DE2647969A1

DE2647969A1 - Cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2647969A1
Application number: DE19762647969
Authority: DE
Inventors: Frederick Cassidy; Gordon Wootton
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1975-10-25
Filing date: 1976-10-22
Publication date: 1977-05-05
Also published as: DK479176A; ES452649A1; AT359658B; IL50644A; CA1085856A; US4341789A; IE44180L; SE417090B; AU506934B2; JPS5257168A; PH14168A; US4138407A; SE7611773L; PH16143A; NL7611761A; NZ182264A; NO783766L; FI763000A7; FR2328464A1; ATA788776A

Description

"Cyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

beanspruchte Prioritäten:

25. Oktober 1975, Grossbritannien, Nr. 43990/75

22. Mai 1976, Grossbritannien, Nr. 21278/76

Die Erfindung betrifft cyclische Amide, die am Stickstoffatom mit einem aliphatischen oder aliphatisch-aromatischen Rest und an einem tY-Kohlenstoffatom mit einem aliphatischen Rest substituiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese cyclischen Amide enthaltende Arzneipräparate.

Natürliche Prostaglandine und deren Analoga weisen eine grosse Anzahl von pharmakologischen Aktivitäten auf.

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AO

In der DT-OS 23 23 193 sind Pyrazolidinderivate der Formel I¹ beschrieben

XH₂(A)_m(CH₂)_nC0₂R

CH₅ - CHpCH(CH₂) CH, 2 ²OH ^P ^

(D

in der A ein Äthenylen- oder' i&hisiylenrest, Rein Wasserstoff atom, ein Alkalimetall™ oder Aminsalz oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen oder ein Chlorkohlenwasserstoff rest ist, m 0 oder I₃ η und ρ je eine ganze Zahl von 0 bis δ bedeuten, Y und Z Sauerstoff oder Wasserstoff

bedeuten, mit der Massgabe, dass Y.und Z nicht gleichzeitig je ein Sauerstoffatom bedeuten· Diese Verbindungen haben entweder.den Prostaglandinen entsprechende biologische Eigenschaften oder sind Prostaglandin-Antagonisten.

Bolliger und Muchowski beschreiben in "Tetrahedron Letters" Band 1975, Seite 2931, die Herstellung von li-Desoxy-8-azaprostaglandin E.. In verschiedenen biologischen Versuchen ist das eine Epimere dieser Verbindung wirksamer als das andere.

In der DT-OS 25 52 312 sind Verbindungen der Formel I" beschrieben

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CH₂-Y- (CH₂)_n - R₁

in der X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, Y ein Äthylen- oder Äthenylrest, Z eine Carbonyl- oder Methylengruppe ist₉ η eine ganze Zahl von 1 bis 8, m 1, 2 oder 3 bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Hydroxymethylrest, in dem die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, ein Rest der Formel COpW, in der W ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Amidorest ist, R„ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Rest R, und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet, R, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und R₁. ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.

In der gleichzeitig eingereichten Anmeldung unter Beanspruchung der Prioritäten vom 25. Oktober 1975 (Grossbritannien Nr. 43989/75) und vom 22. Mai 1976 (Grossbritannien Nr₄ 21279/76) mit dem Titel "Methylsubstituierte cyclische Amide_s Verfahren zu ihrer Her-

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stellung und diese Verbindungen enthaltende Ärzneipräparate" iu«,Z»; L 23O C) sind Verbindungen der Formel I"' und deren Salze beschrieben

in der η ein© ganae Zahl von 4 bis 8 bedeutet_s X eine gegebenenfalls gesehütst© Carbonylgruppe oder ein ,Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylresfc .mit i bis H Kohlenstoffatomen und di© Hydroxylgruppe gegebenenfalls gesehütst ist₈ FL ein Wasserstoffatom oder ein Rast mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R, ein® gegebenenfalls geschützt·© Hydroxylgruppe ist_s Rp und Rjj

⁵ Wasserstoffatome^

gleich oust verschieden sincl und /Äkylreste mit i bis 9 Kohlenstoffatomen j, Cyeloalky!Fest© mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen₉ C„_g

oder
Maphthylreste / Naphfchyl-CL ^-alkylpest© bed©uteFi_s wobei die

= oder- Haphthylrest© gegebenenfalls mit einem oder mehreren

Halogenatomen ₀ T^i fluor-me thy !gruppe η _ΰ C₁ £°klkflreBtQn_s C. _fi-

/zusammen

XjFtS&t®n Quer Hifci?og?upp©n substituiert sind₀oder Rp und R₁₄ / mit dem Kohlenstoffatom_D an das si© gebunden sind_s tin©n Cyeloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bild©n₂ I ©in Wasserstoff afcofflijj ©in M© thy lpe st ©d®r ©in Rest de? Fopra©! GOgB isfc₀ in d©r B ein WasserstoffatoM οάΘτ ein Rssfc ait i bis 12

Diese Verbindungen haben einige wichtige pharmakologische Eigenschaften.

Es wurde nun eine Klasse neuer Verbindungen aufgefunden, die wertvolle pharmakologische Aktivitäten besitzen und sich von den bekannten Verbindungen strukturell unterscheiden.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I und deren Salze

ο ' % ⁴

in der m 1 oder 2, η eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeutet, X eine gegebenenfalls geschützte Carbo jnylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoff atom oder, ein Alkylrest mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R- eine gegebenenfalls geschützte Hydroxyl-

/Wasserstof-f atome, gruppe ist, R₂ und Rjj gleich oder verschieden sind und /Alkylreste

mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, C^g-Cycloalkyl-C^g-aikylreste, Phenylreste, Phenyl-

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oder
C^g-alkylreste, Naphthylreste /Naphthyl-C.g-alkylreste sind, wobei die Phenyl- oder Naphthylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Trifluormethylgruppen_s Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen

jo jo zusammen substituiert sind_s ^{ofler R} ₂ ^Ki}/mit dem Kohlenstoffatom_ä an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden₉ mit der Massgabe, dass.,wenn einer der Reste R„ oder Ru ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen ist, der andere Rest R₂ oder R^ kein Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.

In Formel I bedeutet m geeigneterweise 1 und η 5_S 6 oder 7, vorzugsweise 6.

Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen geeignet sind leicht verseifbare Reste, wie Äcylreste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, z.B. der Acetoxyrest, und leicht abspaltbare inerte Reste, wie der Benzylrest. Vorzugsweise sind die Hydroxylgruppen der Verbindungen der Formel I jedoch nicht geschützt.

Beispiele für geeignete geschützte Carbonylgruppen für X in Formel I sind Gruppen, die durch herkömmliche Carbonyladditions- oder Kondensationsreaktionen gebildet werden, z.B. Ketale, Thioketale, Hemithioketale, Oxime, Semicarbazone und Hydrazone. Für X bevorzugt sind Ketalderivate, z.B. Gruppen der Formel C

Für X ebenfalls geeignet sind die Carbonylgruppe und Reste der Formel CHOH, C(CH₃)OH und C(C₂H₅)OH.

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Für X bevorzugt ist die Carbonylgruppe, ein Rest der Formel CHOH oder C(CH,)OH, insbesondere die Carbonylgruppe.

Für R₁ geeignet ist das Wasserstoffatom, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Toluylrest, wobei das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis *i Kohlenstoffatomen bevorzugt ist.

Spezielle Beispiele für R₁₁ sind AlkylreSbe mit k bis 9 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder mit 1 oder 2 Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wie η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylreste, oder Reste der Formeln CH_R,_, CH(CH^)Rj- oder C(CH,)pR_,in denen R₁- ein geradkettiger Alkylrest mit so vielen Kohlenstoffatomen ist, dass R,.

für ⁴ ¹I bis 9 Kohlenstoff atome hat, Im allgemeinen sind /Rk n-Pentyl-_s n-Hexyl- und n-Heptylreste, insbesondere der n-Hexylrest_; bevorzugt. Auch Reste der Formeln CH(CH-JR,- und C(CH-),^, in denen R- ein η-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylrest ist,sind bevorzugt.

Enthält oder bedeutet R₁. einen C₁. g-Cycloalkylrest, so ist dieser Rest zweckmässigerweise ein Cyclohexylrest. Beispiele für geeignete C^g-Alkylreste, wenn Rj. ein C_t__g-Cycloalkyl-C₁_g-alkylrest ist, sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylreste.

Geeignete Arylreste für R₁, sind Phenyl-, Phenylmethyl-, Phenyläthyl-₅ Phenyl-n-propyl-, Phenyl-n-butyl-, Naphthyl-, Naphthylmethyl-₅ Naphthyläthyl-, Naphthyl-n-propyl- und Naphthyl-n-butylreste und entsprechende Reste, die im Alkylteil mit einer oder zwei

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Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sind. Die Phenyl- oder Naphthylreste von R_ä

können ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor-, Chloroder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- und Nitrogruppen tragen. Derart substituierte Arylreste haben vorzugsweise jedoch nur einen oder zwei Substituenten.

Für Rp besonders geeignet ist das Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, wie der Methyl- oder Äthylrest, und der Phenylrest, wobei der Methyl- und Äthylrest bevorzugt sind. Für Rp ebenfalls geeignet sind die für R₁. angegebenen und bevorzugten Reste.

Bilden Rp und R^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C_c._g-Cycloalkylrest, so ist dies zweckmässiger· weise der Cyclohexylrest.

Bedeutet R. das Wasserstoffatom, so können die Verbindungen der Formel I herkömmliche Salze - - - bilden, z.B. mit Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium- und Kaliumsalze, sowie Ammonium-und substituierte.Ammoniumsalze.

Besonders geeignet sind Verbindungen der Formel I und deren Salze,_tin der X die Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R das Wasserstoffatom.oder ein.Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, R„ das Wasserstoffatom₉ ein Alkylrest mit 1 bis *J

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Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest, R₂, das Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein

oder Phenyl-C^-alkylrest, ein Naphthylrest /ein Naphthyl-C^-alkyl-

rest ist, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, mit der Massgabe, dass,wenn R₂ das Wasserstoffatom oder ein .Alkylrest mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen ist, R₁. kein Wasserstoff atom oder Alkylrest mit 1 bis.9 Kohlenstoffatomen ist.

Von besonderem Interesse sind ,erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II und deren Salze

1 ⁽™2V

■1

in der m 1 oder 2, p.6 oder.8 bedeutet, X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein .Rest der Formel C(CH,)0H ist, R, das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen , Rp das Wasserstoffatom , der Methyl- oder Äthylrest und

Rn ein Rest der Formel III ist

(III)

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in der T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder mit einer oder zwei Methylgruppen am gleichen oder verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, W, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Trifluormethyl-, Methyl-,.Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Nitrogruppen bedeuten.

!Für T in Formel III geeignet ist ein Rest der Formel -(CH₂) -, in der q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis ¹I bedeutet.

In Formel II bedeutet m.zweckmässigerweise 1, ρ 6, X die Carbonylgruppe und R_? den Methyl- oder Äthylrest. Für W in Formel III geeignet ist das Wasserstoffatom.

Besonders geeignet sind auch erfindungsgemässe Verbindungen der Formel IV und.deren. Salze

in der m, p, X , R. und R₂ wie in Formel II definiert sind,

2
und R₁^ einen Rest der Formel V bedeutet

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(V)

in der T, W, Y und Z wie in Formel III definiert sind»

Für T in Formel V geeignet ist ein.Rest der Formel -(CEL) -, in der q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis Ji bedeutet.

In Formel IV bedeutet .:m zweckmässigerweise 1, ρ 6, X die

Carbonylgruppe und R₂ den Methyl- oder Äthylrest.

Von besonderem Interesse sind auch erfindungsgemässe Verbindungen der Formel VI und deren Salze

(CH₂)_p.

in der m, ρ,.Χ und R₁ wie in Formel II definiert sind, R^ ein Rest der Formel III, ein Rest der.Formel V oder ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.

In Formel VI bedeutet,m zweckmässigerweise 1, ρ 6 und X die Carbonylgruppe. ■

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Ist Rj? in Formel VI ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, so sind die für R^ beschriebenen Reste geeignet und auch bevorzugt j z.B. n-Pentyl-, n-Hexyl- und n-Heptylreste , insbesondere der n-Hexylrest. Andere bevorzugte Reste Rj: sind Reste der Formeln CH(CH-JR,. und C(CH,)J_rJ in denen R₁. ein n-Butyl-,

JO J <- 0 D

n-Pentyl- oder n-Hexylrest ist»

Auch erfindungsgemässe Verbindungen der Formel VII und deren Salse sind besonders geeignet

0 ^{nw K} 4

₁ undR„
und R^ ein Rest der .Formel..VIII ist

1 Λ Λ

in der p_s m₅ X"_s R₁ undR„ wie in Formel II definiert sind

.in der T wie in Formel III definiert ist und Σ* O.oder eine ganze Zahl von .1 bis 3 bedeutet.

Für T in-Formel VIII .geeignet..ist .ein Rest der.Formel -(CH₂) -_f

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in der q O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet.

In Formel VII bedeutet ρ vorzugsweise 6, X die Carbonylgruppe, Rp den Methyl- oder Äthylrest und ml.

Von Interesse sind auch erfindungsgemässe Verbindungen der Formel IX und. deren Salze

(CH,

(CH,L I >v./^R2 ^

•R^b,

in der p, m* X und R^-. wie in Formel II definiert sind, R„ und Ru gleich oder verschieden-sind und Alkylreste mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Reste der.;Formeln III, V oder VII bedeuten^ oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom,an das sie-gebunden sind, einen Gycloalkylrest.mit,5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden.

In Formel IX bedeutet,ρ .vorzugsweise 6, X die Garbönylgruppe und in 1.

Erfindungagemässe-.Verbindungen der Formeln II, IV, VI, VII oder IX,,in denen X, eine geschützte Carbonylgruppe ist, sind ebenfalls besonders.geeignet.

Die erfindungsgemässen^Verbindungen der.Formel I haben assymetrische Zentren und.können deshalb in verschiedenen stereo-

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isomeren Formen vorliegen, die voneinander in herkömmlicher Weise getrennt werden können.

Die Erfindung betrifft ferner ein .Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel X

HO₂C Jl ^^CH2>n^C02^R]

(χ)

in der m, n, R., R_,.R_ und R^ wie in Formel I definiert sind, zu einer Verbindung der .Formel I decarboxyliert, in der X die Carbonylgruppe ist, diese Carbonylgruppe gegebenenfalls schützt oder in einen Rest der Formel CROH umwandelt, entweder durch Reduktion, wenn R ein Wasserstoffatom ist, oder, wenn R ein Alkylrest mit 1- bis 4 Kohlenstoffatomen ist, durch Umsetzen mit einer C._u-Alkyl-Grignard-Verbindung oder einem C₁__i}-Alkyl-MätallkompleXj und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe schützt.

Die Decarboxylierung kann unter basischen, sauren oder neutralen Bedingungen in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Ist m z.B. 1, so kann man die Verbindung der Formel X in einem inerten Lösungsmittel z.B. über Nacht stehen lassen.

Nach der Umsetzung kann der Rest R. in herkömmlicher Weise ver-

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ändert werden, entweder durch Verseifen und/oder Verestern. Auch die Schutzgruppen der Hydroxylgruppen der Reste der Formel CROH und R, können in herkömmlicher Weise abgespalten werden.

Ist R, z.B. ein Benzyloxyrest, so kann man den Benzylrest leicht durch Hydrieren abspalten. Deshalb sind erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I mit geschützten Hydroxylgruppen wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit freien Hydroxylgruppen.

Die Umwandlung .einer Verbindung der Formel I, in der X die Carbony!gruppe ist, zu .einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der X eine geschützte Carbonylgruppe ist, erfolgt in herkömmlicher Weise, z.B. durch Carbonyladditions- und Kondensationsreaktion.

Die Umwandlung.einer Verbindung der Formel I, in der X die Carbonylgruppe ist, zu:einer entsprechenden Verbindung, in der X die Hydroxymethylengruppe ist, kann in der für die Reduktion •eines Ketons zu einem Alkohol bekannten Weise, z.B. mit Natriumborhydrid, durchgeführt werden.

Die Umwandlung einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel I, in der X die Carbonylgruppe ist-, zu .einer entsprechenden Verbindung, in der X ein Rest der Formel CROH ist, wobei R ein Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen ist, erreicht man durch Umsetzen mit einer herkömmlichen Grignard-Verbindung oder mit einem Alkyl-Metal!komplex, insbesondere Alky!lithium.

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Bedeutet FL das Wasserstoffatom^so können Salze der Verbindungen der Formel I in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der Verbindung der Formel I mit der entsprechenden Base.

Oft ist es zweckmässig, die,gewünschte Verbindung der Formel I direkt aus einem Ester der Formel -XI herzustellen

^R6°2

R₂

in der m, n, R₁ bis R^ wie in Formel I definiert sind und Rg vorzugsweise ein Benzyl- oder niederer Alkylrest ist, wie der Äthylrest.

Die Verbindung der Formel XI kann z.B. mit Lithiurajodid-dihydrat und Collidin in wasserfreien Lösungsmitteln behandelt werden, wobei die Verbindung gleichzeitig decarboxyliert und verseift wird. Bedeutet m 1,so.wird die Verbindung der.Formel XI durch Stehenlassen über Nacht in einem inerten Lösungsmittel, durch Erhitzen der Verbindung allein oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, decarboxyliert und verseift.

Verbindungen der Formel XI können durch Ringschluss des entsprecbsiden Diesters der Formel XII hergestellt werden

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H₇O₂C

(XII)

in der m, n, R₁ bis R^ wie in Formel I definiert sind, Rg wie in Formel XI definiert ist und R₇ ein organischer Rest ist.

Im erfindungsgemässen Verfahren werden im allgemeinen Verbindungen der Formeln X, XI und XII eingesetzt, .in denen der Rest der Formel CO₃R₁ ein Esterrest ist. Werden Säuren der Formel I benötigt (d.h.. R₁ ist ein Wasserstoffatom), so werden diese durch Verseifen der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der der Rest der Formel CO₃R ein Esterrest ist, hergestellt. Im allgemeinen sind die Esterreste der Formeln CO_nR,- und CO₀R^

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die gleichen wie der Esterrest der Formel CO₃R₁, d.h. C. ^-Alkylesterreste, wie der Methyl- und Äthylester.

Im allgemeinen.erfolgt der Ringschluss in einem trockenen organischen.Lösungsmittel mit einer starken Base, wie'Natriumhydrid oder Natriumäthoxid . (oder anderen Resten der Formel -ORg oder -0R_), die das Proton aus der (^-Methylengruppe abzieht. Natriumäthoxid in Benzol oder Kalium-tert.-butoxid in Toluol, Benzol oder Hexamethylenphosphoramid geben zufriedenstellende Ergebnisse.

Die Verbindungen der Formel XII sind neu und als Zwischenprodukte wertvoll. -

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Die Verbindungen der Formel XII werden dadurch hergestellt, dass man eine entsprechende Säure verestert oder eine Verbindung der Formel XIII

P^H2>n^C02^Rl

^R2 (XIII)

in der R₁ bis R^ wie in Formel I und R_ wie-in Formel XII definiert sind, mit einem reaktiven acylierenden Derivat einer Säure der Formel XIV

HO₂C - (CH₂)_m - CO₂H (XIV)

oder deren Ester umsetzt.

Geeignete reaktive acylierende Derivate sind

a) Verbindungen der Formel XV

R₆O₂C - (CH₂)_m - CO - Z (XV)

in der Z ein leicht verdrängbarer Rest ist, wie ein Chlor- oder Bromatom, ein .Methylsulfonyl- oder Toluolsulfonylrest oder ein ^:Rest der.Formel OCO(CH_) CO₀R. ist, in der m wie in Formel I

2 m 2 ο

und Rg wie in Formel XII definiert ist,

b) Verbindungen der Formel XV, in der Z eine Hydroxylgruppe ist, .in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel

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c) ein cyclisches Anhydrid, wie Bernsteinsäureanhydrid.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel XIII mit den Verbindungen der Formeln XIV und XV erfolgt unter herkömmlichen Acylierungsbedingungen.

Die substituierte .Aminosäure der Formel XIII ist neu und ein wichtiges .Zwischenprodukt im erfindungsgemässen Verfahren.

Die Verbindung der Formel.XIII wird durch Umsetzen eines Amins der Formel XVI

• · H₂N - -CH₂CH₂CR₂R R₁₁ (XVI)

in der .R_? bis Rj. wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XVII

R₇O₃C - CH - (CH₂J_nCO₂R₁ (XVII) Q

und η
in der R /wie in Formel I und R₇ wie in Formel XII definiert

sind und Q ein durch einen elektronenreichen Rest leicht verdrängbarer Rest ist, hergestellt.

Für Q in Formel XVII geeignet ist das Jodr, Brom- oder Chloratom, der Methylsulfonyl- oder Toluolsulfonylrest.

Die Verdrängungsreaktion erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen,

wasserfreiem z.B. in einem alkoholischen Lösungsmittel.in Gegenwart von/Natrium-

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se- -

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sarbonat oder Pyridino

Bedeutet R^ das Wasserstoffatom oder-einen niederen Alkylrestj so kann man das Ämin der Formel ΠΓΙ. in herkömmlicher Weise herstellen ο Sind H- und R^ jedoch höhere-Älkylrest® oder cyclische R©ste_s wie in Formel.1 definiert_s dann .wird das AmIn"am besten nach folgendem Schema.hergestellts

.flüssiges
Ammoniak

starke Base₉ oder

wie

oder Lithium in Hexamethylphosphoramid (Diäthylamin ■ siithaltend)/Benzol/Tetraⁱaydrofuran \
gegebenenfalls-gesehütst

Reduktbn, LiAlH

H₂M-CH₂CH₂C R₂R₃R₄

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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I haben wichtige pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie z.B. die Sekretion des Magensaftes, haben eine cardiovaskuläre Aktivität, d.h. eine antihypertensiye Aktivität, hemmen die Blutplättchenaggregation, wirken auf den Respirationstrakt, d.h. sie haben Bronchodilator-Aktivität, eine Antifertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur.

Im allgemeinen kann man sagen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in ihren.pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, dass ihre Wirkungen jedoch selektiver sind. Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren Salze als. Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/ oder Trägerstoffen gekennzeichnet sind.

Die Konfektionierung der erfindungsgemässen Arzneipräparate hängt natürlich von der Art der von der entsprechenden Verbindung der.Formel I gezeigten Aktivität ab so wie von anderen Faktoren, z.B. dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie. Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Lutschbonbons oder als flüssiges Präparat, wie eine sterile Lösung oder Suspension für die orale oder parenterale Verabreichung, vorliegen.

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Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einzeldosen vorliegen und enthalten herkömmliche pharmakologisch verträgliehe Hilfsstoffe₉ wie Bindemittel₉ 2.B, Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit _s Tragant oder Polyvinylpyrrolidon,, Füllstoffe_s z.B₀ Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat₉ Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z.B..Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Kieselgel, Zerfallhilfsmittel ,wie Kartoffelstärke_s oder· Netzmittel» wie Natriuml aurylsulf at.

Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden.

Flüssige Präparate der erfindungsgemässen Ärzneipräparate sind ZoB. wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elexire oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem. anderen Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten, wie Suspendierhilf sniittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup _s .Gelatine, Hydroxyäthylcellulose. Carboxymethylcelluloses Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht wässrige Trägermittel (das können auch Speiseöle sein), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Fettsäureester von"Glycerin,.Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäure-methyl- oder -propylester und Sorbinsäure und gegebenenfalls Geschmacksstoffe und Farbstoffe'. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können auch,in ein Nahrungsmittel, z.B. in Form eines Bisquits,

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einverleibt werden.

Für die parenterale Verabreichung werden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in einem sterilen Verdünnungsmittels je nach Konzentration und Verdünnungsmittel, entweder suspendiert oder gelöst. Die erfindungsgemässen Verbindungen können für Injektionen gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Der Lösung kann man auch noch andeie Hilfsmittel,wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel oder Puffersubstanzen zusetzen.

Parenterale Suspensionen werden auf die gleiche Weise hergestellt, jedoch wird die erfindungsgemässe Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Die erfindungsgemässe Verbindung kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren.in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden. Vorteiliiafterweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder Anfeuchtmittel zu,,um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.

Man kann die erfindungsgemässen Arsneipräparate.aber auch als Aerosol oder als feinst teilige Pulver für die Insufflation herstellen.

Wie aligemein üblich, werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate von einer geschriebenen oder gedruckten Anleitung für die Verwendung begleitet.

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Einige erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I hemmen wirkungsvoll die Absonderung von Magensaft und sind deshalb als Mittel gegen Geschwüre geeignet.· Zu diesem Zweck wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat für die orale Verabreichung konfektioniert und enthält im allgemeinen .0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,1

Wirkstoff
bis 100 mg/kg/als tägliche;Dosis.

Einige erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I wirken auf den Respirationstrakt und .sind.deshalb als Bronchodilatoren geeignet. Zu diesem Zweck..werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate ";im allgemeinen als Aerosol oder als feinstverteiltes Pulver für die Insufflation .hergestellt. Normalerweise werden

Wirkstoff
0,001 bis 100 mg/kg/täglich verabreicht.

Einige erfindungsgemässe-Verbindungen der Formel I-hemmen ferner wirkungsvoll die .Blutplättchenaggregation und-sind deshalb unter .anderem für die ..orale Verabreichung an Mensch und Tier geeignet, um die Blutgeri-nselbildung nach.einem chirurgischen Eingriff und eine.postoperative Trombose zu .verhindern, bei.älteren Patienten.vorübergehend cerebrale ischemische Anfälle zu unter-

aber auch
binden / als Langzeitprophylaxe nach myocardialen Infarkten und Herzanfällen, ganz allgemein für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die.durch eine zu starke Neigung der Blutplättchen zur Aggregationrhervorgerufen werden. Derartige erfindungsgemässe Arzneipräparate finden auch bei-der Lagerung von Vollblut in Blutbanken, von Vollblut, das in Herz-Lungenmaschinen verwendet werden soll oder das vor der Transplantation durch von Leichen ent-

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nommene Organe, wie Herz und Niere, geleitet werden soll, Verwendung .

Die Dosierung der erfindungsgemässen/Arzneipräparate hängt natürlich von der verwendeten Verbindung der Formel I sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.

Die Beispiele .erläutern die-.Erfindung.

. B e i s pi ell N_>N-Dibenzyl-2--aininoäthylmethylketon 70,5 g frisch destilliertes'.Methylvinylketon werden tropfenweise unter Rühren, zu ..einer .Lösung von 197 g Dibenzylamin in 50 ml.trockenem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann wird das Lösungsmittel,abgedampft. Der feste Rückstand ..wird mit. einer geringen .-Menge Äthanol, -gewaschen* Man erhält.211*6 g (79 %) der gewünschten Verbindung als schwach gelben Feststoff, Fp. 58 bis 59°C

N,N-Dibenzyl-2-aminoäthyläthylketon wird entsprechend aus Äthylvinylketon und D.ibenzylarain als schwach.gelbes öl hergestellt.

IR-Spektrum: Carbonyl-Absorption bei .1700 cm NMR-Spektrum: T= 2,7 (1OH, s /Jc₆H₅CH₂) JlJ)

7,3 (¹IH, breites Multiplett (>N-CH CH -)J

9,°5(3H, t, J=7Hz (-CCH.CH,))

nc. ~~p

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- 2G--

Beispiel 2

3-Methyl-l-(N,N-dibenzylamino)-5-phenylpentan-3-ol 8,04 g Magnesium werden unter Stickstoffschutz mit 54,8 g 2-Bromäthylbenzol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran 'umgesetzt und mit einer Lösung von 50 g N,N-Dibenzyl-2-aminoäthylmethylketon in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran-tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird gerührt und. über Nacht-am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch.wird dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Die organischen

/unter vermindertem Phasen werden vereinigt., über Magnesiumsulfat getrocknet und/Druck eingedampft. Man erhält 75,6:g der.gewünschten-Verbindung als gelbes öl.

IR-Spektrum: breite OH-Absorption bei 3330 cm" , keine Carbonyl-Absorption

Die in Tabelle.I.zusammengestellten.Verbindungen.werden entsprechend ^hergestellt.

Tabelle I (PhCH ) NCH CH Cr

HO CH„

Ver- , bindung	Ausgangsverbindung	^C6^H5	uii-ADsorDtion (cm-1)"
. 1	.Brombenzol - ".	CH₂C₆H₅	3300
2	•Benzylbromid	(CH₂J₃C₆H₅	3300
3	l-Brom--3-phenylpropan	CH₂CH(CH₃)C₆H₅	3300
	ß-Brom-isopropylbenzol	(CH ) O- F	3330
5	^-Broraäthyl-^^!-fluorbenzol	OCH. (CH ) ^ ^J	3350
6	l-Brom-3~(2'-methoxyphenyl)- propan	3350

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Beispiel 3

!-Amino-5-methyl-5-phenylpentan-3-ol· Eine Aufschlämmung von 8 g lOprozentigem Palladium auf Kohle in Äthanol wird mit einer Lösung von 75,5 g-3-Methyl-l-(NJN-dibenzylamino)-5-phenylpentan-3-ol in 200 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird bei 70⁰C und I¹I kg/cm drei Tage lang hydriert, dann durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Das ölige Produkt wird fraktioniert destilliert. Man erhält 15,8 g (40 %) der gewünschten Verbindung als farblose Flüssigkeit, ^KP· 0,3 mm

Die in Tabelle II zusammengefassten.Verbindungen werden entsprechend hergestellt.

Tabelle II H₂NCH₂CH₂ C R₄J. H0^/ CH₀

Ver bindung	^C6^H5	Kp. (°C)	NH₂,OH-Absorptior (cm"¹)
7	CH₂C₆H₅	-	3300
8	(CH₂)₃C₆H₅	95-105 /0,6 mm	-
9 ,	CH₂CH(CH₃)C₆H₅	130 /0,2 mm	-
10	^(CH2⁾2"O"^F	-	3330
11	OCH₃ (CH₂ )₃\K	-	3350
12	-	3350

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3-Hydroxy-3-phenyl-n-octänitril

Eine Suspension von 9»97 g Natriumamid in 500 ml flüssigem Ammoniak wird tropfenweise mit einer Lösung von 7 g Acetonitril in 30 ml trockenem Äther versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, dann mit einer Lösung von 30 g Phenylamylketon in 30 ml trockenem Äther tropfenweise versetzt. Das Gemisch.wird eine weitere Stunde.gerührt, dann mit 1*4 g festem.Ammoniumchlorid versetzt. Das Ammoniak wird .abgedampft,.während des Abdampfens wird das Gemisch mit 50 ml Äther versetzt. Der.Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, bis das Viaschwasser neutral .ist, .dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes öl, das unter vermindertem Druck destilliert.wird,um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial.zu entfernen. Der Rückstand, der sich beim Stehenlassen verfestigt, ist von ausreichender Reinheit; Ausbeute: 12,5 g.

IR-Spektrum: CM-Absorption bei .2250 cm , OH-Absorption bei 3^30 cm""¹

l-Hydroxy-l-cyanomethyl-cyclohexan. Kp._Q . _mm 101⁰C_;wird entsprechend hergestellt.

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- ar-

Beispiel 5
3-Hydroxy-3-pheny1-n-o etylamin

Eine gerührte Suspension von 2,18 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml trockenem Äther wird tropfenweise mit 12,45 g 3-Hydroxy-3-phenyl-n-octanitril in 50 ml trockenem Äther versetzt. Das Gemisch beginnt zu sieden und wird nach beendeter Zugabe 45 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in einem Eis-

nacheinander
bad abgekühlt und/tropfenweise mit 2,5 ml Wasser, 2,5 ml 15prozentiger.Natronlauge und'7,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Diatomeenerde filtriert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 12,1 g Rohprodukt (97 %).

IR-Spektrum:.starke Absorption bei.3000 bis 3500 cm (OH, NH₂), keine CN-Absorption

1-Hydroxy-l-(2'-aminoäthyJhcvclohexan. Kp. _{Q 15} „„, 8I⁰C, wird entsprechend hergestellt.

.Beispiel 6

2-(N-3'-Hydroxy-3'-methyl-5'-phenyl-n-pentyl)-aminoazelainsäurediäthylester

Eine am Rückfluss siedende Lösung von 5 g l-Amino-3~methyl-5-phenyl-pentan-3-ol in 150 ml trockenem Äthanol, die eine Suspension von 2,7 g wasserfreiem Natriumcarbonat enthält, wird tropfenweise mit 9,7 g 2-Bromazelainsäure-diäthylester.in.50 ml trockenem

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Äthanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung.wird mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist,.über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10,4g eines schwach gelben Öls.

IR-Spektrunu breite OH- und NH-Absorption bei 3300 cm ,

-1 Estercarbonyl-Absorption bei 1730 cm

Die in Tabelle III zusammengefassten·Verbindungen werden entsprechend hergestellt.

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Tabelle III

,CO₂Et

HN

Ver bindung;	^R2	R₄	^C6^H5
13	CH₃	CH₂C₆H₅
14	CH₃	*Δ ό O J*
15	CH₃	CH₂CH(CH₃)C₆H₅
16	CH₃	^(CH2⁾iO"^F
17	CH₃	OCH₃ ^<CH2⁾3W
18	CH₃	^C5^H11
19 20	^C6^H5 (

Bei jeder Verbindung zeigt das IR-Spektrum eine breite

-1

OH- und NH-Absorption bei 3300 cm" und eine Estercarbonyl-

-1

Absorption bei 1730 cm

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Beispiel 7

2-/N-(3'-Hydroxy-3'^nIe thy 1-5 '-phenyl-n-pentylj-N-äthoxycarbonylacetyl7-aminoazelainsäure-diäthylester

Eine Lösung von 10,4 g 2-(N-3'-Hydroxy-3'—inethyl-5^l-phenyl-npentyD-aminoazelainsäure-diäthylester in 50 ml trockenem Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 2,9g Malonsäuremonoäthylester in 50 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 5,0 g Dieyclohexylcarbodiimid in 25 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das-Gemisch wird-über Nacht gerührt und dann/filtriert. Das Filtrat_;wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird-in Äther-aufgenommen, die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und .dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Die .ätherische.Phase.wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 11,9-g der.gewünschten Verbindung als gelbes öl.

IR-Spektrum:..breite OH-Absorption bei. 3^00 cm" , Carbonyl-Absorption bei 1730 und. 16¹IO cm

Die in Tabelle IV angegebenen Verbindungen werden entsprechend hergestellt. —

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Tabelle IV

EtO₀C^ JCH₇)_AC0,Et EtO,

'6 2

OH

Ver bindung	R₂	^C6^H5	^C5^H11
21	CH₃	CH₂C₆H₅	O
22	CH₃	(CH₂)₃C₆H₅
23	CH₃	CH₂CH(CH₃)C₆H₅
24	CH₃	^(CH2⁾iO"^F
25	^CH3	OCH₃
26	CH₃
27	^C6^H5
28

Bei jeder Verbindungrzeigt das.IR-Spektrum eine breite OH-Absorption bei 3^00 cm und Carbonyl-Absorptionen bei.1730 und -1

cm

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Beispiel 8

2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-5"-phenyln-pentyl)-pyrrolidin-3,5-dion

Eine wärme Lösung von 11,9 g 2-/N-(3'-Hydroxy-3¹-methyl-5¹-phenyln-pentyD-N-äthoxycarbonylacetyiy-aminoazelainsäure-diäthylester in 100 ml trockenem.Toluol wird portionsweise im-Verlauf von einer Stunde mit 2,18 g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Das Gemisch wird -2 Stunden .am Rückfluss^erhitzt, dann.wird das Lösungsmittel.unter .vermindertem-Druck abgedampft. Der Rückstand wird in.Wasser-aufgenommen, die Lösung..wird.zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige/Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Diese ätherische Lösung wird mit.gesättigter.Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält eine Lösung von 4-Äthoxycarbonyl-2-(6!—äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-5"-phenyl-n-penty3)-pyrrolidin-3,5-dion. Durch Stehenlassen des Produkts.in einer-ätherischen.Lösung . über Nacht decarboxyliert es. Das -.Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Man ,erhält 4,7 g der gewünschten Verbindung als gelbes öl.

IR-Spektrum: breite OH-Absorption.bei 3430 cm"¹, Carbonyl-Absorptionen bei 1760, 1720 und 1680 cm

Die in Tabelle V angegebenen Verbindungen werden entsprechend hergestellt.

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fe

Tabelle V O

(CH₂)

OH

Ver bin- · dung	R₂ R₄	IR-Spektrum	Carbonyl-Absorp- tionen (cm"¹)
29 30 31 32 33 34 35 36	CH₃ C₆H₅ CH₃ CH₂C₆H₅ CH₃ (CH₂)₃C₆H₅ CH₃ CH₂CH(CH₃)C₆H₅ CH₃ (CH₂)₂-^-F OCH₃ CH₃ (cn₂)₃^}-\ ^C6^H5 ^C5^H11 0 " ■	OH-Absorp tion (cm"¹)	1675, 1720, 1760 1675, 1720, 1760 1675, 1720, 1760 1680, 1720, 1760 1680, 1725, 1765 1680, 1720, 1760 1675, 1725, 1760 1680, 1725, 1760
3400 3400 3400 3450 3450 3400 3400 3450

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Vf

Beispiel 9

2°(6'-'|[thoxycarbonyl-n-hexyI)-3"hydroxy-l~(3""hydroxy-5^lt~niethyl-6"°phenyl-n-hexyI)-pyrrolidin-5-on

Eine Lösung von 2_S5 g 2-(6^f-Äthoxyearbonyl~n-hexyl)-l-{3"-hydroxy-3^!f-methyl-6"=phenyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3sF5^radion in 50 ml
trockenem Äthanol wird portionsweise mit 290 mg Natriumborhydrid versetzt» Das Gemisch-wird-2 Stunden bei Raumtemperatur, gerührt, dann wird das .-Lösungsmittel .unter, vermindertem..Druck 'abgedampft. Der-Rückstand wird in Äther aufgenommen«, die ätherische Lösung
wird mit verdünnter Salzsäure und Masser gewaschen₉ über
Magnesiumsulfat getrocknet und .unter vermindertemrDruck su einem farblosen öl eingedampft. Das. Produkt wird durch Säulenehromatographie gereinigt. Man. erhält i_s5g-.(6O %) der gewünschten Verbindung als farbloses öl,

■■I

IR-Spektrum: breite OH-Absorption bei. 3^00 cm ₉

Carbonyl-Absorptionen bei 1725 und 1665 cm

Die in Tabelle VI angegebenen Verbindungen xferden entsprechend
hergestellt=

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♦sr

Tabelle VI

OH

Ver bindung	^R2 ^Rü	IR-Spektrum	Carbonyl-Absorp- tionen (cm"¹)
37 38 39 40 41	CH₃ C₆H₅ ■^CH3 ^CH2^C6^H5 CH₃ (CH₂)₂C₆H₅ CH₃ (CH₂) ₂O"^F OCH₃ CH₃ (CH₂ )₃n£3	OH-Absorpt- tion (cm""¹)	1670, 1720 1670, 1720 1670, 1720 1670, 1725 1665, 1725
3400 3400 3400 3430 3400

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Pharmakologische Versuche

1. Magensafthemmende/Antigeschvrür-Wirkung

untersucht

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit/» die pentagastrinstimulierte Sekretion des Magensafts in anästhesierten perfundierten Mägen von Ratten zu inhibieren (vgl, M.N.Ghosh und H.O.Schild, Brit.J.Pharmacol., Band 13 (1958) Seite 5¹O.

2-(6'-Äthoxycarbonyl~n-hexyl)-l~i3"~hydroxy-3"-methyl-6"-phenyln=hexyl)-pyrrolidin-3»5-dion hemmt die Magensaftsekretion mit einer ED^₀ von etwa 85O /ug/kg bei intravenöser Verabreichung.

2. Hemmung der Plättchenaggregation

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, beim Meerschweinchen die in vitro mit 0,5*15 /*Mol Adenosindiphosphat (ADP) induzierte Plättchenaggregation zu hemmen.

2-(6^l-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-6"-phenyln-hexyl)-pyrrolidin-3j5~dion hemmt die.Plättchenaggregation mit einem ICj-q von 16/uMol.

3. Bronchodilator-Aktivität

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch 5-Hydroxy-tryptamin induzierte Bronchokontraktion in anästhesierten künstlich beatmeten Meerschweinchen zu hemmen (vgl. H.Konzett und R.Rossler;Naunyn-Schneidebergs Arch, Exp. Path. Pharmak., Band 195 (19^0) Seite 71). '

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2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1-(3"-hydroxy~3"-methyl-6"-phenyln-hexyl)-pyrrolidin-3»5~dion hemmt die Bronchokontraktion mit einem IC^Q-Wert von 137/ug/kg bei intravenöser Verabreichung.

4. Antifertilitätsaktivität

Die Antifertilitätsaktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wird anhand ihrer Fähigkeit, die Schwangerschaft bei gepaarten Hamstern zu verhindern,.bestimmt.

2-(6^l-Äthoxycarbonyl-rn-hexyl)-3-h;'droxy-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-5"-pher.yl-n-pentyl)-pyrrolidin-5-on verhindert bei einer subkutanen Dosis von 25 mg/kg am 6., 7. und 8. Tag nach der Paarung die Schwangerschaft bei Hamstern.

5. Toxizität

Bei der subkutanen.Verabreichung beim Hamster und der intradermalen Verabreichung bei der Ratte von 100 mg/kg 2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl )-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-6"-phenyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3/5-dion werden;keine Nebeneffekte beobachtet.

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Claims

Patentansprüche

../Verbindungen der Formel I und deren Salze

in der m 1 oder 2, η eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeutet, X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, R. ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, Rp und R^ gleich oder verschieden sind und.Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,

Cj- o-Cycloalkyl-C £-alkylreste, Phenylreste, Phenyl-C g-alkyl- °~ oder

reste, Naphthylreste / Naphthyl-C.,,--alkylreste sind, wobei die Phenyl- oder Naphthylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituiert

zusammen mit

sind,.oder Rp und R^ / dem.Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden, mit der Massgabe, dass wenn einer der Reste Rp oder R₁,

709818/1 109 original inspected

ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der andere Rest Rp oder R₁. kein Wasserstoff atom oder Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R das Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis *). Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, R₂ das Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest, R₁, das Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenyl-

oder
C.^-alkylrest, ein Naphthylrest /ein Naphthyl-C .-älkylrest ist, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis.6 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, mit der Massgabe, dass wenn R„ das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist, R₁, kein'Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, Formel I, in der η 6 bedeutet.
4- Verbindungen nach Anspruch Λ bis 3, dadurch gekennzeichnet; dass X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe, die Hydroxymethylengruppe oder ein.Rest der Formel C(CH-JOH ist.

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5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis ^, dadurch gekennzeichnet, dass R,. das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
6. Verbindungen nach-Anspruch 1 bis:5» dadurch gekennzeichnet, dass R„ das Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen .oder ein Phenylrest ist.
7. Verbindungen nach ,Anspruch.. 1 bis. 6, dadurch .'gekennzeichnet, dass R, die-Hydroxylgruppe ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, 3 bis■7»-dadurch gekennzeichnet, dass Rj. ein Phenylrest oder ein Phenyl-C;, ,-- alkylrest ist, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe,.einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit, 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Nitrogruppe-substituiert ist.
9. Verbindungen nach :Anspruch-1, Formel II

in der m 1 oder 2, ρ 6 oder 8 bedeutet, X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formel.C(CH^)OH ist,

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R. das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, R„ das Wasserstoffatora, der Methyl- oder Äthylrest und R^ ein Rest der Formel III ist

(III)

in der T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis.6 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder mit.einer oder zwei Methylgruppen .am-gleichen:oder.verschiedenen.Kohlenstoffatomen substituiert .sein kann, Wy Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-,;-Fluor·:,--- Chlor- oder .Bromatome oder.Trif luormethyl-, -Methyl-,..Äthyl-, n-Propyl-,-. Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, ,n-Propoxy-; Isopropoxyr oder.Nitrogruppen.bedeuten.
10. Verbindungen nach :Anspruch.l und~9> Formel II,.in der m 1 bedeutet.
11. Verbindungen nach ,Anspruch 1;.9 und 10,„dadurch,gekennzeichnet, .dass ρ 6-bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 1,;9 bis 11,.dadurch.gekennzeichnet, ,dass X die .Carbonylgruppe ist.
13. Verbindungen nach Anspruch.1, 9 bis .12, dadurch .gekennzeichnet ,dass Rp die Methylgruppe ist. . .---.·

7 0 9 818/1109
14. Verbindungen nach Anspruch 1, 9 bis 13» dadurch gekennzeich net, dass W und Y in Formel III Wasserstoffatome sind.
15. Verbindungen nach 'Anspruch 1,,9 bis 14, dadurch -gekennzeich net, dass.in Formel III T ein Rest der.Formel -(CHp) - ist, in der q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis.4.bedeutet.
16. Verbindungen nach Anspruch 1·,.Formel IV

11 1
in der m, p, X , R, und R nach Anspruch 9 definiert sind

2
und R₁₁ ein Rest der Formel V ist

(V)

in der T; W, Y und Z nach Anspruch 9 definiert sind,

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17. Verbindungen nach Anspruch 1 und l6, dadurch gekennzeichnet, dass T in Formel V ein Rest der Formel -(CHp) - ist, in der q 0 oder eine ganze Zahl von.1 bis 4 bedeutet.
18. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel VI

(VI)

in der m, ρ, Χ und R. nach Anspruch 9 definiert sind, Rj? ein Rest der Formel III nach Anspruch 9» ein Rest der Formel V nach Anspruch 16 oder ein Alkylrest mit k bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
19. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel VII

Il 1
in der p, m, X , R und R„ nach Anspruch 9 definiert.sind und R^ ein Rest der Formel VIII ist - — -..

709818/1 109

(VIII)

in der T nach Anspruch 9 definiert ist und r O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
20. Verbindungen nach Anspruch 1 und 19» dadurch gekennzeichnet, dass T ein Rest der Formel -(CH ) - ist, in der q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet.
21. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel IX

(CH₂)_pC0₂R^L ₁

R^b (IX)

HO

in der p, m, X und R₁ nach Anspruch 9 definiert sind, R₂ und Ru gleich oder verschieden sind und -Alkylreste mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Reste der Formel III nach Anspruch 9, V nach Anspruch 16 oder VII nach Anspruch 19 bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden.

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22. Verbindungen nach Anspruch 1, 9 bis 21, dadurch gekennzeichnet s dass X eine geschützte Carbonylgruppe ist.
23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach.Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _s ..dass man eine Verbindung der Formel X

in der m₃- n_s FL₅ R₂₅ R uiid FL nach Anspruch i definiert sind, zn einer Verbindung der Formel Σ decarboxyliert _s in der X'die Carbonylgruppe ist, diese Carbony!gruppe gegebenenfalls schützt oder in .einen" Rest der .Formel CROH umwandelt _v entweder durch

ti·

Reduktion, .wenn..R ein-Wass-erstoffatom xst_s oder^, wenn R ein Älkylrest mit i bis ¹I Kohlenstoffatomen ist _s .durch -Umsetzen mit ©Xus? Lr₄ ι, i-iiicyx wrxgnarct sfsroxociuog oqsp sxneBi L-^₃ ι.~A4.Kyj. Metallkomplex j, und gegebenenfalls die-Hyds?oisylgruppe-schützt.

2^o Verfahren nach -.Anspruch 23_fl äadureh. gekennzeichnet _fl dass man öle 'Verbindung der Formel X in situ .aus dem sntspreehenden Ester h©rsfcellt₀

25» Arsneipraparate*.gekennzeichnet'duEOh ©inen ßehalt an einer Verbindung nach Anspruch i bis 22 als Wirkstoff in Kombination mifc pfog,s?makologisch verträglichen - VerdünnungsaiittelK und/oder Trägerstoffen ο ■ " - .- ·

7 0 i 0 11 / 1 1