophenon erhalten wurden, welches gemäß IR und TLC /SiO₂: 50?; (V/V) EtOAc/Petroläther (6O-8O°C)_7 ausreichend rein war, so daß es ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet werden konnte.

2. 3'-Isovaleryloxymethyl-4'-isovaleryloxy-2-bromoacetophenon (für Beispiel 15)

Diese Verbindung wurde unter Verwendung eines analogen Verfahrens erhalten, wie es oben unter (1) beschrieben wurde, wobei jedoch Isovaleriansäure anstelle von Valeriansäure in der ersten Stufe verwendet wurde. Das 2-Bromoacetophenonderivat wurde als öl isoliert und hatte ein zufriedenstellendes IR-Spektrum und war gemäß TLC rein /SiO₂: 50 % V/V EtOAc/Petroläther (6O-8O°C)_7. Das Zwischenprodukt 3'-Isovaleryloxymethyl-4'-isovaleryloxyacetophenon wurde ebenfalls als Flüssigkeit isoliert: NMR (CDCl₃): 7,9-7,O (3H, 1,2,4 aromatische Substitutionsmuster);

5.0 (2H, scharfes Singlet, CO₂CH₂);
2,5 (3H, scharfes Singlet, COCH₃);
2,4 (2H, Doublet, CH₂CO₂);

2.1 (2H, Doublet, CH₂CO₂CH₂);
1,1-O,8 (12H, komplex,

Beispiel 16

In ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 13 für 1-/3-Acetoxymethyl-4· acetoxyphenyl7-2-/1,i-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)äthylaminQ7~ äthanol beschrieben ist, wurde aus 3'-Acetoxymethyl-4'-acetoxyphenylglyoxal und N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenoxyacetamid die Verbindung 1-/3-Acetoxymethyl-4-acetoxyphenyl7-2-/1,1-dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylamino7äthanol als öl in einer Ausbeute von 42 % erhalten. Es besaß NMR <£ (CDCl₃):

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7,9-6,8 (8H, komplex, aromatische Protonen); 6,2-5,6 (2H, breites Singlet, CH(OH)CH₂ und CH₂NHC(CH₃)₂; 5,0 (2H, scharfes Singlet, CH₃CO₂CH₂); 4,5 (2H, scharfes Singlet, PhOCH₂CO);

3,6-3,4 (2H, breites Doublet, C(CH₃J₂CH₂NH); 3,3-2,8 (2H, komplex, CH(OH)CH₂NH);

2,25 (3H, scharfes Singlet, CH₃CO₂);

2,0 (3H, scharfes Singlet, CH₃CO₂CH₂); 1,3 (6H, Doublet, NHC (CH₃)₂CH) ;

und rein gemäß TLC (SiO₂: 10 bis 20 % V/V Äthanol/Chloroform).

Beispiel 17

Eine Lösung von 0,8 g 1 - ( 3, 4-Dihydroxyphenyl) -2-/1 , 1 -dirnethyl-2- (2-phenoxyacetamido) äthylamino_7äthanol-hydrobromid in 5,4 ml Trifluoroessigsäure wurde mit 1,12 ml Pivaloylchlorid behandelt, und das Gemisch wurde 40 min auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde in Äther aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit ätherischem Bromwasserstoff behandelt, bis sie gerade sauer war, worauf sich ein öliger Feststoff abschied. Triturierung dieses Materials mit 2O ml Äther ergab 0,6 g des Triesters 1-/3,4-Bis-pivaloyloxy)-phenyl7-2-/1 ,1 -dimethyl-2- (2-phenoxyacetamido) äthylamino_7äthylpivaloat-hydrobromid als Feststoff, Fp 1O6-11O°C, NMRci :

+
8,8 (211, breites Singlet, NH₂); 8,45 (1H, Triplet, NHCO); 7,8-6,8 (811, komplex, aromatische Protonen); 5,43 (1H, breit, =CH.O); 3,58 (2H, Singlet, CH₃OPh); 4,0-3,0 (komplex, CH₂NH); 1,3-1,2 (33H, breites Singlet, CCH₃).

Das ätherische Filtrat enthielt nach Abtrennung des festen Triesters isolierbare Mengen des Diesters 1-/3,4-Bis(pivaloyloxy)-phenyl7-2-/1,1-dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylaminq7äthanol, der mit demjenigen von Beispiel IO identisch war, was sich durch TLC auf Silica unter Verwendung des folgenden Lösungsmit— telsystems ergab:

(a) Toluol/Sthylacetat/Äthanol/Ammoniak (60/20/15/10, V/V)

(b) Toluol/Äthanol/Triäthylamin (8/1/1, V/V)

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(C) Äther/Essigsäure/Wasser (6/2/1, V/V).

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

Eine Suspension von 1,26 g 2-/Ί,1-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthyl7amino-3',4·-bis(benzyloxy)acetophenon-hydrobromid in 10 ml 2-Propanol wurde auf -10 C abgekühlt, und dann wurden 0,22 g Natriumborohydrid in zwei Portionen zugegeben, wobei zwischendurch eine Portion von 10 ml Methanol zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10 C erwärmen gelassen. Nach 30 min bei dieser Temperatur wurden 100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid zugegeben, worauf das Gemisch 3mal mit 1OO ml Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei 1,2 g 1-/3,4-Bis (benzyloxy)phenyl7~2-/"1 ,i-dimethyl^-^-phenoxyacetamido) äthylamino7äthanol als klebriger Rückstand erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde in 30 ml Äthanol aufgelöst, und dann wurden O,24 ml Benzylbromid zugegeben. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,4 g 10%iger (G/G) Palladium-Holzkohle 3 st hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und mit 10 ml Äthanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden eingedampft, wobei 0,8 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-/Ί,1-dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylamino7äthanolhydrobromid in Form eines Schaums erhalten wurden, das ein zufriedenstellendes NMR-Spektrum besaß und ausreichend rein für eine direkte Verwendung beim obigen Verfahren war.

Beispiel 18

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 9 beschrieben ist, wurde 1-[Z,5-Bis(pivaloyloxy)pheny}J-2-£2-(2-phenoxyacetamido)äthylamino/äthanol-hydrobromid als Feststoff mit einem Fp von 93-95 C in einer Ausbeute von 68 % erhalten, und zwar durch Reduktion von 2-^N-Benzyl-N-/2- (2-phenoxyacetamido) äthy17amino -3',5'-bis(pivaloyloxy)acetophenon-hydrobromid (A) mit einem Überschuß von Natriumborohydrid, wobei der entsprechen-

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de Alkohol der Formel XXXVII in situ erhalten wurde, der dann in Gegenwart von Benzylbromid hydrogenolysiert wurde.

Das Acetophenonhydrobromid (A) wurde als Feststoff mit einem Fp von 90-11O°C und mit einem zufriedenstellenden NMR-Spektrum und in einer Ausbeute von 43 % erhalten, und zwar durch Umsetzung von 3¹/5'-Bis(pivaloyloxy)-2-bromoacetophenon mit N-/2-(Benzylamino)äthyl7~2-phenoxyacetamid in ähnlicher Weise, wie es für das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 1 beschrieben ist.

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 0,5 Gew.-Teile fein pulverisiertem 1-/3,4-Bis-(pivaloyloxy)phenyl7~2-/~1,1-dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)-äthylamino_7äthanol-hydrochlorid oder -hydrobromid in 10 Gew,-Teilen flüssigem Paraffin wurde zu 89,5 Gew.-Teilen geschmolzenem weißen, weichen Paraffin zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur unter schnellen Rühren abkühlen gelassen, bis eine gleichförmige Salbe erhalten worden war, die sich für die Verabreichung an Menschen eignete.

In ähnlicher Weise wurde eine Salbe, die eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Beispiele 1-9 oder 11-18 oder einem numerierten Teil derselben enthielt, erhalten, und zwar durch Verwendung einer solchen Verbindung als aktiver Bestandteil im obigen Verfahren.

Beispiel 20

Eine Lösung von 0,1 Gew.-Teil 1 -/"3,4-Bis (pivaloyloxy)phenyl7~ 2-/Ί,i-dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylamingjäthanol-hydrochlorid oder -hydrobromid in 30 Gew.-Teilen 2-Propanol wurde hergestellt. 66,9 Gew.-Teile Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde rasch unter Zugabe von 3 Gew.-Teilen "Carbopol" 940 gerührt, bis ein fein dispergiertes Gel erhalten worden war, das sich für die Verabreichung an Menschen eignete.

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In ähnlicher Weise wurde ein Gel, das eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Beispiele 1-9 oder 11-18 oder einem Teil derselben enthielt, erhalten, und zwar durch Verwendung einer solchen Verbindung als aktiver Bestandteil im obigen Verfahren.

+ "Carbopol" 940 ist eine bestimmte Sorte eines Carboxypolymethylengelierungsmittels, das von B.F. Goodison Chemical Co., Cleveland, Ohio, USA, erhältlich ist. "Carbopol" ist ein Warenzeichen.

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 9 Gew.-Teilen Cetostearylalkohol, 7 Gew.-Teilen flüssigem Paraffin, 2 Gew.-Teilen Sorbitanmonostearat, 2 Gew,-Teilen Polysorbate 60 und 0,1 Gew.-Teilen fein pulverisiertem 1-£i,4-Bis(pivaloyloxy)pheny17-2-^1,1-diroethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylamino7äthanol-hydrochlorid oder -hydrobromid wurde bei 65-7O°C zusammengeschmolzen. 79,9 Gew.-Teile Wasser wurden unter Rühren zur so erhaltenen Schmelze zugegeben. Das Gemisch wurde dann rasch unter langsamem Abkühlen auf Raumtemperatur gerührt, bis eine homogene Creme erhalten worden war, die sich für die Anwendung bei Menschen eignete.

In ähnlicher Weise wurde eine Creme, die eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Beispiele 1-9 oder 11-18 oder einem numerierten Teil derselben enthielt, erhalten« indem eine solche Verbindung als aktiver Bestandteil im obigen Verfahren verwendet wurde.

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Claims (29)

1. Patentansprüche:

   .NH C —A² NHQ

   R⁷

   worin R für ein C. ,.-Alkyl- oder (C^g-Cycloalkyl)-C_1-5-alkyl-Radikal oder ein Phenyl- oder Benzylradikal, das ggf.

   ein C₁ ,-Alkyl- oder C₁ ,.-Alkoxyradikal als Kernsubstituen-Ί-6 1-6 _{2 3}

   ten trägt, steht; eines der Symbole R und R für Wasser-

   2 3

   stoff steht und das andere der Symbole R und R für ein Radikal der Formel R CO.0-, wobei R die oben angegebene Be-

   4
   deutung besitzt, steht; R für Wasserstoff, ein C-_₁₂~^^^a" noyl- oder (C,,-Cycloalkyl)-C₂_₆-alkanoyl-Radikal oder ein Benzoyl- oder Phenylacetylradikal, das ggf. ein C, _ß-Alkyl- oder C₁ ,-Alkoxyradikal als Kernsubstituenten trägt, steht;

   c ' ~" er η

   R für Wasserstoff oder ein Methylradikal steht; R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder C₁ ,-Alkylradikale stehen; A für eine direkte Bindung

   oder ein Methylenradikal steht; A für ein C,_₄-Alkylenradikal steht; Z für Wasserstoff oder Chlor steht; und Q für ein Radikal der Formel:

   -CONH

   III

   -CO-CH X —V ι / ^IV

   8 ORIGINAL INSPECTED

   ^K 809826/0707

   -co

   oder

   /TV

   a
   steht, wobei R Wasserstoff oder ein Methylradikal ist, X eine direkte Bindung oder Sauerstoff ist und der Benzolring Y ggf. ein Halogenatom oder ein Trifluoromethyl-, C. ,-Alkyl- oder C.,,-Alkoxyradikal als Substituenten trägt; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
2. 2. Ester nach Anspruch 1, worin R für ein geradkettiges C, ....-Alkylradikal, ein verzweigtkettiges C_3-1 .-Alkylradikal oder ein (C.. ,-Cycloalkyl) -C, „-alkyl-Radikal oder ein Phenyl- oder Benzylradikal, das ggf. ein C, ,-Alkyl- oder C, ,-AIkoxyradikal als Kernsubstituenten trägt, steht; und R für Wasserstoff oder ein Radikal der Formel Alkyl.CO-, worin Alkyl ein geradkettiges C₁ ....-Alkylradikal oder ein ver-

   4 zweigtkettiges C_3-1.-Alkylradikal ist, steht; oder R für ein (C₃_,-Cycloalkyl)-C₂_,-alkanoyl-Radikal oder ein Benzoyl- oder Phenylacetylradikal, das ggf. ein C« ,-Alkyl- oder C₁ ,-Alkoxyradikal als Kernsubstituenten trägt, steht.

   1 —D
3. 3. Ester nach Anspruch 1 oder 2, worin R für ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, 1-Methyl-2,2-dimethylpropyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1-Äthylpropyl-, 1,1-Diäthylpropyl- oder (Cyclopentyl)methylradikal oder ein Phenyl- oder Benzylradikal, das ggf. ein Methyl- oder Methoxyradikal als Kernsub-

   stituenten trägt, steht; R für Wasserstoff oder ein Radikal der Formel Alkyl.CO-, worin Alkyl ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, 1-Methyl-2,2-dimethylpropyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1-Äthylpropyl- oder 1,1-Diäthylpropylradikal

   ist, steht; oder R für ein (Cyclopentyl)acetylradikal oder ein Benzoyl- oder Phenylacetylradikal, das ggf. ein Methyloder Methoxyradikal als Kernsubstituenten trägt, steht; R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Was-

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   serstoff oder Methylradikale stehen; A für ein Methylenoder Äthylenradikal steht; und der Benzolring Y im Radikal Q ggf. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Trifluoromethyl-, Methyl- oder Methoxyradikal als Substituenten trägt.
4. 4. Ester nach einem der Ansprüche 1 bis 3,

   worin Q für ein N-Phenylcarbamoyl-, N-(p-Chlorophenyl)-carbamoyl-, Phenylsulfonyl-, Toluol-p-sulfonyl-, Phenylacetyl-, 4-Fluoro-, 4-Chloro- oder 4-Methoxyphenylacetyl-, 2-Phenylpropionyl-, Phenoxyacetyl-, (3-Trifluoromethylphenoxy) acetyl-, Benzoyl- oder 4-Chloro-, 4-Methyl- oder 4-Methoxybenzoylradikal steht.
5. 5. Ester nach Anspruch 1, worin R für ein C_1-1 ..-Alkyl-, (C₃_₆-Cycloalkyl)-C₁_₅-alkyl- oder Benzylradikal steht; R für Wasserstoff, ein C₂,--Alkanoyl-, (C^g-Cycloalkyl)-C₂_₆~alkanoyl- oder Phenylacetylradikal steht; Z für Wasserstoff steht; und Q für ein Radikal der Formel II, III oder IV steht.
6. 6. Ester nach Anspruch 5, worin R für ein t-Butyl-, 2,2-Dime-

   thylpropyl-, (Cyclopentyl)methyl- oder Benzylradikal steht;

   4
   R für Wasserstoff, ein 2,2-Dimethylpropionyl-, 3,3-Dimethylbutyryl-, (Cyclopentyl)acetyl- oder Phenylacetylradikal steht; und Q für ein N-Phenylcarbamoyl-, N-(p-Chlorophenyl)carbamoyl-, Phenylsulfonyl-, Toluol-p-sulfonyl-, Phenylacetyl-, 2-Phenylpropionyl-, Phenoxyacetyl- oder (3-Trifluoromethylphenoxy)acety1-Radikal steht.
7. 7. Ester nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R für

   ein Radikal der Formel R¹CCO- steht und R³ für Wasserstoff steht.
8. 8. Ester nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R für ein Radika.
   steht.

   Radikal der Formel R¹CCO- steht und R² für Wasserstoff

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9. 9. Ester nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A für eine direkte Bindung steht.
10. 10. Ester nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin A für ein Methylenradikal steht.
11. 11. Ester nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z für Wasserstoff steht.
12. 12. Ester nach einem der Ansprüche 1-4 oder 7-10, worin Z für Chlor steht.
13. 13. Ester nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R

    und R⁵ beide für Wasserstoff stehen; R⁶ und R beide für

    Wasserstoff oder Methylradikale stehen; A für ein Methylenradikal steht; und Q für ein Radikal der Formel IV steht.
14. 14. Ester der Formel I, worin R für ein Isopropyl-, t-Butyl-_f

    2 Isobutyl- oder (Cyclopentyl)methylradikal steht; R für

    ein Radikal der Formel R¹CO.O- steht; R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen; R und R beide für Wasserstoff oder Methylradikale stehen; A für eine direkte Bindung steht;

    2
    A für ein Methylenradikal steht; Z für Wasserstoff steht; und Q für ein Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl- oder 2-Phenylpropionylradikal steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
15. 15. Die Ester 1-/3, 4-Bis (pivaloyloxy) phenyl/-2-/"2- (2-phenylacetamido) äthylamino_7äthanol; 1 -/3,4-Bis (pivaloyloxy)phenyXJ· 2-/1,1-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)äthylamingjäthanol; oder 1-/3,4-Bis(3,3-dimethylbutyryloxy)pheny17-2-/2- (2-phenylacetamido) äthylamino_7äthanol; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
16. 16. Der Ester 1 -/3, 4-Bis (pivaloyloxy) phenyl7~2-/^r1 ,1 -dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylamino7äthanol; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

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17. 17. Die Ester 1-/3,4-Bis (pivaloyloxy) phenyl]-2-^- (2-phenoxyacetamido)äthylamino7äthanol oder 1-/3,4-Bis(isovaleryloxy) phenyl7-2-/"2- (2-phenylacetaraido) äthylaminq7äthanol; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
18. 18. Ester nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche eine optisch aktive Form aufweisen.
19. 19. Säureadditionssalze nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen sich das Salz von einer anorganischen Säure ableitet.
20. 20. Säureadditionssalze nach Anspruch 19, bei denen sich das Salz von Salz-, Hydrobrom-, Phosphor- oder Schwefelsäure ableitet.
21. 21. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1-18, bei denen sich das Salz von einer organischen Säure ableitet.
22. 22. Säureadditionssalze nach Anspruch 21, bei denen sich das Salz von Oxal-, Wein-, Milch-, Fumar-, Citronen-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, ß-Naphthoe-, Methansulfon- oder Adipinsäure ableitet.
23. 23. Hydrobromide oder Hydrochloride von Estern nach einem der Ansprüche 1-18.
24. 24. Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes da- ' von, dadurch gekennzeichnet, daß man durch in der Chemie allgemein bekannte Verfahren die folgenden fünf Radikale miteinander verknüpft:

    (I) ein 2-Phenyläthylradikal der Formel:

    809826/0707

    R¹CChOA¹.

    VI

    (II) ein erstes Iminoradikal (-NH-);

    (III) ein Radikal der Formel:

    — C A²- VII

    (IV) ein zweites Iminoradikal (-NH-); und

    (V) ein Radikal Q;

    worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A¹, A² und Q die in einem der Ansprüche 1-14 angegebenen Bedeutungen besitzen; worauf ein racemischer Ester der Formel I ggf. in seine optisch aktiven Formen getrennt wird und worauf ein Ester in der freien Basenform ggf. durch Umsetzung mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt wird.
25. 25. Verfahren nach Anspruch 24 zur Herstellung eines Esters der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß:

    (a) eine Verbindung der Formel: R⁶
    I R¹CO. I
    - C - I -CH -N- R⁷ i» I
    W .0A¹ Z _?2 ff \V_u R³

    VIII

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    oder ein Säureadditionssalz davon, worin ü für ein Carbonylradikal oder ein Radikal der Formel -CHOR - steht und W für eine reduktiv entfernbare Schutzgruppe steht, reduziert wird;

    (b) für einen Ester der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, ein Arylketon der Formel:

    0 CH NH C A² NHQ XV

    reduziert wird;

    (c) für einen Ester der Formel I, worin R für Wasserstoff oder ein Acylradikal der Formel R .CO- steht, eine Hydroxyverbindung der Formel:

    HO.A¹ OH R⁶

    I I

    NHQ XVI

    VCH — CH—NH-C- A²—

    H⁵ R⁷

    worin eines der Symbole G und G für Wasserstoff und das andere für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das sich strukturell von einer Säure der Formel R¹.CO₂H ableitet;

    (d) für einen Ester der Formel I, worin R für etwas anderes als Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel I,

    4
    worin R für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das sich strukturell von einer Säure der

    9 9

    Formel R .OH ableitet, worin R die gleiche Bedeutung wie

    4
    R mit Ausnahme von Wasserstoff hat;

    (e) für einen Ester der Formel I, worin R für Wasserstoff

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    steht, ein Carbonylderivat der Formel:

    R¹CO-OA¹

    C = O

    XVII

    mit einem Amin der Formel:

    A²-NHQ

    XIII

    unter reduzierenden Bedingungen kondensiert wird;

    (f) für einen Ester der Formel I, worin R und R beide für Wasserstoff stehen, eine Verbindung der Formel:

    R CO.OA"

    OW¹

    Γ\Λ

    CH —CH₂W'

    XXII

    worin W und W gemeinsam eine direkte Bindung bilden oder

    1 2

    worin W für Wasserstoff steht und W für ein Halogenatom steht oder ein Gemisch von solchen Verbindungen mit einem Amin der Formel XIII umgesetzt wird; wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A¹, A², Z und Q die in einem der Ansprüche 1 bis 14 angegebenen Bedeutungen besitzen; worauf ggf. ein racemischer Ester der Formel I in seine optisch aktiven Formen getrennt wird und worauf ein Ester in der freien Basenform ggf. durch Umsetzung mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt wird.

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26. 26. Verfahren nach Teil (b) von Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborohydrids in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel und bei einer Temperatur von -2O bis 30° C ausgeführt wird.
27. 27. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Ester der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 23 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel in einer für topische Verabfolgung geeigneten Form enthält.
28. 28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer Salbe, eines Gels, einer wäßrigen oder öligen Lösung oder Suspension, einer Emulsion oder eines Aerosolpräparats aufweist.
29. 29. Zusammensetzung nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich mindestens ein bekanntes pharmazeutisches Mittel enthält, das ausgewählt ist aus Corticosteroiden, Phosphodiesteraseinhibitoren, antibakteriellen Mitteln, antifungalen Mitteln, Antihistaminen, lokalen Anästhetika und und Erweichungsmitteln.

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