DE69628200T2

DE69628200T2 - Diarylalkenylamin-derivate

Info

Publication number: DE69628200T2
Application number: DE69628200T
Authority: DE
Inventors: Giulio-Smithkline Beecham S.P.A. Dondio; Silvano-Smithkline Beecham S.P.A. Ronzoni
Original assignee: GlaxoSmithKline SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1996-09-09
Publication date: 2003-11-27
Anticipated expiration: 2016-09-10
Also published as: AU7084796A; NO981131L; CN1202164A; HUP9900374A2; EP0873330A1; US6262104B1; IL123621A0; ZA967741B; MX9802024A; AR004205A1; CA2232161A1; JPH11512413A; IT1277597B1; NO981131D0; PL325552A1; ES2195010T3; AU706980B2; ITMI951930A1; NZ318774A; CZ78598A3

Description

Diese Erfindung befasst sich mit neuen Diarylalkenylamin-Derivaten, ihren Darstellungsverfahren und ihrer Verwendung in der Medizin.
Das Vorhandensein von mindestens drei Populationen von Opioidrezeptoren (u, δ und κ) ist mittlerweile wohl bewiesen und dokumentiert und alle drei scheinen im zentralen und peripheren Nervensystem vieler Spezies, den Menschen eingeschlossen, vorhanden zu sein (Lord J. A. H. et al., Nature 1977, 267, 495).
Eine Aktivierung aller drei Opioidrezeptor-Untertypen kann im Tierversuch zu Antinociception führen. Insbesondere deuteten Studien mit peptidischen δ-Agonisten darauf hin, dass eine Aktivierung des δ-Rezeptors Antinociception bei Nagetieren und Primaten hervorruft und klinische Analgesie beim Menschen herbeiführen kann (D. E. Moulin et al., Pain, 1985, 23, 213). Es existieren Hinweise, die eine geringere Neigung der δ-Agonisten nahelegen, die üblichen Nebeneffekte zu verursachen, welche mit u- und κ-Aktivierung verbunden sind (Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1984, 229, 641).
Substituierte Diarylalkenylamine, welche als Analgetika (Moffet, R. B. und Everson, G. N., Org. Prep. und Procedures, 53, 11, 1979), Antidepressiva [Jones et al., J. Med. Chem., 161, 14, 1971; Astra Lakemedel AB (Jpn. Kokai, Tokkyo Koho, 80/11,563); Astra Lakemedel AB (Jpn. Kokai, Tokkyo Koho, 79/39,057)] und als potentielle Inhibitoren der adrenalen Corticosteroid- Biogenese (Blank B. et al., J. Med. Chem., 271, 12, 1969) von Nutzen sind, wurden bereits beschrieben.
Wir haben nun eine neue Klasse von Diarylalkenylamin-Derivaten entdeckt, die starke und selektive δ-Opioidagonisten und -antagonisten sind und deshalb von potentieller therapeutischer Nützlichkeit als Analgetika, Immunsuppressiva zur Verhinderung der Abstoßung bei Organ- und Hauttransplantation, anti-allergische und anti-entzündliche Mittel, als Nervenzell-Schutzstoff, als Mittel zur Behandlung von Drogen- und Alkoholmissbrauch, Gastritis, Durchfall, Herz- Kreislauf und Atemwegserkrankungen, Husten, Geisteskrankheit, Epilepsie und allgemein als Mittel zur Behandlung jener pathologischen Zustände, welche für gewöhnlich mit Agonisten und Antagonisten des δ-Opioidrezeptors behandelt werden können.
Entsprechend vorliegender Erfindung wird eine Verbindung, oder ein Solvat oder Salz davon, der Formel (I) geliefert:
in welcher
R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander eine Methylgruppe bedeuten oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub4;- sind;
R&sub3; ein Wasserstoffatom ist;
R&sub4; ein Wasserstoffatom ist;
R&sub5; eine Hydroxy- oder Methoxygruppe ist;
R&sub6; eine Gruppe -CONEt&sub2;, -CON-(CH&sub2;)&sub4;- oder -CON(i-Pr)&sub2; ist; und
R&sub7; ein Wasserstoffatom ist.
Vorzugsweise befindet sich R&sub6; in der para- oder meta-Position.
Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher oder im Wesentlichen reiner Form vor. Mit pharmazeutisch verträglicher Form ist unter anderem ein pharmazeutisch verträgliches Reinheitsniveau gemeint, welches abgesehen von gewöhnlichen pharmazeutischen Zusätzen wie Verdünnungsmitteln und Trägern keine Materialien beinhaltet, welche in gewöhnlichen Dosierungsmengen als toxisch betrachtet werden.
Eine im Wesentlichen reine Form wird im Allgemeinen mindestens 50% (abgesehen von konventionellen pharmazeutischen Zusätzen), bevorzugt 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95% der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes oder Solvates enthalten.
Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich einer solchen Form in einem Arzneimittel. Im Falle von Salzen und Solvaten müssen die ionischen und Lösemittel-Komponenten ebenfalls untoxisch sein.
Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze einer Verbindung der Formel (I) schließen die Säureadditionssalze mit den konventionellen pharmazeutischen Säuren ein, zum Beispiel Maleinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) existieren in zwei konfigurationsisomeren Formen, E und Z, und die Erfindung umfasst sowohl alle solche Formen als auch ihre Mischungen davon.
Außerdem können die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form existieren, und die Erfindung umfasst sowohl alle solche Formen als auch ihre Mischungen davon, einschließlich Racemate.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
in der R'&sub5; bis R'&sub7; gleich R&sub5; bis R&sub7; wie für Formel (I) definiert sind, oder eine zu R&sub5; bis R&sub7; umsetzbare Gruppe oder ein umsetzbares Atom, mit einem Ylid der allgemeinen Formel R&sub1;R&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;P&spplus;Ph&sub3;Br&supmin; (A) oder mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel (EtO)&sub2;POCH(R&sub4;)-COOEt (B) oder (EtO)&sub2;POCH&sub2;-COR&sub3; (C) in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia):
zu bilden, in der R'&sub1; bis R'&sub4; gleich R&sub1; bis R&sub4; wie für Formel (I) definiert sind, oder eine zu R&sub1; bis R&sub4; umsetzbare Gruppe oder ein umsetzbares Atom;
mit den folgenden Maßgaben:
- wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem Phosphonat der allgemeinen Formel (B) versetzt wird, wird das entstehende Esterderivat einer nachfolgenden Reduktion zum korrespondierenden Alkohol unterzogen, welcher nach Aktivierung mit einer geeigneten Abgangsgruppe mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR&sub1;R&sub2; behandelt wird, in der R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) zu ergeben;
- wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel (C) versetzt wird, wird das entstehende Keton-Zwischenprodukt einer nachfolgenden reduktiven Aminierung unter Verwendung eines Amins der allgemeinen Formel NHR&sub1;R&sub2; unterzogen, in der R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) zu ergeben;
und wahlweise danach die Durchführung eines oder mehrerer der folgenden Schritte:
a) soweit sich R'&sub1; bis R'&sub7; von R&sub1; bis R&sub7; unterscheiden, die Umsetzung jedes Restes R'&sub1; bis R'&sub7; zu R&sub1; bis R&sub7;, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten;
b) soweit R'&sub1; bis R'&sub7; gleich R&sub1; bis R&sub7; sind, die Umsetzung jedes Restes R&sub1; bis R&sub7; zu anderen Resten R&sub1; bis R&sub7;, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten;
c) die Bildung eines Salzes und/oder Solvates der Verbindung der Formel (I).
Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) mit den in den folgenden allgemeinen Reaktionsschemata veranschaulichten Verfahren oder mit Abwandlungen davon dargestellt werden, wobei leicht erhältliche Ausgangsmaterialien, Reagenzien und konventionelle Syntheseverfahren verwendet werden. Falls ein bestimmtes Enantiomer einer Verbindung vorliegender Erfindung erwünscht ist, kann es ausgehend vom erwünschten Enantiomer des Ausgangsmaterials und unter Durchführung von Reaktionen, die keinen Racemisierungsprozess enthalten, synthetisiert werden, oder es kann durch chirale Synthese dargestellt werden, oder durch Derivatisierung mit einem chiralen Hilfsstoff, wobei das entstehende Diastereomerengemisch getrennt und die Hilfsgruppe abgespalten wird, um das reine erwünschte Enantiomer bereit zu stellen. Alternativ können Verbindungen der Formel (I) in ihre Enantiomere getrennt werden, indem diastereomere Salze mit einer passenden optisch aktiven Säure gebildet werden, gefolgt von Aufspaltung durch fraktionierte Kristallisation und darauf folgende Rückgewinnung der reinen Enantiomere. Falls ein bestimmtes Konfigurationsisomer, E oder Z, erwünscht ist kann es vorzugsweise unter Verwendung konventioneller Syntheseverfahren synthetisiert werden, oder es kann mit konventionellen Chromatographie- oder Kristallisationstechniken aus einem Gemisch der beiden E/Z-Isomere getrennt werden.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) ist in Schema 1 beschrieben. Die Ketone (IV) werden durch Versetzen eines aromatischen Aldehyds (II) mit einem Lithiumderivat (III) erhalten. Das entstehende Carbinol wird durch Verwendung von PDC in CH&sub2;Cl&sub2; oder alternativ unter Verwendung des Swern-Verfahrens oxidiert. Schema 1
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, können durch Versetzen von Ketonen der allgemeinen Formel (IV) mit Yliden des Triphenylphosphoniums erhalten werden, wie in Schema 2 beschrieben: Schema 2
Verbindungen der allgemeinen Formel (I'''), in der R&sub5; ein MeO-Rest ist, können demethyliert werden, zum Beispiel unter Verwendung von BBr&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2; als Lösemittel oder alternativ unter Verwendung von (CH&sub3;)&sub3;SiCl/NaI in kochendem CH&sub3;CN, um andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, in welchen R&sub5; OH ist, wie in Schema 3 gezeigt. Schema 3
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit den passenden organischen oder anorganischen Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze umgewandelt werden.
Solvate der Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisation oder Umkristallisation aus dem passenden Lösemittel gebildet werden. Zum Beispiel können Hydrate durch Kristallisation oder Umkristallisation aus wässrigen Lösungen oder Lösungen in wasserhaltigen organischen Lösemitteln gebildet werden.
Außerdem können Salze oder Solvate der Verbindungen der Formel (I), die nicht pharmazeutisch verträglich sind, von Nutzen als Zwischenprodukte in der Herstellung pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate sein. Dementsprechend bilden auch solche Salze oder Solvate einen Teil dieser Erfindung.
Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel (I), die als selektive δ-Rezeptorliganden fungieren, von Nutzen sein als Analgetika, Immunsuppressiva zur Verhinderung der Abstoßung bei Organ- und Hauttransplantation, anti-allergische und entzündungshemmende Mittel, als Nervenzell-Schutzstoff zur Behandlung von Drogen- und Alkoholmissbrauch, zur Herabsetzung der Magensekretion, zur Behandlung von Durchfall, Herz-Kreislauf und Atemwegserkrankungen, Husten, Geisteskrankheit, epileptischen Anfällen und anderen neurologischen Störungen (nachstehend als die 'Zustände' bezeichnet). Insbesondere deutet die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) als δ-Agonisten in Standard-Tests darauf hin, dass sie von potentiellem therapeutischen Nutzen als analgetische Mittel zur Linderung oder Beseitigung von Schmerzen sind.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Arzneimittel zur Verfügung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Zustände zur Verfügung.
Ein solches Medikament und eine Zusammensetzung dieser Erfindung, können durch Mischen einer Verbindung dieser Erfindung mit einem passenden Träger hergestellt werden. Es kann ein Streck-, Binde-, Füll- oder Sprengmittel einen Geschmacks- oder Farbstoff, ein Gleit- oder Konservierungsmittel konventioneller Art enthalten.
Diese konventionellen Exzipienten können zum Beispiel wie in der Herstellung von Zusammensetzungen bekannter Mittel zur Behandlung der Zustände eingesetzt werden.
Ein Arzneimittel der Erfindung liegt vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform und in einer an die Verwendung im medizinischen oder tiermedizinischen Bereich angepassten Form vor. Zum Beispiel können solche Zubereitungen in einer abgepackten Form vorliegen, der geschriebene oder gedruckte Gebrauchsanweisungen für die Verwendung als Mittel zur Behandlung von den Zuständen beiliegen.
Der geeignete Dosierungsbereich für die Verbindungen der Erfindung hängt von der einzusetzenden Verbindung und dem Zustand des Patienten ab. Er wird unter anderem auch von dem Verhältnis von Wirksamkeit zu Aufnahmefähigkeit sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängen.
Die Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung kann für jeden Verabreichungsweg formuliert werden, und sie liegt vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform oder einer Form, die sich ein menschlicher Patient in einer Einzeldosierung selbst verabreichen kann, vor. Es ist vorteilhaft, wenn die Zusammensetzung für orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet ist. Es können Zubereitungen dazu bestimmt werden, den aktiven Inhaltsstoff langsam freizugeben.
Zusammensetzungen können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Beuteln, Ampullen, Pulvern, Granuli, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen, oder Zäpfchen vorliegen.
Die Zusammensetzungen, zum Beispiel die für eine orale Verabreichung geeigneten, können konventionelle Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine. Sorbitol, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllmittel, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin; Tablettengleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Stärke- Glykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Härter wie Natriumlaurylsulfat.
Feste Zusammensetzungen können mit konventionellen Verfähren zur Vermengung, Füllung, Tablettierung oder ähnlichem erhalten werden. Wiederholte Vermengungsvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff überall in Zusammensetzungen zu verteilen, in denen große Mengen an Füllmitteln eingesetzt werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vorliegt, kann irgendein zur Zubereitung fester Arzneimittel geeigneter Träger verwendet werden, Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Schlämmkreide sind Beispiele dafür. Tabletten können entsprechend wohlbekannter Verfahren der gewöhnlichen pharmazeutischen Praktiken überzogen werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer einnehmbaren Kapsel vorliegen, zum Beispiel aus Gelatine, die die Verbindung enthält, falls erwünscht mit einem Träger oder anderen Exzipienten.
Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, wie Flüssigkeiten, können zum Beispiel in Form von Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder können als ein trockenes Produkt dargeboten werden, zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Lösemittel vor dem Gebrauch. Solche flüssigen Zusammensetzungen können konventionelle Zusätze enthalten, wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel, gehärtete Speisefette; Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wässrige oder nicht-wässrige Lösemittel, welche Speiseöle, zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Ölester, zum Beispiel Ester des Glycerins, oder Propylenglykol, oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder gewöhnliche Kochsalzlösung einschließen; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls erwünscht konventionelle Geschmacks- oder Farbstoffe.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch auf nicht-oralem Weg verabreicht werden. In Übereinstimmung mit routinemäßigen pharmazeutischen Verfahren können die Zusammensetzungen zum Beispiel als Zäpfchen zur rektalen Verabreichung formuliert werden. Sie können auch zur Darbietung in einer injizierbaren Form formuliert werden, in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl oder einem Gemisch von Flüssigkeiten. Die Flüssigkeit kann bakteriostatische Mittel, Anti-Oxidantien oder andere Konservierungsmittel, Puffer oder Beimengungen, um die Lösung isotonisch zum Blut zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten. Solche Formen werden in Einheitsdosisform, wie Ampullen oder Einmalspritzen, dargeboten oder in Mehrfachdosisformen wie einer Flasche, aus der die passende Dosis entnommen werden kann oder einer festen Form oder einem Konzentrat, welches zur Darstellung einer injizierbaren Zubereitung verwendet werden kann.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch Inhalation verabreicht werden, über den nasalen oder oralen Weg. Eine solche Verabreichung kann mit einer Spray-Zubereitung durchgeführt werden, umfassend eine Verbindung der Erfindung und einen geeigneten Träger, wahlweise suspendiert in beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Treibgas.
Bevorzugte Spray-Zubereitungen umfassen mikronisierte Teilchen der Verbindung in Kombination mit einem Tensid, Lösemittel oder Dispersionsmittel, um die Sedimentation von suspendierten Teilchen zu verhindern. Die Teilchengröße der Verbindung beträgt vorzugsweise etwa 2 bis 10 um.
Eine weitere Verabreichungsart für die Verbindungen der Erfindung umfasst transdermalen Transport unter Nutzung einer Hautpflaster-Formulierung. Eine bevorzugte Zubereitung umfasst eine Verbindung der Erfindung, dispergiert in einem Haftklebstoff, der an der Haut haftet und es dabei der Verbindung gestattet, aus dem Klebstoff zur Abgabe an den Patienten durch die Haut zu diffundieren. Für eine konstante perkutane Absorption können auf dem Fachgebiet bekannte Haftklebstoffe wie Naturkautschuk oder Silikon verwendet werden.
Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Zustand des Patienten sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis wird im Allgemeinen 20 bis 1000 mg enthalten und wird vorzugsweise 30 bis 500 mg enthalten, im Speziellen 50, 100, 150, 200, 250, 300. 350. 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann ein- oder mehrmals am Tag verabreicht werden, zum Beispiel 2, 3 oder 4mal täglich, und die gesamte Tagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen wird für gewöhnlich im Bereich zwischen 100 und 3000 mg liegen. Alternativ wird die Einheitsdosis 2 bis 20 mg des Wirkstoffes enthalten und, falls erwünscht, mehrfach verabreicht werden, um die vorhergehende Tagesdosis zu ergeben.
Es werden keine inakzeptablen toxikologischen Effekte von den Verbindungen der Erfindung erwartet, wenn sie in Übereinstimmung mit der Erfindung verabreicht werden.
Die Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als selektive Liganden wird in den nachstehend beschriebenen Bindungsassays mit radioaktiv markierten Liganden bestimmt.
Mäuschirnmembranen wurden wie von Kosterlitz (Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 939.) beschrieben präpariert. Die Bindung des bevorzugten δ-Liganden [³H]-[D-ala², D-Leu&sup5;]- Enkephalin (DADLE) wurde bei seiner KD-Konzentration (1,3 nM) in Gegenwart von 40 nM des unmarkierten u-Liganden [D-ala², MePhe&sup4;, Gly-ol&sup5;]-Enkephalin (DAMGO) bestimmt. Die Bindung des u-Liganden [³H]-DAMGO (Eur. J. Pharmacol., 1989, 166, 213) und des κ- Liganden [³H]-U69593 (Excerpta Medica, 1990, 211) wurde bei 0,5 nM durchgeführt. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von Naloxon (10 uM) für alle tritiummarkierten Liganden bestimmt. Die Bindungsdaten wurden als Prozentsatz der Inhibierung ausgedrückt und erfüllten folgende Gleichung: f(x) = 100·X/(IC&sub5;&sub0; + X) wobei X Konzentrationswerte des unmarkierten Stoffes darstellt. Die erhaltenen IC&sub5;&sub0; wurden zur Berechnung der Inhibierungskonstanten (Ki) entsprechend der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099) verwendet.
Die δ-Agonisten-/Antagonisten-Wirkung der Verbindungen vorliegender Erfindung wird im nachstehend beschriebenen Mäuse-vas deferens (MVD) Bioassay bestimmt.
Vasa deferentia wurden aus CD-1-Mäusen erhalten und in einem Mg²&spplus;-freien Krebs-Puffer bei 37ºC suspendiert. Die Gewebe wurden mit Impulsfolgen elektrisch stimuliert, die folgende Parameter aufwiesen: Folgendauer 50 ms, Reizdauer 2 ms, Reizfrequenz 50 Hz, maximale Spannung 60-70 V, Folgenfrequenz 0,1 Hz. Konzentrations-Reaktions-Kurven wurden für jede Verbindung kumulativ erstellt. Lineare Regressionsanalyse und IC&sub5;&sub0;-Konzentrationen wurden entsprechend Talarida und Murray (Manual of Pharmacological Calculations, Springer Verlag NY, 1981) bewertet.
Die stärksten in vorliegender Erfindung beschriebenen Verbindungen zeigten Affinitäten zum δ- Rezeptor von 0,5 bis 200 nM mit einer 10 bis 1500fachen δ-Selektivität im Verhältnis zu den anderen Opioidrezeptor-Typen. Diese Verbindungen wiesen auch in der MVD Präparation starke Eigenschaften als δ-Agonisten oder -Antagonisten auf Selektive δ-Agonisten (antagonisiert vom selektiven δ-Antagonisten Naltrindol) wiesen IC&sub5;&sub0;-Werte im Bereich von 1 bis 500 nM auf. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 2 ein Kiδ = 2,5 nM; Kiu/Kiδ = 350 und Kiκ/Kiδ = 2500; im MVD Bioassay weist sie ein IC&sub5;&sub0; = 30 nM auf.
Tests der abdominalen Konstriktion bei Mäusen (mouse abdominal constriction, MAC) (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95 729), des Mäuse-Schwanzschlags (mouse tail-flick. MTF) (J. Pharm. Exp. Ther., 1941, 72, 74) und des Mäuse-Schwanzschlags in warmem Wasser (mouse tail-flick warm water, MTF-WW) (Life Sci., 1986, 39, 1795) wurden zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der Verbindungen vorliegender Erfindung aufgenommen.
Die folgenden Darstellungen veranschaulichen die Synthese von Zwischenprodukten, während die Verfahren A, B und C die Darstellung von Verbindungen vorliegender Erfindung veranschaulichen, hier für ausgewählte Beispiele beschrieben. Diese Verbindungen sind in der chemischen Tabelle 1 zusammen mit dem für jedes Beispiel verwendeten Syntheseverfahren zusammengefasst. Die Analysendaten sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

DARSTELLUNG 1

N,N-Diethyl-4-(3-methoxybenzoyl)benzamid

60 ml (96 mmol) einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan wurden langsam unter Stickstoffatmosphäre und bei -55ºC zu einer Lösung von 18 g (96 mmol) 3-Bromanisol in 200 ml trockenem THF gegeben. Nach 2 h wurde die Lösung über eine Kanüle zu einer Lösung von 19,7 g (96 mmol) N,N-Diethyl-4-formylbenzamid in 200 ml trockenem THF gegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde es mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Et&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Syntheseschritt verwendet. Eine Lösung von 15,3 ml DMSO in 45 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde langsam unter Stickstoffatmosphäre und bei -55ºC zu einer Lösung von 9 ml Oxalylchlorid in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Nach 2 min wurde das im vorherigen Schritt erhaltene und in 90 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöste, rohe Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von 65 ml Et&sub3;N nach 15 min. Das Reaktionsgemisch ließ man innerhalb von 2 h auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde es mit 500 ml H&sub2;O gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 10%iger HCl-Lösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit Flash- Chromatographie gereinigt, eluiert mit Et&sub2;O/Hexan im Verhältnis 9 : 1, wobei die Ausbeute der Titelverbindung 12,5 g betrug.
IR cm&supmin;¹ (KBr): 2980, 1660, 1620, 1580.
MS (EI) m/z: 312,0 (M + 1).
NMR 300 MHz (CDCl&sub3;): δ 7,8 (m, 2H); 7,5-7,1 (m, 6H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 1,2 (m, 6H).
Zwei weitere Verbindungen wurden analog erhalten:
N-[4-(3-Methoxybenzoyl)benzoyl]pyrrolidin
IR cm&supmin;¹ (KBr): 2980, 2880, 1660, 1620.
N,N-Diisopropyl-4-(3-methoxybenzoyl)benzamid
IR cm&supmin;¹ (KBr): 2970, 2840, 1665, 1620.

DARSTELLUNG 2

(E,Z)-N,N-Diethyl-4-[(2-ethoxycarbonyl-1-(3-methoxyphenyl)]-1-ethenyl]benzamid

2,1 g (52 mmol) einer 60%igen Suspension von NaH in Mineralöl wurden in 100 ml trockenem THF unter Stickstoffatmosphäre suspendiert. Das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt und 10,3 ml (52 mmol) Triethylphosphonacetat wurden zugegeben. Nach 15 min wurde eine Lösung von 5,4 g (17,3 mmol) N,N-Diethyl-4-(3-methoxybenzoyl)benzamid in 50 ml trockenem THF zugegeben. Das Gemisch wurde 8 h unter Rückfluss gehalten, dann in H&sub2;O gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, eluiert mit Et&sub2;O/Hexan im Verhältnis 9 : 1, wobei die Ausbeute der Titelverbindung 5,9 g betrug.
IR cm&supmin;¹ (rein): 2980, 1720, 1630, 142 cm&supmin;¹.
MS (EI) m/z: 380,1 (M - 1 ).
NMR 300 MHz (CDCl&sub3;): δ 7,4-7,2 (m, 5H); 6,9-6,7 (m, 3H); 6,35 (s, 1H); 4,1 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,6-3,2 (m, 4H); 1,3-1,1 (m, 9H).

DARSTELLUNG 3

(E,Z)-N,N-Diethyl-4-[[3-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)]-1-propenyl]benzamid

7,2 g (19 mmol) (E,Z)-N N-Diethyl-4-[[2-ethoxycarbonyl-1-(3-methoxyphenyl)]-1- ethenyl]benzamid wurden unter Stickstoffatmosphäre in 90 ml tert-Butanol gelöst. 1,1 g (28 mmol) NaBH&sub4; wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur gebracht. 15,4 ml MeOH wurden im Verlauf einer Stunde zugegeben und nach 2 h Halten unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch mit H&sub2;O gequencht und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen und mit AcOEt extrahiert, dann wurde die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, eluiert mit Et&sub2;O, wobei die Ausbeute der Titelverbindung 2,5 g betrug.
IR cm&supmin;¹ (rein): 3400, 2980, 1620, 1430 cm&supmin;¹.
MS (EI) m/z: 339,1.
NMR 300 MHz (CDCl&sub3;): δ 7,5-7,1 (m, 5H); 6,9-6,6 (m, 3H); 6,25 (m, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,6-3,2 (m, 4H); 1,3-1,1 (m, 6H).

VERFAHREN A

(E,Z)-N,N-Diethyl-4-[[1-(3-methoxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-yl]-1-propenyl] benzamid

- Beispiel 1 -

0,9 ml (6,6 mmol) Et&sub3;N und 0,5 ml (6,6 mmol) Methansulfonylchlorid gelöst in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden unter Stickstoffatmosphäre und bei 10ºC zu einer Lösung von 1,4 g (4,1 mmol) (E,Z)- N,N-Diethyl-4-[[3-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)]-1-propenyl]benzamid 14 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Nach 90 min wurde das Reaktionsgemisch auf H&sub2;O gegossen und die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 15 ml Toluol gelöst. 1,6 ml Pyrrolidin wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 90ºC erwärmt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der entstehende Rückstand wurde mit einer 5%igen HCl- Lösung auf einen sauren pH-Wert gebracht und die wässrige Phase wurde mit Et&sub2;O extrahiert, dann mit einer 15%igen NaOH-Lösung auf einen basischen pH-Wert gebracht und mit AcOEt extrahiert. Dir organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit Flash-Chromotagraphie gereinigt, eluiert mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/conc. NH&sub4;OH im Verhältnis 90 : 7 : 0,7 wobei die Ausbeute der Titelverbindung 1,2 g betrug.

VERFAHREN B

(E)-N,N-Diethyl-4-[(1-(3-hydroxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-yl)-1-propenyl]benzamidcitrat

- Beispiel 2 - und

(Z)-N,N-Diethyl-4-[[1-(3-hydroxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-yl]-1-propenyl]benzamidcitrat

- Beispiel 3 -

1,7 ml (18,3 mmol) Bortribromid wurden in 45 ml trockenem CHCl&sub3; unter Stickstoffatmosphäre gelöst. 1,2 g (3,0 mmol) (E,Z)-N,N-Diethyl-4-[[1-(3-methoxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-yl]-1- propenyl]benzamid gelöst in 20 ml trockenem CHCl&sub3; wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 h wurde die Lösung auf 50 g zerstoßenes Eis gegossen, welches 5 ml conc. NH&sub4;OH enthielt. Das entstehende Gemisch wurde 20 min gerührt, dann wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, eluiert mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH im Verhältnis 86 : 10 : 0,6, wobei die Ausbeute des Produkts mit größerem Rf, identifiziert als (E)-N,N-Diethyl-4-[[1-(3-hydroxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-yl]-1- propenyl]benzamid, 0,9 g betrug. Dieses Produkt wurde in einem Gemisch Aceton/MeOH gelöst; eine äquimolare Menge wasserfreier Citronensäure wurde zugegeben, das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der entstehende Feststoff wurde mit Et&sub2;O verrieben, wobei die Ausbeute des gewünschten Produktes 1,1 g betrug. Unter Fortsetzung der Elution wurden 0,36 g des Produkts mit kleinerem Rf, identifiziert als (Z)-N,N-Diethyl-4-[[1-(3-hydroxyphenyl)-3- pyrrolidin-1-yl]-1-propenyl]benzamid, erhalten. Dieses Produkt wurde in einem Gemisch Aceton/MeOH gelöst; eine äquimolare Menge wasserfreier Citronensäure wurde zugegeben, das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der entstehende Feststoff wurde mit Et&sub2;O aufgeschlämmt, wobei die Ausbeute des gewünschten Produktes 0,43 g betrug.

VERFAHREN C

(E,Z)-N,N-Diethyl-4-[[3-dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)]-1-propenyl)benzamidcitrat

Beispiel 4 -

8 ml (11,3 mmol) einer 1,4 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Suspension von 4,67 g (11,3 mmol) Dimethylaminoethyltriphenylphosphoniumbromid in 30 ml trockenem THF gegeben. Nach 20 min wurde eine Lösung von 1,17 g (3,8 mmol) N,N-Diethyl-4-(3-methoxybenzoyl)benzamid in 10 ml trockenem THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss gehalten, dann wurde es in H&sub2;O gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösemittel in vacuo entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, eluiert mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH im Verhältnis 90 : 7 : 0,7, wobei die Ausbeute des Titelproduktes als freie Base 1,1 g betrug. 0,3 g des Produkts wurden in einer Mischung Acetone/MeOH gelöst. Eine äquimolare Menge wasserfreier Citronensäure wurde zugegeben, das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der entstehende Feststoff wurde mit Et&sub2;O verrieben, wobei die Ausbeute des Titelproduktes 0,25 g betrug. Tabelle 1 Tabelle 2

Claims

Verbindung, oder ein Solvat oder Salz davon, der Formel (I):

in welcher

R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander eine Methylgruppe bedeuten oder R&sub1; und

R&sub2; zusammen eine Gruppe -(CH&sub2;)&sub4;- sind;

R&sub3; ein Wasserstoffatom ist;

R&sub4; ein Wasserstoffatom ist;

R&sub5; eine Hydroxy- oder Methoxygruppe ist;

R&sub6; eine Gruppe -CONEt&sub2;, -CON-(-CH&sub2;-)&sub4;- oder -CON(iPr)&sub2; ist; und

R&sub7; ein Wasserstoffatom ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:

(E,Z)-N,N-Diethyl-4-[[1-(3-methoxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-yl]-1-propenyl]benzamid;

(E)-N,N-Diethyl-4-[[1-(3-hydroxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-yl]-1-propenyl]benzamid;

(Z)-N,N-Diethyl-4-[[1-(3-hydroxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-yl]-1-propenyl]benzamid;

(E,Z)-N,N-Diethyl-4-[[3-dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)]-1-propenyl]benzamid;

(E)-N,N-Diethyl-4-[[3-dimethylamino-1-(3-hydroxyphenyl)]-1-propenyl]benzamid;

(Z)-N,N-Diethyl-4-[[3-dimethylamino-1-(3-hydxoxyphenyl)]-1-propenyl]benzamid;

(E,Z)-1-[4-[[3-dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)]-1-propenyl]benzoyl]pyrrolidin;

(Z)-1-[4-[[3-dimethylamino-1-(3-hydroxyphenyl)]-1-propenyl]benzoyl]pyrrolidin;

(Z)-1-[4-[[3-dimethylamino-1-(3-hydroxyphenyl)]-1-propenyl]benzoyl]pyrrolidin;

(E,Z)-N,N-Diisopropyl-4-[[3-dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)]-1- propenyl]benzamid;

(E)-N,N-Diisopropyl-4-[[3-dimethylamino-1-(3-hydroxyphenyl)]-1- propenyl]benzamid; und

(Z)-N,N-Diisopropyl-4-[[3-dimethylamino-1-(3-hydroxyphenyl)]-1- propenyl]benzamid;

oder ein Salz oder Solvat einer dieser Verbindungen.
3. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Analgetikum, als Immunsuppressivum zur Verhinderung der Abstoßung bei Organ- und Hauttransplantation, als anti-allergisches und entzündungshemmendes Mittel, als Nervenzell-Schutzstoff, zur Behandlung von Drogen- und Alkoholmissbrauch, zur Herabsetzung der Magensekretion, zur Behandlung von Durchfall, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen, Husten, Geisteskrankheit, epileptischen Anfällen und anderen neurologischen Störungen.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Analgetikum, als Immunsuppressivum zur Verhinderung der Abstoßung bei Organ- und Hauttransplantation, als anti-allergisches und entzündungshemmendes Mittel, als Nervenzell-Schutzstoff, zur Behandlung von Drogen- und Alkoholmissbrauch, zur Herabsetzung der Magensekretion, zur Behandlung von Durchfall, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen, Husten, Geisteskrankheit, epileptischen Anfällen und anderen neurologischen Störungen.