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DE69600231T2 - N-Arylalkylphenylacetamidderivate - Google Patents

N-Arylalkylphenylacetamidderivate

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DE69600231T2
DE69600231T2 DE69600231T DE69600231T DE69600231T2 DE 69600231 T2 DE69600231 T2 DE 69600231T2 DE 69600231 T DE69600231 T DE 69600231T DE 69600231 T DE69600231 T DE 69600231T DE 69600231 T2 DE69600231 T2 DE 69600231T2
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dimethylphenyl
methoxyphenylacetamide
mmol
propyl
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Jin-Ii Yuseong-Gu Daejeon 305-333 Choi
Seung-Won Seoul 130-023 Choi
Yeon-Joo Daejeon 302-280 Choi
Young-Sik Yuseong-Gu Daejeon 305-340 Jung
Jong-Cheol Yuseong-Gu Daejeon 305-333 Lee
Kwang-Sook Seo-Gu Daejeon 302-223 Lee
No-Sang Daejeon 305-340 Park
Churl-Min Daejeon 305-340 Seong
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Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
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Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft N-Arylalkylphenylacetamid- Derivate, die starke analgetische und entzündungshemmende Wirkungen aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Es ist bekannt, daß Capsaicin (trans-8-Methyl-N-vanillyl-6- nonenamid), welches im Fruchtsaft einer Pflanze enthalten ist, die zu der Gattung Capsicum gehört, eine analgetische Wirkung aufweist. Derivate dieses natürlichen Capsaicins sowie synthetisches capsaicin (N- Vanillylnonamid) sind als Analgetika beschrieben worden (siehe LaHann, US- A-4313958, LaHann et al., US-A-4424205 und Gardner et al., EP-A-0282177).
  • Es ist jedoch allgemein bekannt, daß diese Verbindungen verschiedene Nebenwirkungen aufweisen: beispielsweise eine starke Reizung, Rötung der Haut und Toxizität.
  • Von 4-(2-Aminoethoxy)phenylacetamid-Derivaten ist ebenfalls berichtet worden, daß sie hohe pharmakologische und physiologische Wirkungen aufweisen (siehe Park et al., US-A-5242944 und Korean J. Med. Chem. 1991, Band 1, Nr. 1, Seiten 2 - 7). Jedoch weisen sie immer noch eine niedrige orale Bioverfügbarkeit auf und sie zeigen immer noch etwas von der Hautreizung und den toxischen Eigenschaften.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist deshalb ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung, eine N- Arylalkylphenylacetamid-Verbindung mit ausgezeichneten analgetischen und entzündungshemmenden Wirkungen, einer vergrößerten oralen Bioverfügbarkeit und einem stark verringerten Maß an Hautreizung und Toxizität bereitzustellen.
  • Es ist ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die die Verbindung als aktiven Bestandteil enthält.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden eine N-Arylalkylphenylacetamid-Verbindung der folgenden Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben bereitgestellt:
  • in der:
  • X für Hydroxy oder Methoxy steht;
  • Y für Hydroxy oder NR¹R² steht, worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;- Hydroxyalkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Aminoal yl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Aryl oder Aroyl sind oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, einen Piperazinyl- oder Pyrrolidinylring bilden können, mit der Maßgabe, daß R¹ und R² nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sind;
  • Z, das gleich oder verschieden sein kann, wenn p größer als 1 ist, für Wasserstoff, Halogen, Methylendioxy, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl steht;
  • n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 4 ist, und
  • p 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist.
  • Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann Salze bilden, wenn Y eine oder mehrere Aminogruppen enthält. Bei pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben kann es sich um Salze von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Natriumhydrogensulfat und Kohlensäure, oder von organischen Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Oxal-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Glucon-, Gentisin-, Fumar-, Lactobion-, Salicyl- und Acetylsalicylsäure, handeln. Zusäztlich können die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eine Polymorphie zeigen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die die Verbindung der Formel (I) als aktiven Bestandteil enthält.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Eine N-Arylalkylphenylacetamid-Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann gemäß dem Verfahren hergestellt werden, welches die Schritte umfaßt: (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
  • mit einer Amin-Verbindung der Formel (III):
  • um ein Verbindung der Formel (IV) bereitzustellen:
  • in der X, Z, n und p die gleichen Bedeutungen, wie oben definiert, aufweisen und R' für CH&sub2;CH&sub2;Cl, CH&sub2;CH&sub2;Br, CH&sub2;CH&sub2;N&sub3; oder CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; steht; und (ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung, die geeignet ist, einen gewünschten Substituenten Y aufzubauen, um die Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
  • In dem obigen Verfahren kann der Reaktionsschritt (i) beispielsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) durch Rühren einer Acetonitril- oder Dimethylformamid-Lösung, die eine Verbindung der Formel (II), eine Verbindung der Formel (III) und ein Kondensationsmittel in einem Molverhältnis im Bereich von 1:1:1 bis 1:1:1,5 enthält, bei Raumtemperatur während 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 7 Stunden, durchgeführt werden.
  • Alternativ kann der Reaktionsschritt (i) in Anwesenheit eines Katalysators, wie eines 3Å-, 4Å- oder 5Å-, bevorzugt gepulverten 4Å- Molekularsiebes, ohne die Verwendung irgendeines Lösungsmittels beispielsweise durch Erwärmen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) in einem Molverhältnis im Bereich von 1:1 bis 1:1,5 bei einer Temperatur im Bereich von 120 bis 170ºC während 1 bis 24 Stunden, und bevorzugt in einem Temperaturbereich von 140 bis 160ºC während 2 bis 5 Stunden, durchgeführt werden.
  • Im Reaktionsschritt (ii) wird die Gruppe R' mittels irgendeines herkömmlichen Verfahrens mit einer geeigneten Verbindung umgesetzt, um die Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, die die gewünschte Gruppe Y aufweisen.
  • Beispielsweise kann eine Carbamatgruppe durch Rühren einer Mischung einer Verbindung der Formel (IV), in der R' für CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; steht, und einer geeigneten Chlorformiat-Verbindung in einem Molverhältnis im Bereich von 1:1 bis 1:2 in Dichlormethan über 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur eingeführt werden; und andere Gruppen können leicht eingeführt werden, indem man irgendein herkömmliches Verfahren verwendet, wie es in größerer Einzelheit in den Beispielen beschrieben ist.
  • Die Verbindung der Formel (II), die als Ausgangsmaterial bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist im Handel erhältlich, und die Amin-Verbindung der Formel (III) kann aus einer Verbindung der Formel (V) unter Verwendung irgendeines herkömmlichen Verfahrens, z.B. eines Reduktionsverfahrens, das in der US-A-5242944 beschrieben ist und Alan, ein Alanat (z.B. Lithiumaluminiumhydrid) und dergleichen verwendet, erhalten werden:
  • worin Z und p die gleichen Bedeutungen, wie oben definiert, aufweisen.
  • Speziell sind repräsentative Beispiele für die N-Arylalkylphenylacetamid-Derivate der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wie folgt:
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-hydroxyethoxy)-3- methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-[2-{N-(2-hydroxyethyl)}- aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-[2-{N,N-di-(2-hydroxyethyl)}aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-{N-(2-aminoethyl)}- aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-piperazinylethoxy)-3- methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-2-{4-(2-formylaminoethoxy)}-3- methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-{2-(N-benzyloxycarbonyl)- aminoethoxy}-3-methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-methylaminoethoxy)-3- methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-{2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy}-3- methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-{2-(N-ethyloxycarbonyl)- aminoethoxy}-3-methoxyphenylacetamid; und
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-[2-{N-(2-acetoxybenzoyl)}- aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Bereich auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die ein oder mehrere der N- Arylalkylphenylacetamid-Derivate der Formel (I) als aktive Bestandteile in Verbindung mit einem möglichen, pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Der Ausdruck "(pharmazeutischer) Träger", wie hierin verwendet, bedeutet ein(en) oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder verkapselnde Materialien, die für eine menschliche oder tierische Verabreichung geeignet sind. Die kompatiblen Träger sind, wie hierin verwendet, die Komponenten, die keine Wechselwirkungen verursachen, welche wesentlich die Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer üblichen Benutzer-Umgebung verringern. Mögliche pharmazeutische Träger müssen von hinreichend geringer Toxizität sein, um sie zur Verabreichung an das Subjekt der Behandlung geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele für Substanzen, die als Träger dienen können, sind Zucker, Stärke, Cellulose und deren Derivate, gepulverter Tragant, Malz, Gelatine, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumsulfat, Pflanzenöle, Polyole, Algininsäure, Pyrogen-freies Wasser, isotone Phosphat-gepufferte Kochsalzlösungen, Kakaopuffer (Zäpfchen-Basis), Emulgator sowie andere nicht-toxische pharmazeutisch kompatible Substanzen, die in anderen pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Netzmittel und Gleitmittel, wie Natriumlaurylsulfat, sowie Färbemittel, Geschmacksmittel, Hilfsstoffe, Tablettierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien und Konservierungsmittel können ebenfalls anwesend sein. Andere kompatible Additive und Bestandteile, wie Schmerzmittel, Muskelrelaxantien, können in dem möglichen pharmazeutischen Träger zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die geeigneten pharmazeutischen Träger der vorliegenden Erfindung werden grundlegend durch den Verabreichungsweg bestimmt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Injektion, oral und topisch verabreicht werden. Falls die Verbindung injiziert werden soll, handelt es sich bei dem bevorzugten Träger um sterile physiologische Kochsalzlösung mit pH 4. Falls die Verbindung topisch angewendet werden soll, kann der Träger vorzugsweise solche umfassen, die zur Verwendung in Cremes, Gelen, Pflastern und dergleichen geeignet sind. Und die pharmazeutischen Träger für die orale Verabreichung können solche einschließen, die für Tabletten und Kapseln geeignet sind.
  • Der Träger kann insgesamt etwa 0,1 bis etwa 99,99999 Gewichts-% der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, hauptsächlich etwa 50% bis etwa 99,9999%, umfassen.
  • Die Gesamt-Einzeldosierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegen im allgemeinen bei etwa 1 ug bis etwa 10 g. Bevorzugte Einzeldosierungen liegen bei etwa 1 ug bis etwa 3500 mg; und bevorzugter liegen sie bei etwa 1 ug bis 1000 mg; und am bevorzugtesten liegen sie bei etwa 1 ug bis etwa 600 mg.
  • Mögliche pharmazeutische Träger, die für die Herstellung von Einheitsdosierungsformen für die orale Verabreichung und Injektion und Dosierungsformen für die topische Verabreichung geeignet sind, sind auf diesem Gebiet wohlbekannt. Ihre Auswahl kann weiter von sekundären Überlegungen wie Geschmack, Kosten und/oder Lagerungsstabilität abhängen, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind; und sie können ohne Schwierigkeit durch einen Fachmann hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele und Tests sollen die vorliegende Erfindung spezieller erläutern, ohne den Bereich der Erfindung einzuschränken.
  • Die in den Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen haben ihre normale Bedeutung, falls nicht anders angegeben, zum Beispiel bezeichnet "ºC" Grad Celsius; "N" bezieht sich auf normal oder Normalität; "mMol" bezeichnet Millimol; "g" bezeichnet Gramm; "ml" bedeutet Milliliter; "M" bezeichnet molar und "NMR" bezeichnet magnetische Kernresonanz.
  • Falls nicht anders angegeben, sind Prozentsätze oder Verhältnisse, die nachstehend für Feststoffe in festen Mischungen, Flüssigkeiten in Flüssigkeiten und Feststoffe in Flüssigkeiten angegeben sind, auf Gew./Gew., Vol./Vol. bzw. Gew./Vol. bezogen.
    • Beispiel 1: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-( 2- hydroxyethoxy)-3-methoxyphenylacetamid Schritt 1) Synthese von 3-(3,4-Dimethylphenyl)propionsäure
  • Zu einer Lösung von 70,0 ml Diethylmalonat, gelöst in 400 ml trockenem Ethanol, wurden 10,0 g metallisches Natrium gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und auf 0ºC abgekühlt; und 66,5 g 3,4-Dimethylbenzylchlorid wurden dazugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 4 Stunden bei Siedetemperatur erwärmt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylether gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Nach einer weiteren Konzentration unter verringertem Druck wurde die organische Phase mit 500 ml Wasser und 170 g KOH vereinigt; und diese Mischung wurde 24 Stunden bei der Siedetemperatur erwärmt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck auf etwa die Hälfte des Volumens konzentriert; dann wurden langsam 200 ml 98%-ige Schwefelsäure dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde 24 Stunden bei der Siedetemperatur erwärmt, zweimal mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus siedendem Hexan umkristallisiert, wodurch man 42,1 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt (Ausbeute: 55%).
  • Fp.: 82ºC
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,22 (s, 3H, CH&sub3;), 2,24 (s, 3H, CH&sub3;), 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H, ArCH&sub2;), 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H, CH&sub2;CO), 6,93 - 7,70 (m, 3H, ArH)
    • Schritt 2) Synthese von 3-(3,4-Dimethylphenyl)propylamin
  • Eine Mischung von 18,5 g der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung und 50 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden refluxiert, unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in 100 ml Ethylether gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren zu einer Mischung von 200 ml Ethylether, 150 ml Wasser und 50 ml 30%-iger wäßriger Ammoniaklösung gegeben. Die organische Schicht wurde verworfen, und die verbleibende wäßrige Schicht wurde zweimal mit 150 ml Dichlormethan extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch man einen Rückstand erhielt, bei dem es sich im wesentlichen um 3-(3,4-Dimethylphenyl)propionamid handelte. Dieser Rückstand wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, zu einer Mischung von 8,0 g LiAlH&sub4; und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden refluxiert; dann wurden 30 ml 30%-ige wäßrige NaOH-Lösung und 20 ml Wasser dazugegeben. Nach Abtrennen der Tetrahydrofuran-Schicht wurde der feste Rückstand in 300 ml Wasser gelöst und zweimal mit 200 ml Ethylether extrahiert. Die Tetrahydrofuran-Schicht und der Ethylether-Extrakt wurden vereinigt, und die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert (140 bis 150ºC, 0,5 mmHg), wodurch man 13,4 g Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 79%).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,32 (br s, 2H, NH&sub2;), 1,74 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;), 2,23 (s, 3H, CH&sub3;), 2,24 (s, 3H, CH&sub3;), 2,59 (t, J = 7 Hz, 2H, ArCH&sub2;), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;CN), 6,91 - 7,06 (m, 3H, ArH)
    • Schritt 3) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-hydroxy- 3-methoxyphenylacetamid
  • 1,39 g der in Schritt 2 erhaltenen Verbindung wurden mit 1,50 g 4- Hydroxyl-3-methoxyphenylessigsäure in Anwesenheit von 0,60 g gepulvertem 4Å-Molekularsieb durch 4-stündiges Rühren bei einer Temperatur im Bereich von 150 bis 160ºC umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und einer Säulenchromatographie unterzogen, wodurch man 2,43 g Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 90%).
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,72 (m, 2H, CH&sub2;), 2,21 (s, 6H, 2 ArCH&sub3;), 2,49 (t, J = 7 Hz, 2H, ArCH&sub2;), 3,22 (q, J = 7 Hz, 2H, NCH&sub2;), 3,47 (s, 2H, CH&sub2;CO), 3,87 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,44 (s, 1H, NH), 5,78 (s, 1H, OH), 6,68 - 7,04 (m, 6H, ArH)
    • Schritt 4) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- hydroxyethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • Zu einer Lösung, die 0,40 g (1,22 mMol) der in Schritt 3 erhaltenen Verbindung und 2 ml Ethanol (99,9%-ig) enthielt, wurden 0,80 g (1,47 mMol) Kaliumhydroxid gegeben. Diese Mischung wurde gerührt, und 0,1 ml (1,47 mMol) 2-Chlorethanol wurden langsam dazugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden refluxiert, und 20 ml Wasser wurden dazugegeben, es wurde mit 30 ml Dichlormethan extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Dichlormethan und n-Hexan (1:2) digeriert, wodurch man 0,25 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt (Ausbeute: 56%).
  • Fp.: 119 - 120ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,73 (quint, 2H, J = 7,3 Hz, CH&sub2;), 2,22 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,50 (t, 2H, J = 7,7 Hz, ArCH&sub2;), 3,22 (q, 2H, J = 6,7 Hz, NCH&sub2;), 3,49 (s, 2H, COCH&sub2;), 3,85 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,94 (q, 2H, J = 4,4 Hz, OCH&sub2;), 4,13 (t, 2H, J = 4,5 Hz, OCH&sub2;), 5,35 (br s, 1H, NH), 6,73 - 7,02 (m, 6H, ArH)
    • Beispiel 2: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-[2-{N-(2- hydroxyethyl)}aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid Schritt 1) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- bromethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • 1,80 g der in Schritt 3 von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden in einer Mischung von 60 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dibromethan gelöst, und 2,2 g 50%-iges NaH wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden refluxiert und dann in 200 ml Wasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 150 ml Dichlormethan extrahiert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterzogen (Eluens: Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) und mit einer Mischung von Dichlormethan und Hexan (1:2) digeriert, wodurch man 1,53 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt (Ausbeute: 63%).
  • Fp.: 105ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,73 (quint, 2H, J = 7 Hz, CH&sub2;), 2,21 (s, 6H, 2ArCH&sub2;), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz, ArCH&sub2;), 3,22 (q, 2H, J = 7 Hz, NCH&sub2;), 3,48 (s, 2H, CH&sub2;CO), 3,66 (t, 2H, J = 6 Hz, CH&sub2;Br), 3,86 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,32 (t, 2H, J = 6 Hz, OCH&sub2;), 5,38 (br s, 1H, NH), 6,73 - 7,05 (m, 6H, ArH)
    • Schritt 2) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-{N-(2- hydroxyethyl)}aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid
  • 0,50 g (1,15 mMol) der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, und 0,13 g (1,27 mMol) Triethylamin und 0,35 g (5,76 mMol) 2-Ethanolamin wurden dazugegeben, wonach man 6 Stunden refluxierte. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von iN wäßriger HCl-Lösung. auf pH 2 - 3 eingestellt, und die wäßrige Schicht wurde von der organischen Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 10 - 11 eingestellt, mit 50 ml Dichlormethan extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Dichlormethan und Hexan (1:2) digeriert, wodurch man 0,16 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt (Ausbeute: 94%).
  • Fp.: 76 - 79ºC
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,76 (quint, 2H, J = 7,4 Hz, CH&sub2;), 2,20 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,50 (t, 2H, J = 7,6 Hz, ArCH&sub2;), 2,86 (t, 2H, J = 5,2 Hz, NCH&sub2;), 3,10 (t, 2H, J = 5,2 Hz, CH&sub2;N), 3,23 (q, 2H, J = 6,8 Hz, CONCH&sub2;), 3,50 (s, 2H, COCH&sub2;), 3,68 (t, 2H, J = 5,2 Hz, OCH&sub2;), 3,75 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,13 (t, 2H, J = 5,2 Hz, OCH&sub2;), 5,40 (br s, 1H, NH), 6,72 - 7,05 (m, 6H, ArH)
    • Beispiel 3: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-{N,N- di-(2-hydroxyethyl)}aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid Schritt 1) Synthese von Ethyl-4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • 46,4 g (0,216 Mol) Ethylhomovanillat (Ethyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetat) und 91,7 ml (1,08 Mol) 1-Brom-2-chlorethan wurden in 294 ml Aceton gelöst, und 90,0 g (0,648 Mol) Kaliumcarbonat wurden dazugegeben.
  • Die Mischung wurde 42 Stunden refluxiert, und 200 ml Wasser wurden dazugegeben, und das Ganze wurde mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 100 ml 0,1N wäßriger NaCl-Lösung und 100 ml Wasser gewaschen; dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch man 51,7 g Titelverbindung als gelben Festkörper erhielt (Ausbeute: 88%).
  • Fp.: 51 - 55ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH&sub2;), 3,56 (s, 2H, ArCH&sub2;), 3,85 (t, 2H, J = 6,2 Hz, CH&sub2;Cl), 3,87 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CO&sub2;CH&sub2;), 4,26 (t, 2H, J = 6,2 Hz, ArOCH&sub2;), 6,70 - 6,84 (m, 3H, ArH)
    • Schritt 2) Synthese von Ethyl-4-(2-azidoethoxy)-3-methoxyphenylacetat
  • 51,0 g (0,187 Mol) der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in 500 ml Toluol gelöst, und dann wurden 61,4 g (0,935 Mol) NaN&sub3;, 12,1 g (37 mMol) n-Bu&sub4;NBr und 3,16 g (0,186 Mol) Kaliumiodid dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde 6 Stunden refluxiert, und 500 ml Dichlormethan wurden dazugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml 0,1N wäßriger NaCl-Lösung und 100 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch man 52,3 g Titelverbindung als klebrige Flüssigkeit erhielt (Ausbeute: 100%).
    • Schritt 3) Synthese von 4-(2-Azidoethoxy)-3-methoxyphenylessigsäure
  • Eine Mischung von 15,03 g (53,8 mMol) der in Schritt 2 erhaltenen Verbindung, 6 g (0,16 mMol) Natriumchlorid und 80 ml Wasser wurde 2 Stunden refluxiert, und Ethanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 60 ml Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1N wäßriger HCl-Lösung auf pH 2 - 3 eingestellt und mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch man 11,83 g Titelverbindung als gelben Festkörper erhielt (Ausbeute: 87%).
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,60 (s, 2H, ArCH&sub2;), 3,65 (t, 2H, J = 5,2 Hz, CH&sub2;N&sub3;), 3,86 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,17 (q, 2H, J = 5,2 Hz, ArOCH&sub2;), 6,85 (m, 3H, ArH)
    • Schritt 4) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- azidoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • 11,5 g (46,0 mMol) der in Schritt 3 erhaltenen Verbindung und 4,2 ml (55 mMol) Thionylchlorid wurden in 120 ml Dichlormethan 2 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise während 2 Stunden zu einer Lösung gegeben, die 7,10 g (43,5 mMol) der in Schritt 2 von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung und 20 ml Dichlormethan enthielt, gefolgt von 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 50 ml 1N HCl, 50 ml 1N wäßriger NaCl-Lösung und 50 ml Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 7,7 g Titelverbindung als gelben Festkörper erhielt (Ausbeute: 51%).
  • Fp.: 101 - 103ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,73 (tt, 2H, J = 7,9, 7,2 Hz, CH&sub2;), 2,2 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,50 (t, 2H, J 7,8 Hz, ArCH&sub2;), 3,22 (dt, 2H, J = 7,0, 6,2 Hz, NHCH&sub2;), 3,49 (s, 2H, ArCH&sub2;CO), 3,64 (t, 2H, J = 5,4 Hz, CH&sub2;N&sub3;), 3,85 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,18 (t, 2H, J = 5,4 Hz, ArOCH&sub2;), 5,35 (br s, 1H, NH), 6,71 - 7,04 (m, 6H, ArH)
    • Schritt 5) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • 1,00 g (2,52 mMol) der in Schritt 4 erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst, und 0,30 g 10% Pd-C wurden dazugegeben, und das Ganze wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von etwa 40 psi 5 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, um Pd/C zu entfernen, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, wodurch man 0,88 g Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 94%).
  • Fp.: 125ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,72 (m, 4H, CH&sub2;, NH&sub2;), 2,21 (s, 6H, 2ArCH&sub3;), 2,49 (t, 2H, J = 7 Hz, ArCH&sub2;), 3,11 (q, 2H, J = 5 Hz, OCH&sub2;), 3,22 (q, 2H, J = 7 Hz, NCH&sub2;), 3,49 (s, 2H, CH&sub2;CO), 3,85 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,04 (t, 2H, J = 5 Hz, CH&sub2;N), 5,42 (br s, 1H, NH), 6,71 - 7,03 (m, 6H, ArH)
    • Schritt 6) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-[2-{N,N- di-(2-hydroxyethyl)}aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid
  • 0,12 g (0,31 mMol) der in Schritt 5 erhaltenen Verbindung wurden in 30 ml Acetonitril gelöst, und 0,2 g (3 mMol) 2-Bromethanol und 0,3 ml (2 mMol) Triethylamin wurden dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde 12 Stunden refluxiert. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Verfahren in Schritt 2 von Beispiel 2 wiederholt, wodurch man 0,09 g Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 60%).
  • Fp.: 54 - 58ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,65 - 1,80 (m, 2H, CH&sub2;N), 2,21 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,50 (t, 2H, J = 7,5 Hz, ArCH&sub2;), 2,75 (t, 4H, J = 4,7 Hz, NCH&sub2;), 2,98 (t, 2H, J = 4,8 Hz, NCH&sub2;), 3,16 - 3,27 (m, 2H, CH&sub2;N), 3,47 (s, 2H, CH&sub2;Ar), 3,61 (t, 4H, J = 4,7 Hz, OCH&sub2;), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,03 (t, 2H, J = 4,8 Hz, CH&sub2;OAr), 5,48 (br s, 1H, NH), 6,71 - 7,03 (m, 6H, ArH)
    • Beispiel 4: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-[2-{N-(2- aminoethyl)}aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid
  • 0,35 g (0,81 mMol) N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-bromethoxy)-3-methoxyphenylacetamid, das in Schritt 1 von Beispiel 2 erhalten wurde, wurden in 3 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und 0,56 g (4,02 mMol) Kaliumcarbonat wurden dazugegeben. Zu dieser Mischung wurden langsam bei Raumtemperatur 0,48 g (8,06 mMol) Ethylendiamin gegeben, gefolgt von 4- stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit 1N HCl angesäuert, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Wasserstoffperoxid basisch gemacht, mit 40 ml Dichlormethan extrahiert, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Dichlormethan und Hexan (1:2) digeriert, wodurch man 0,10 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt (Ausbeute: 30%).
  • Fp.: 119 - 120ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,72 (q, 2H, J = 6,9 Hz, CH&sub2;), 2,24 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,52 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH&sub2;Ar), 2,81 (q, 4H, J = 5,3 Hz, CH&sub2;NH), 3,08 (t, 2H, J = 5,5 Hz, CH&sub3;NH&sub2;), 3,25 (q, 2H, J = 6,7 Hz, NHCH&sub2;), 3,51 (s, 2H, CH&sub2;CO), 3,80 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,15 (t, 2H, J = 5,3 Hz, OCH&sub2;), 5,39 (br s, 1H, NH), 6,73 - 7,07 (m, 6H, ArH)
    • Beispiel 5: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- piperazinylethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, außer daß Piperazin anstelle von Ethylendiamin verwendet wurde, wodurch man 0,27 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt (Ausbeute: 77%).
  • Fp.: 92 - 94ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,72 (q, 2H, J = 6,7 Hz, CH&sub2;), 2,22 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,47 - 2,62 (m, 6H, 3CH&sub2;), 2,82 - 2,97 (m, 6H, N(CH&sub2;)&sub3;), 3,22 (q, 2H, J = 6,9 Hz, Amid-CH&sub2;), 3,49 (s, 2H, CH&sub2;CO), 3,86 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,15 (t, 2H, J = 6,1 Hz, OCH&sub2;), 5,40 (br s, 1H, NH), 6,72 - 7,05 (m, 6H, ArH)
    • Beispiel 6: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-2-{4-(2- formylaminoethoxy)}-3-methoxyphenylacetamid
  • 0,15 ml (3,93 mMol) Ameisensäure wurden langsam zu 0,33 g (3,19 mMol) Acetanhydrid bei 0ºC gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung auf einen Temperaturbereich von 50 bis 60ºC erwärmt und dann 2 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurden 1 ml trockenes Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und 0,45 g (1,2 mMol) N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4- (2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid, das in Schritt 5 von Beispiel 3 erhalten wurde, bei -20ºC gegeben, und die ganze Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie unterzogen (Eluens: Ethylacetat:Hexan = 1:1), wodurch man 0,11 g Ausgangsmaterial zurückgewann und 0,24 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt (Ausbeute: 62%).
  • Fp.: 109 - 111ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,75 (g, 2H, J = 7,4 Hz, CH&sub2;), 2,23 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,52 (t, 2H, J = 7,6 Hz, ArCH&sub2;), 3,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz, NCH&sub2;), 3,50 (s, 2H, COCH&sub2;), 3,73 (q, 2H, J = 5,2 Hz, NCH&sub2;), 3,87 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,12 (t, 2H, J = 5,0 Hz, OCH&sub2;), 5,39 (br s, 1H, NH), 6,28 (br s, 1H, NH), 6,73 - 7,05 (m, 6H, ArH), 8,24 (s, 1H, CHO)
    • Beispiel 7: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-{2-(N- benzyloxycarbonyl)aminoethoxy}-3-methoxyphenylacetamid
  • 2,05 g (5,0 mMol) N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid, das in Schritt 5 von Beispiel 3 erhalten wurde, wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, und 2,2 ml (15 mMol) Triethylamin wurden dazugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC gerührt, und 1,03 g (6,9 mMol) Benzylchlorformiat wurden langsam dazugegeben, während man die Temperatur bei 0ºC hielt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden gerührt, und die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel- Säulenchromatographie unterzogen (Eluens: Ethylacetat:Hexan = 1:1), wodurch man 2,48 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt (Ausbeute: 98%).
  • Fp.: 110 - 112ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,72 (quint, 2H, J = 7,5 Hz, CH&sub2;), 2,20 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,48 (t, 2H, J = 7,4 Hz, ArCH&sub2;), 3,2 (m, 2H, CH&sub2;), 3,47 (s, 2H, C0CH&sub2;), 3,61 (q, 2H, J = 5,2 Hz, NCH&sub2;), 3,81 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,08 (t, 2H, J = 5,2 Hz, OCH&sub2;), 5,10 (s, 2H, CH&sub2;), 5,38 (br s, 1H, NH), 5,40 (br s, 1H, NH), 6,69 - 6,87 (m, 4H, ArH), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H, ArH), 7,31 - 7,37 (m, 6H, ArH)
    • Beispiel 8: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- methylaminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • 0,10 g (0,23 mMol) N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- bromethoxy)-3-methoxyphenylacetamid, das in Schritt 1 von Beispiel 2 erhalten wurde, und eine katalytische Menge Dimethylaminopyridin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0,048 g (0,35 mMol) Kaliumcarbonat wurden dazugegeben. Dann wurde Methylamin durch die Mischung geleitet, indem man es bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis -20ºC durchperlte. Die resultierende Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen (Eluens: Ethylacetat:Hexan = 1:1), wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    • Beispiel 9: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-{2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy}-3-methoxyphenylacetamid
  • 0,10 g (0,23 mMol) N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- bromethoxy)-3-methoxyphenylacetamid, das in Schritt 5 von Beispiel 3 erhalten wurde, 0,16 g (2,3 mMol) Pyrrolidin und eine katalytische Menge Dimethylaminopyridin wurden in 10 ml Benzol gelöst, und die Mischung wurde 5 Stunden refluxiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen (Eluens: Ethylacetat:Hexan = 1:1), wodurch man die Titelverbindung erhielt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,73 (quint, 2H, J = 7,2 Hz, CH&sub2;), 2,12 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,47 - 2,67 (m, 10H, 5CH&sub2;), 2,94 (t, 2H, J = 6,4 Hz, NCH&sub2;), 3,21 (q, 2H, J = 6,3 Hz, CH&sub2;), 3,47 (s, 2H, COCH&sub2;), 3,84 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,14 (t, 2H, J = 6,3 Hz, OCH&sub2;), 5,74 (br s, 1H, NH), 6,74 - 7,03 (m, 6H, ArH)
    • Beispiel 10: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-{2-(N- ethyloxycarbonyl)aminoethoxy}-3-methoxyphenylacetamid
  • 0,80 g (2,2 mMol) N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid, das in Schritt 5 von Beispiel 3 erhalten wurde, wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, und 0,26 g (2,6 mMol) Trimethylamin wurden dazugegeben. Diese Mischung wurde bei 0ºC gerührt, und 0,18 ml (2,4 mMol) Ethylchlorformiat wurden langsam dazugegeben, und das Ganze wurde 2 Stunden gerührt, während man die Temperatur bei 0ºC hielt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und mit 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Chromatographie unterzogen und mit einer Mischung von Dichlormethan und Hexan (1:2) digeriert, wodurch man 0,74 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt (Ausbeute: 80%).
  • Fp.: 124 - 125ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,73 (quint, 2H, J = 7,5 Hz, CH&sub2;), 2,21 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,50 (t, 2H, J = 7,7 Hz, ArCH&sub2;), 3,22 (q, 2H, J = 6,8 Hz, NCH&sub2;), 3,48 (s, 2H, COCH&sub2;), 3,60 (q, 2H, J = 5,2 Hz, NCH&sub2;), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,85 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,07 (t, 2H, J = 5,2 Hz, OCH&sub2;), 5,38 (br s, 1H, NH), 6,70 - 7,04 (m, 6H, ArH)
    • Beispiel 11: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-[2-{N-(2- acetoxybenzoyl)}aminoethoxy]-3-methoxyphenylacetamid
  • 0,27 g (0,66 mMol) N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid, das in Schritt 5 von Beispiel 3 erhalten wurde, 0,17 g (0,94 mMol) Acetylsalicylsäure und 0,10 g (0,74 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 15 ml einer Mischung von Acetonitril und Dimethylformamid (1:2) gelöst. 0,19 g (0,92 mMol) Dicyclohexancarbodiimid wurden dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Weiße Niederschläge wurden entfernt, und die verbleibende Lösung wurde mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand einer Kieselgel-Chromatographie unterzogen, wodurch man 0,22 g Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 63%).
  • Fp.: 135 - 137ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,71 (quint, J = 7,3 Hz, 2H, CH&sub2;), 1,98 (s, 3H, CH&sub3;), 2,19 (s, 6H, 2CH&sub3;), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH&sub2;Ar), 3,20 (q, J = 7,5 Hz, 2H, NCH&sub2;), 3,45 (s, 2H, CH&sub2;CO), 3,63 (q, J = 5,1 Hz, 2H, NCH&sub2;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,05 (t, J = 5,0 Hz, 2H, OCH&sub2;), 5,46 (br s, 1H, NH), 6,25 (br s, 1H, NH), 6,69 - 7,01 (m, 10H, ArH)
    • Aktivitätstest
  • Die physiologischen Wirkungen der in den Beispielen 1 bis 11 erhaltenen Verbindungen wurden gemessen, indem man einen mit Essigsäure oder Phenyl-1,4-benzochinon (PBQ) induzierten Test des sich Krümmens verwendete.
    • 1) Getestete Tiere
  • Die KTC-ICR-Mäuse, die vom Experimental Animal Laboratory of Korea Research Institute of Chemical Technology zur Verfügung gestellt wurden, wurden als Testtiere verwendet. Die Mäuse, die dem durch Essigsäure induzierten Test des sich Krümmens unterzogen wurden, wiesen ein Körpergewicht im Bereich von 20 bis 25 g auf; und diejenigen, die dem durch PBQ induzierten Test des sich Krümmens unterzogen wurden, wiesen ein Körpergewicht im Bereich von 14 bis 18 g auf. Sie wurden in einer Gruppe getestet, die aus 8 Mäusen pro jeweilige Dosis einer Testverbindung bestand, nachdem sie eine Woche lang auf die Testumgebung eingestellt worden waren. Futter und Wasser wurden frei gegeben; und die Beleuchtung wurde in einem 12 Stunden-Zyklus aufrechterhalten.
    • 2) Testverfahren
  • Testlösungen wurden hergestellt, indem man eines der in den Beispielen 1 bis 11 erhaltenen Endprodukte zu einer vorher festgelegten Konzentration in destilliertem Wasser löste, das 1% Tween und 5% Ethanol enthielt. Die Testlösungen wurden nach einer seriellen Verdünnung, die von der jeweiligen Dosierung abhing, verwendet.
  • Die Testlösungen wurden in einer Dosis von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht intraperitoneal verabreicht. 0,1 ml 1%-ige Essigsäurelösung oder 0,1 ml 0,02%-ige PBQ-Lösung wurden im Fall der oralen Verabreichung nach 60 Minuten oder im Fall der subkutanen Injektion nach 30 Minuten verabreicht.
  • Dann wurde die Zahl der Krümmungen, die während eines Zeitraumes von 10 Minuten nach 3 Minuten ab Verabreichung der Essigsäure erzeugt wurden, gemessen. Im Fall der Verabreichung von PBQ wurde die Zahl der Krümmungen, die während eines Zeitraumes von 5 Minuten nach 3 Minuten ab der Verabreichung erzeugt wurden, gemessen.
  • Für Vergleichszwecke wurde der Kontrollgruppe anfänglich destilliertes Wasser, das lediglich 1% Tween und 5% Ethanol enthielt, verabreicht. Dann wurden die Kontrollgruppen dem gleichen Verfahren wie die Testgruppen unterzogen.
    • 3) Messung der analgetischen Wirkung
  • Die Zahl der Krümmungen, an denen die Testgruppe litt, wurde mit derjenigen der Kontrollgruppe verglichen; und die analgetische Wirkung wurde als Prozentsatz der Hemmung der Krümmungen (H. K.) gemessen.
  • H. K. (%) = A - B/A = x 100
    • A
  • worin:
  • A die Zahl der Krümmungen ist, an denen die Kontrollgruppe litt; und
  • B die Zahl der Krümmungen ist, an denen die Testgruppe litt.
  • H. K.-Werte für jede Dosierung wurden berechnet, indem man eine Regressionsanalyse verwendete. Die Menge einer Testverbindung, die erforderlich ist, um die Häufigkeit der Krümmungen auf ein Maß von 50% von derjenigen zu verringern, die von der Kontrollgruppe erzeugt wurde, d.h. B = 0,5A oder H. K. = 50% wird als ED&sub5;&sub0; (mg/kg Körpergewicht) bezeichnet. Deshalb repräsentiert ein niedrigerer Wert von ED&sub5;&sub0; eine höhere analgetische Wirkung der getesteten Verbindung. Diese ED&sub5;&sub0;-Werte für die Testverbindungen sind in Tabelle I aufgeführt. Tabelle I
  • Fußnoten: 1) N-Vanillyloleamid (siehe EP-A-0282127)
  • 2) N-{4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl}oleamid (siehe EP-0282127)
  • 3) N-Vannilyl-trans-8-methyl-6-nonenamid
  • 4) - 7) im Handel erhältliche antiphlogistische Analgetika
    • Toxizitätstest
  • Um die schädlichen Nebenwirkungen oder die Toxizität der vorliegenden Verbindungen zu überprüfen, wurden verschiedene Verhaltensänderungen bei den Testtieren beobachtet. Nachdem die Test- und die Kontrollösungen den Tieren verabreicht worden waren, wurden Symptome wie Sedierung, Ptosis, Dyspnoe, Vasodilatation, Konvulsion, Salivation und Miktion mit dem bloßen Auge beobachtet, und das Ausmaß derartiger Veränderungen wurde durch ein Zahlensystem dargestellt: das heißt, der normale Wert der letzten drei Verhaltensweisen (d.h. Miktion, Konvulsion und Salivation) ist 0; und derjenige der anderen (d.h. Sedierung, Ptosis, Dyspnoe und Vasodilatation) ist 4. Je höher die Zahl ist, desto größer sind die Nebenwirkungen.
  • Die Ergebnisse der Tests für einige der Verbindungen sind nachstehend in Tabelle II aufgeführt.
  • Während die Erfindung mit Bezug auf die speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte erkannt werden, daß verschiedene Abwandlungen und Veränderungen der Erfindung vom Fachmann vorgenommen werden können, die ebenfalls in den Bereich der Erfindung fallen, wie er durch die beigefügten Ansprüche definiert ist. Tabelle II

Claims (4)

1. Eine N-Arylalkylphenylacetamidverbindung nach Formel (I) und deren pharmazeutisch geeignete Salze:
wobei
X für Hydroxy oder Methoxy steht;
Y für Hydroxy oder für NR¹R² steht,
wobei R¹ und R², die identisch oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Hydroxyalkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Aminoalkyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Aryl oder Aroyl stehen, oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoff- Atom, an welches sie gebunden sind, einen Piperazinyl- oder Pyrrolidinyl-Ring bilden können, mit der Maßgabe, daß nicht sowohl R¹ als auch R² gleichzeitig für Wasserstoff stehen;
Z für Wasserstoff, Halogen, Methylendioxy, Trifluoromethyl oder C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl steht, wobei Z identisch oder verschieden sein kann, sofern p größer als 1 ist;
n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; und
p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n gleich 3 ist, p gleich 2 ist und X für Methoxy steht&sub1; und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Y für NR¹R² steht, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3; Hydroxyalkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Aminoalkyl stehen, mit der Maßgabe, daß sowohl R¹ als auch R² nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der unter Anspruch 1 genannten Verbindung als aktive Komponente und ein pharmazeutisch geeignetes Trägermaterial oder Adjuvans enthält.
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