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DE1695176A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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Publication number
DE1695176A1
DE1695176A1 DE19661695176 DE1695176A DE1695176A1 DE 1695176 A1 DE1695176 A1 DE 1695176A1 DE 19661695176 DE19661695176 DE 19661695176 DE 1695176 A DE1695176 A DE 1695176A DE 1695176 A1 DE1695176 A1 DE 1695176A1
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DE
Germany
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hydrogen
lower alkyl
formula
oxide
starting material
Prior art date
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Pending
Application number
DE19661695176
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English (en)
Inventor
Archer Giles Allan
Sternbach Leo Henryk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Description

RAN 4008/96-01
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepln-Derlvaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l,4-Benzodiazepin-4-oxyden, sowie ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten in diesem Verfahren. Im speziellen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von T-Chlor^-methylamino-S-phenyl-JH-l^- benzodiazepin-4-oxyden und Derivaten davon. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung solcher 1,4-Benzodiazepin-4-oxyde besteht darin, dass man ein Quinazolin-Derivat der allgemeinen Formel
009816/1809
ZU/20.12.66
worin R1 und Rg je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen, R,, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyan, Trifluormethyl oder Nitro, R5 und Ry Wasserstoff oder niederes Alkyl, R,Q niederes Alkyl oder Aralkyl und X das Anion eines Säureadditionssalzes bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H^J-Re (II)
worin R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder niederes Cycloalkyl-niederes Alkyl bedeutet,
umsetzt.
Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglichen l,4-Benzodiazepin-4-oxyde können durch die allgemeine Formel
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(πΐ>
worin FU bis Rg obige Bedeutung haben« veranschaulicht werden:
Der Ausdruck " niederes Alkyl " bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Der Ausdruck "niederes Alkenyl" umfasst ebenfalls geradkettige und verzweigte Gruppen ,wie Allyl, Butenyl, Isobutenyl u. dgl. Der, Ausdruck "niederes Alkinyl" umfasst geradkettige und verzweigte Gruppen,wie Propinyl, Butinyl, Isobutinyl u. dgl. Die Symbole R^ und R2 zusammengenommen stellen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen dar,so dass sie zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen bilden. Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe der Formel
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worin die Symbole a und b Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnen und die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können und η eine Zahl von 1 bis 6 ist. Die Ausdrucle "Aza-niederes Alkylen", "Oxa-niederes Alkylen" und "Thia-niederes Alkylen" bezeichnen Alkylenketten der vorstehenden Definition , welche durch ein einzelnes Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen sind und als
worin die Symbole a, b, c und d Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und die gleiche oder ver-
schiedene Bedeutung haben können, Z 0, S oder -N-bedeutet, worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und m und η eine Zahl von 1 bis 4 ist, wobei die Summe von m und η nicht grosser als 5 ist, dargestellt werden können.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor. Chlor und Fluor sind bevorzugt. Das Aralkylradikal ist bevorzugt ein Benzylradikal. Das Anion, welches durch das Symbol X dargestellt ist, ist vorzugsweise der Rest eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes.
Die Umwandlung von Chinazolin-Derivaten der Formel I in Benzodiazepin-Derlvate der Formel III mit Hilfe von Ammoniak oder einem primären Amin,wie Alkylamin, Alkenylamin, Alkinyl-
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amin oder Cycloalkyl-alkylamln etc. kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel*wie Wasser, Alkenol, Aether wie Tetrahydropyran, Dioxan etc. durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch unter Verwendung des Amin-Reaktionspartner als Reaktionslösungsmittel durchgeführt werden. Man lässt die Reaktion vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur oder leicht darüber ablaufen, obwohl höhere oder tiefere Temperaturen, zweckmässigerweise im Bereiche von etwa -60° bis etwa 150°,ebenfalls verwendet werden können.
Chinazolin-Derivate der Formel I können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
(IV)
worin R^ bis R7 obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R10X,worin R10 und X obige Bedeutung haben,umsetzt.Die Quaternisation kann durch Irgend eine übliche Quaternisierung durchgeführt werden, z.B, durch Behandlung mit einem niederen Alkylhalogenid wie Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, Aethyljodid, Aethylchlorid u. dgl., niederen Alkylsulfaten,wie z.B. Dimethylsulfat,
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BAD ORIGINAL
Diäthylsulfat, niederen Alkylarylsulfonate wie Methyl-p-Toluolsulfonat. Die quaternären Salze der Formel I sind neue Verbindungen. Der anionische Teil dieser Salze kann irgend ein übliches organisches oder anorganisches Anion sein. So kann sich dieses Anion von dem Quaternisierungsmittel ableiten» das man bei der Herstellung des quaternären Ammoniumsalz verwendet hat oder es kann das Anion irgend eines üblichen Säureadditionssalzes sein, das man durch Austausch des Anions des Quaternisierungsmittel mit dem Säureadditionssalz erhält, z.B. von Salzen von Mineralsäuren»z.B. Chlorwasserstoffsäuren » Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure u. dgl.
Die tertiären Aminoverbindungen der Formel IV, welche man im Verfahren gemäss der Erfindung einsetzt, gehören zu einer bekannten Klasse von Verbindungen. Die folgenden tertiären Chinazoline können im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzt werden: 2-Dimethylaminomethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd; 2-Hexamethyleniminomethyl-4-phenylchinazolin-j5-oxyd5 2-Morpholinomethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd; o-Chlor^-dimethylaminomethyl-^-phenylchinazolin-^-oxyd; 6-Chlor-2-pyrrolidinomethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd; 6-Chlor-4-phenyl-2-piperidinomethylchinazolin-3-oxyd; 6-Chlor-2-äthylen-
iminomethyl^-phenylchinazolin-^-oxyd; o-Chlor-Ö-morpholinomethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd; 6-Chlor-2-((hexahydroazepin-1-yl)methyl]-4-pheny3 chinazolin->-oxyd; 6-Chlor-2-dimethylamincmethyl-4-phenylohinazolin-3-oxydj 6-Trifluoromethyl-2-dimethyl-
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aminomethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd; öaminomethyl-4-(o-chlorphenyl)-ehinazolin-3-oxyd; 6-Chlor-2-dimethylaminomethyl-4-(o-fluorphenyl)chinazolin-2-oxyd; 6-Methyl-4-phenyl-2-piperidinomethylchlnazolin-3>-oxyds 6-Chlor-4-phenyl-2-piperazinomethylchinazolin-3-oxyd; 6-Chlor-4-phenyl-2-N-methylpiperazinomethylchinazolin-j5-oxyd u. dgl.
Die Chinazolinverbindungen der Formel I , welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch nützlichen Verbindungen der Formel III darstellen, besitzen .selbst cardioaktive und antibakterielle Eigenschaften. Sie können als Arzneimittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Basen oder die Salze in Mischung mit einem für die enterale ,perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,.Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1
1 g(2,19 mMol) (o-Chlor-Jf-phenyl-^-chinazolinylmethyl) trimethylammoniumjodid-3-oxyd wird mit etwa 20 ml flüssigem Monomethylamin in einer verschlossenen Röhre während 19 Tagen bei 25 - 280C umgesetzt. Man öffnet sodann die Röhre und lässt das überschüssige Methylamin abdampfen. Der Rückstand wird mit 15 ml heissem Methanol extrahiert, die Lösung filtriert und im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen eiskalte verdünnte Salzsäure und Aether verteilt. Die wässrige Säureschicht wird sorgfältig mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene T-Chlor^-methylamino-S-phenyl-5H -l^-benzodiazepin-^-oxyd durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt. Man erhält einen orangegelben kristallisierten Rückstand. Durch Verreiben mit Aceton erhält man schwach gelb gefärbte Blättchen dieser Verbindung vom Schmelzpunkt
Dieselbe Reaktion kann zwischen -5 und -100C während 6 Stunden durchgeführt werden.
i Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 5,0 g (15,9 mMol) 6-Chlor-2-dimethyl-009816/1809
aminomethyl^-phenyl-chinazolin-^-oxyd in 50 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 5,0 ml (11,35 gj 80 mMol) Methyljodid behandelt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert bald aus und wird nach dem Kühlen in einem Eisbad abgetrennt. Man erhält (6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinmethyl)trimethy?ammoniumjodid-3-oxyd in Form von gelben Prismen, vom Schmelzpunkt 199-201° (Zers.). Weitere Umkristallisationen aus Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 201-203° (Zers.).
Beispiel 2
1,0 g (1,96 mMol) l-(6-Chlor-4-phenyl-2-chlnazolinmethyl)-1-methylhexahydroazepiniumjodid-N-z-oxyd wird portionsweise bei Raumtemperatur zu 20 ml einer gerührten 12#-igen Lösung von Monomethylamin in Methanol zugesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung weitere 69 Stunden, worauf abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung von verdünnter Salzsäure und Aether extrahiert. Die wässrige ^ Säureschicht wird filtriert und durch verdünnte Natronlauge basisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorü erhält man 7-Chlor-2-methylamino-5"Phenyl-3H-lJ)4-benzodiazepin-4-oxyd. Durch Verreiben mit Azeton erhält man schwach gelb gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 234-237°C
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 009816/1809
30,5 S ( 0,10 Mol ) ö-Chlor^-ehlormethyl^-phenylchinazolin-3-oxyd wird portionsweise während 30 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 70 g ( 0,7 Mol) Hexamethylenimin in 120 ml Methanol zugesetzt. Man setzt das Rühren während weiteren 16 Stunden fort und engt die Reaktionsmischung sodann im Vakuum bei einer Temperatur unter 30° C ein. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Salzsäure an. Die Lösung wird mit Aether extrahiert,um nicht basische Verunreinigungen abzutrennen. Sodann wird die wässrige Säureschicht gekühlt und mit verdünnter Natronlauge basisch gestellt. Das Tone Reaktionsprodukt fällt aus und wird durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/kexan erhält man 6-Chlor-2-[(hexahydroazepin-lyl)methyl]-4-phenylchinazolin-J-oxyd vom Schmelzpunkt 98-1000C. Weitere Umkristallisationen aus Aether/ Petroläther liefern gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 99-1010C.
Eine gerührte Lösung von 5,0 g ( 13,55 mMol ) 6-Chlor-2-[ (hexahydroazepin-1-yl) methyl ] ^-phenylchinazolin-J-oxyd in 100 ml Aceton wird bei Raumtemperatur mit 4,24 ml (9,66 g} 68 mMol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsprodukt scheidet sich aus und wird abgetrennt und mit Aceton und Aether gewaschen. Durch Ujnkristallisieren aus Methanol/Aethanol erhält man l-(6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinylmethyl)-l-methylhexahydroazepinium- jodid-Nyoxyd vom Schmelzpunkt 208-210°C (Zers.). Weiteres Umkristallisieren aus Methanol liefert gelbe Prismen vom
Schmelzpunkt 205-2070C (Zers.).
0 0 9 816/1809 BAO
Beispiel 3
0,77 g ( 1,69 mMol ) (ö-Chlor-^-phenyl^-chinazolinylmethyl)trimethylammoniumjodid-3-oxyd wird mit 25 ml einer 12#-igen Lösung von Monomethylamin in Methanol behandelt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise isoliert und liefert 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-;3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 235-237°C
Beispiel 4
Durch Umsetzen von o-Chlor-^-chlormethyl-^phenylchinazolin-3-oxyd mit einer Lösung von Piperidin in Methanol und Isolation des Reaktionsproduktes in der in Beispiel 2 angegebenen Weise erhält man 6-Chlor-4-phenyl-2-piperidinomethylchinazolin-3-oxyd. Eine Probe wird aus Aceton umkristallisiert und liefert farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 151-153°C.
Beispiel 5
Durch Umsetzen von ö-Chlor-^-chiormethyl^-phenylchinazolin-3-oxyd mit einer Lösung von Morpholin in Methanol und Isolation des Reaktionsproduktes in der in Beispiel 2 beschriebenen Art erhält man e-Chlor^-morpholinomethyl-^phenylchinazolin-3-oxyd. Eine Probe wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert und liefert schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 184-185°C.
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BAD ORfOfNAL
Beispiel 6
5,0 g (16,4 mMol) o-Chlor^-chlormethyl^-phenylchinazolin-3-oxyd wird portionsweise bei 0° C zu einer gerührten Mischung von 50 ml Aethylenimin und 14 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach 1,5 Stunden bei 00C wird der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und mit Petroläther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 6-Chlor-2-äthyleniminomethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von schwach gelben Nadeln vom Schmelzpunkt l69-171°C.
Beispiel 7
6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenyl chinazolin-j5-oxyd wird mit einer Lösung von Pyrrolidin in Methanol umgesetzt und das Reaktionsprodukt entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Weise isoliert. Man erhält e-Chlor^-pyrrolidinomethyl^- phenylchinazolin-3-oxyd in Form von schwach gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 159-l6l°C (Zers.).
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Claims (11)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin-Derivat der allgemeinen Formel
(I)
worin R^ und R2 je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen, Rjj, R^ und Rc Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyan, Trifluorinethyl oder Nitro, Rg und Ry Wasserstoff oder niederes Alkyl., Rio niederes Alkyl oder Ar alkyl und X das Anion eines Säureadditionssalzes bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2-N-R8 (II)
worin Rq Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder niederes Cycloalkyl-niederes Alkyl bedeutet,
umsetzt.
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1895176
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g-ekennzelehnet, dass man ein Chinazolinausgangsmaterial der Formel in Anspruch verwendet, worin R^, R,-, Rg und R7 je Wasserstoff ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolinausgangsmaterial der Formel in Anspruch verwendet, worin R4, R^* Rg und R7 je Wasserstoff und R^ Chlor sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein quaternäres Salz von (6-Chlor-4-phenyl-2-quinazolinylmethyl)-trimethylammonium-3-oxyd mit Methylamin behandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel
φ lower alkyl
worin η eine Zahl von 2 bis 6 und X dieses Anion eines Säureadditionssalzes bedeuten mit Methylamin behandelt.
0 0 9 8 ! 6/1809
6. Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten entsprechend der Definition in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass man ein Amin der allgemeinen Formel
worin R, bis R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RioX worin R10 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminausgangsmaterial der Formel in Anspruch 5 verwendet, worin R^, Rc, Rg und Rj je Wasserstoff ist.
β. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminausgangsmaterial der Formel in Anspruch 5 verwendet, worin R4, Rc> Rß und Ry je Wasserstoff und R^ Chlor sind.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminausgangsmaterial der Formel in Anspruch 5
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verwendet, worin R^, Rc» Rg und R™ je Wasserstoff, R-j Chlor und R^ und Rg zusammen-(CHg)n- sind, worin η eine Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amlnausgangsmaterial der Formel in Anspruch 5 verwendet, worin R4, R^, Rg und R~ Je Wasserstoff, R^ Chlor, R1 und Rg zusammen -CHg-CHg-O-CHg-CHg- sind.
11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Chlor-^-phenyl^-dimethylamino-chinazolin-J-oxyd mit einem Methylierungsmittel behandelt.
009816/1809
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