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DE2631317A1 - Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung - Google Patents

Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung

Info

Publication number
DE2631317A1
DE2631317A1 DE19762631317 DE2631317A DE2631317A1 DE 2631317 A1 DE2631317 A1 DE 2631317A1 DE 19762631317 DE19762631317 DE 19762631317 DE 2631317 A DE2631317 A DE 2631317A DE 2631317 A1 DE2631317 A1 DE 2631317A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
formula
compounds
alkyl
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762631317
Other languages
English (en)
Inventor
Goetz Eduard Hardtmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2631317A1 publication Critical patent/DE2631317A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 600-6712
7850 Lörrach
Organische Verbindungen, ihre Verwendung und Herstellung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-nitrochinolin-2(IH)-on-Derivate der Formel I/ worin
R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung sich jeweils nicht am cc-Kohlenstoffatom befindet, Cycloalkyl mit
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3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1-2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
oder eine Gruppe - (CH9) -(^Γ^ bedeutet, worin
Y und Y1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht und
η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl stehen, mit der Einschränkung, dass nur einer der Reste R und R1 Nitro oder Trifluormethyl bedeuten kann.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II, worin R°, R' und R obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit dem Reaktionsprodukt umsetzt, der durch Behandlung einer Verbindung der Formel III, worin R" Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer starken Base entsteht.
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. - 3 - 600-6712
Die erfindungsgemasse Umsetzung kann bei einer Temperatur, von 20 bis 200°C erfolgen. Man arbeitet vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel. Grundsätzlich wird unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, insbesondere Dimethylacetamid. Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 15Ö°C, im allgemeinen vorzugsweise anfänglich tesi etwa 50 bis 100°C und schliesslich bei etwa 100 bis 150° C. Geeignete Molverhältnisse des Reaktionsproduktes, das durch Behandlung einer Verbindung der Formel III mit einer starken Base entsteht, zu der Verbindung der Formel II betragen etwa 0,8 : 1 bis 2:1, vorzugsweise etwa 1:1. Die Umsetzung dauert etwa 2 bis 30 Stunden, gewöhnlich etwa 5 bis 20 Stunden,
Geeignete starke Basen sind solche, die durch Abspaltung eines Protons aus Verbindungen der Formel III die entsprechenden ionischen Verbindungen der Formel III A , worin R" obige Bedeutung besitzt und M das Kation der starken Base bedeutet, zu bilden vermögen, beispielsweise Alkalimetallhydride, Butyllithiume und tertiäre Amine. Älkalimetallhydride, z.B. Natrium- und Potassiumhydrid sind besonders bevorzugt. Geeignete Molverhältnisse der starken Base zu der Verbindung der Formel III betragen mindestens 0,8 : 1, vorzugsweise 0,9 : 1 bis 1,5 : 1, insbesondere 1 : 1.
Zur Herstellung der .ionischen Verbindungen der Formel III A geeignete Temperaturen betragen etwa
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r 4 - 600-6712
- 100° bis + 1500C,. vorzugsweise 10 bis 5Ö°C. Man arbeitet vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel } geeignet sind beispielsweise die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I angegebenen Lösungsmittel.
Nach einer Ausfuhrungsform der erfindungsgemässen Umsetzung werden die Verbindungen der Formel II und III gleichzeitig mit der im inerten Lösungsmittel enthaltenen starken Base gemischt. Die Temperatur ist dann solche, bei der eine ionische Verbindung der Formel III A direkt mit einer Verbindung der Formel II reagiert.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemässen Umsetzung wird eine Verbindung der Formel III zuerst zum grössten Teil zur ionischen Verbindung der Formel III A umgesetzt? danach werden die Reaktionsbedingungen so abgeändert, dass Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II erfolgt.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemässen Umsetzung wird zuerst in Abwesenheit einer Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel III mit einer starken Base zur Verbindung der Formel III A"umgesetzt;anschliessend wird die erhaltene Verbindung der Formel III A mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt.
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Die Verbindungen der Formel II und III sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren, ausgehend von bekannten Ausgangsverbindungen/ hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Protonquelle wie wässriger Mineralsäure.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form, d.h. mit freier Hydroxygruppe, oder in Form von Salzen mit Basen vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze herstellen und umgekehrt. Beispiele solcher Salze sind das Natrium-, Kalium- und Lithiumsalz. Falls das Kation der bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten starken Base und dasjenige des gewünschten Salzes identisch sind, kann das Salz ohne Isolierung der freien Form aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls neue 4-Hydroxy-3-nitrochinolin-2(IH)-on-Derivate, die unter den Umfang von Formel I fallen, d.h. die Verbindungen der Formel In, worin R°, Rn und R1 die im Anspruch 1 für R , R und R1 angegebene Bedeutung besitzen, mit der Einschränkung, dass, falls R° Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
entweder Rn Trifluormethyl und R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten
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oder R für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R1 für Wasserstoff oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.
Eine Gruppe von bevorzugten neuen Verbindungen der Formel In besteht aus den Verbindungen der Formel IA, worin
R und R1 obige Bedeutung besitzen und R für Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder
Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht, deren Mehrfachbindung sich jeweils nicht am α-Kohlenstoffatom befindet.
Unter den Verbindungen der Formel IA sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen R für Alkenyl steht, sowie diejenigen, in denen R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy stehen. Vorzugsweise steht mindestens einer der Reste R und R1, insbesondere stehen beide Reste R und R1 für Alkoxy.
Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel In besteht aus den Verbindungen der Formel IB, worin R£ . Wasserstoff/ Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder -(CH2) -^) ,
worin η obige Bedeutung besitzt, und entweder R, Trifluormethyl und R/ Wasserstoff,
Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder R, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Rj* Wasserstoff oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten. 709807/1U4
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Unter den Verbindungen der Formel I B sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen R£ Wasserstoff oder Alkyl, Rj3 Trifluormethyl und Rj3 Wasserstoff bedeuten, und diejenigen, in denen R£ -Wasserstoff oder Alkyl, vorzugsweise Alkyl, und R, und Rj" beide Alkoxy, vorzugsweise Methoxy,. vorzugsweise in 6-und 7-Stellung bedeuten.
Ein Teil der Verbindungen der Formel I B, in denen Rj3 und/oder Rj3 Alkoxy bedeuten, sind in der belgischen Patentschrift Nr. 815 230 beschrieben. Jedoch sind diese Verbindungen gemäss dem dort angegebenen Verfahren nicht herstellbar. ·
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel IK-besteht aus den Verbindungen der Formel IC, worin
R, R1 und η obige Bedeutung besitzen und Y„ Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit Ir3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl und
Y' Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeuten.
Unter den Verbindungen der Formel I C sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen η für die Zahl 1, Y für Wasserstoff, Fluor, oder Chlor und Y'
c ■ . C-
für Halogen oder Trifluormethyl stehen, sowie
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ORIGINAL INSPECTED
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diejenigen, in denen R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy, wobei vorzugsweise mindestens einer der Reste R und R1, insbesondere beide Reste R und R1 Alkoxy bedeuten, stehen, insbesondere diejenigen, in denen Y Wasserstoff bedeutet und Y1 in para-Stellung steht.
Noch eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel !^besteht aus den Verbindungen der Formel ID, worin R und R1 obige Bedeutung besitzen und R Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1-2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Unter den Verbindungen der Formel ID sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen R, Cycloalkyl bedeutet, sowie diejenigen, in denen R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkoxy stehen, wobei vorzugsweise mindestens einer der Reste R und R*f insbesondere beide Reste R und R' für Alkoxy stehen.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen, im folgenden als erfindungsgemässe Substanzen bezeichnet,besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen insbesondere disodiumchromoglykat(DSCG)-ähnliche, insbesondere histaminfreisetzungshemmende Aktivität. Aufgrund dieser Wirkung können sie als
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Antiallergika, beispielsweise zur Behandlung vom allergischen Asthma, Anwendung finden.
Gegenstand der Erfindung sind auch Heilmittel, die eine erfindungsgemässe Substanz enthalten, sowie die Herstellung dieser Heilmittel auf an sich bekannte Weise. Pur ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- "und Trägerstoffe verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Substanzen können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Tablette oder eine Kapsel können analog zu bekannten Methoden . hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden .
98Q7/11U
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Beispiel 1; ilA^l¥l-4-hyid£oxy.-3-n^trochino-
Einer Lösung von 7,0g Nitroessigsäureäthy!ester in 80 ml Dimethylacetamid werden portionenweise 2,5 g 50%iges Natriumhydrid (mit Pentan gewaschen) zugefügt. Hydrogengas wird unter Schaumbildung entlassen. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Danach erhöht man die Temperatur auf 80° und fügt 10,7 g N-Aliylisatosäureanhydrid in 75 ml Dimethylacetamid tropfenweise zu. Kohlensäureanhydrid wird entlassen. Die erhaltene Lösung wird bei 120° während 18 Stunden gerührt, das Dimethylacetamid in vacuo entfernt, Wasser zugefügt, die erhaltene wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffs äure angesäuert und das erhaltene . OeI rait Methylenchlorid extrahiert und getrocknet. Man erhält die Tite!verbindung (Smp. 125-127° aus Aether).
Analog zu Beispiel 1,erhält man ausgehend von analogen Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel II und III, folgende Verbindungen der Formel I:
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Bsp.
■Nr.. ... ' ... .		 R° . R R1 - H Smp
A)Neue Verbindungen
• der Formel" IA		 H
2
3
4 ·		 Allyl i
Propargyl
Propargyl		 -6-Chlor
H
6-Chlor		 H
H
H		 7-Me-
thoKy		 213-215°
222-255°
5 2-Butenyl H H
6 Allyl 6-Triflu-
ormethyl		 H H
H
7 Allyl 6-Metho-
xy.		 7-Me-
thoxy		 H 167-168°
8 Allyl 6-Methyl 7-Me-
'. thyl		 125-128°
B)Neue Verbindungen
der Formel I B
9 H 6-Triflu-
ormethyl
10 Methyl 6-Triflu-
ormethyl
11 Methyl 6-Methor.,
xy		 201-202°
C) Neue Verbindungen
' der Formel I C
12
13		 p-Fluor-
phenyl
p-Fluor-
benzyl		 H
•
H		 174-175°
14 p-Chlor-
benzyl		 H
709807/1144 .
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Bsp. Nr.
R0
R1
Smp,
15 16
p-Trifluor- H H
methyIbenζy1
p-Fluorbenzyl 6-Methoxy 7-Methoxy
D) Neue Verbindungen der Formel ID
17 Cyclopropyl
methyl
18 Cyclopentyl
19 Cyclopropyl
methyl
E) Andere Verbindungen
' der Formel I
20 21 22 23 24
151-153'
H H ■
6-Methoxy 7-Methoxy
Methyl H H
Benzyl H H
Phenyl H H
H 8-Methyl H
Isopropyl 7-Methyl H
166-167° 169-171° 173-174°
7098Ö7/11U
600-6712
In
I A
IB
709807/1U4
500-5712
OH
ID
IC
OH
II
R11OOC-CH2-NO2
III
R11OOC-CH-NO,
III A
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Claims (1)

  1. - 15 - 600-6712
    Patenfa,nsprüche j
    ' 11 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin
    R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung sich jeweils nicht am o> Kohlenstoffatom befindet, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1-2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder eine Gruppe -(CH9) -/<? bedeutet,
    £ η \—Λχγ ι
    γ worin
    Y und Y1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht und
    η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und
    R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
    Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro ' oder Trifluormethyl stehen, mit der Einschränkung, dass nur einer der Reste R und R1 Nitro oder Trifluormethyl bedeuten kann,
    709807/11U
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    und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R , R1 und R obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit dem Reaktionsprodukt umsetzt, • der durch Behandlung einer Verbindung der Formel III, worin R" Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer starken Base entsteht, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder als Salze gewinnt
    • 2.Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base ein Alkalimetallhydrid, ein Butyllithium, ein tertiäres Amin, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid verwendet.
    3.· Verfahren nach Anspruch lf dadurch gekennzeichnet, dass man die in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel III in Abwesenheit der Verbindung der Formel II mit der starken Base umsetzt und das Produkt anschliessend mit der Verbindung der Formel II umsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Allyl-'l-Hydroxy-S-nitrochinolin-2(IH)-on herstellt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Propargyl-ö-chlor-'ä-hydroxy-S-nitrochinolin-2 (IH)-on' herstellt.
    709807/1U4
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    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-3-nitrochinolin-2(lH)-on herstellt.
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    Deutschland-West - 18 - 600-6712
    7. Verbindungen der Formel I
    worin R°, R und R1 die in Anspruch 1 für η η η r
    R°, R und R1 angegebene Bedeutung besitzen, mit der Einschränkung, dass, falls R° Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
    entweder R Trifluormethyl und R' Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten
    oder R für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffn
    atomen und R1 für Wasserstoff oder η
    Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,
    und ihre Salze.
    8.. Verbindungen der Formel I A, worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und
    R° Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder a
    Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung sich jeweils nicht am cc-Kohlenstoffatom befindet, bedeutet, und ihre Salze.
    9. l-Methyl-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-3-nitrochinolin-2(IH)-on
    und seine Salze.
    709807/1U4
    Deutschland-West - 19 - 600-6712
    10. l-Allyl-4-hydroxy-3-nitrochinol±n-2 ClH)-on und seine Salze. ·■·.·'"."
    11. l-Propargyl-e-chlor-^hydroxy-S-nitrochinolin-2(lH)-on
    und seine Salze.
    12. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I, worin R, R° und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ihre Salze enthalten.
    3700/VA/DK
    SAOT)OZ-PATENT-GMBH
    V,
    709807/1U4
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NZ (1) NZ181532A (de)
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