DE2830211A1

DE2830211A1 - Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2830211A1
Application number: DE19782830211
Authority: DE
Inventors: Richard Dr Berthold
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1977-07-21
Filing date: 1978-07-10
Publication date: 1979-02-01
Also published as: BE869133A; IE781448L; IT7850299A0; NL7807626A; JPS5422364A; FR2398058A1; SE435374B; CA1098909A; SU843740A3; AU523105B2; IL55170A0; GB2001971A; NZ187909A; SE7807753L; IL55170A; GB2001971B; DK312878A; ES471863A1; FI782229A7; FR2398058B1

Description

SANDOZ-PATENT GMBH Lörrach

Case 100-4851

SUBSTITUIERTE INDOL-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG

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r-6

100-4851

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,

)CH_CHCH NH-R

bedeutet, worin

worin

R die Gruppe A-X-<

A Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, X eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel, R^ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Cyano, Carbamoyl oder eine Gruppe NHCOR ,

worin F Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, d

bedeuten und

. Wasserstoff bedeutet und, falls R, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder, falls R_ Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann,

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- J&- - 100-4851

entweder

i) R^ Wasserstoff oder Methyl und

EL Cyano, CONR \, COOR oder CH₀OR , worin R ,R, ,R * S' c ^e abc

und R unabhängig voneinander für Wasserstoff e

oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,

bedeuten

oder

ii) entweder R, Methyl und R„ Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 35

oder R, Halogen mit einer Ordnungszahl von 17

bis 35 und R- Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

mit den Massnahmen, dass

a) X durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist,

b) falls X für eine Bindung steht, R- nicht Wasserstoff bedeutet und

c) falls R für Cyano steht, R zudem auch Alkyl mit

3-7 Kohlenstoffatomen bedeuten kann.

R steht vorzugsweise für eine Gruppe A-X-(O-V^R ' X bedeutet vorzugsweise eine Bindung oder Sauerstoff» R steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy. R. bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Alkoxy. R steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Halogen. R steht vorzugsweise für Methyl, Cyano oder

CONR R, . R / R, und R stehen vorzugsweise für Wasserstoff, a b a b e ^

R bedeutet vorzugsweise Alkyl.

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r - 100-4851

Alkyl (ausser wie hierunter für R und R angegeben)und/

Cn·

oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1-2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Steht R für Alkyl, so enthält es vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise verzweigt, insbesondere in α-Stellung zum Stickstoffatom, an das es gebunden ist. Interessante Alkylreste R sind z.B. Isopropyl, tert-Butyl und 3-Pentyl. Steht R für Alkyl, so enthält es vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome J falls es mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, ist es vorzugsweise verzweigt, wie in Isopropyl.

Halogen steht vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere Chlor. A steht vorzugsweise für verzweigtes, insbesondere in α-Stellung zum Stickstoffatom, an das es gebunden ist, verzweigtes Alkylen, z.B. die Gruppen der Formeln -CH(CK.)-(CH ),-, -C(CH,),-CH,- oder

α ^{J 2}. cc

-C-(CH-J₀-(CH)-, oder für Aethylen. α -⁵^

Stehen R, und R. für Wasserstoff, so bedeutet X vorzugsweise Sauerstoff- Steht R, nicht für Wasserstoff, so steht X vorzugsweise für eine Bindung. Stehen R- bzw. R. nicht für Wasserstoff, so sind sie vorzugsweise in para- bzw. meta-Stellung. Steht R. für Alkoxy oder Halogen, so ist es vorzugsweise mit R₃ identisch.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ix,

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CH₂CIICH₂NH-R

IX

worin
,χ

bedeutet, worin

R" die Gruppe A-X -<

A obige Bedeutung besitzt,
entweder
i) X für Sauerstoff oder Schwefel steht und

... bis R. die oben für R, bis R. angegebene Bedeutung besitzen,

oder

ii) X für eine Bindung steht und

entweder j) R_ Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet,

R^X Wasserstoff bedeutet und, falls R^X Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder, falls R^X Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis stehen kann,

R Wasserstoff oder Methyl und

R^X CONR_a

R , worin R und R obige Be

deutung besitzen, bedeuten,

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oder j j) R Hydroxy, Cyano, Carbaitioyl oder

NHCOR,, worin R obige Bedeutung besitzt, bedeutet,

R. für Wasserstoff steht, und

R und R- die oben für R. und R_ angege

bene Bedeutung besitzen,

mit der Massnahme, dass X durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel Ix besteht aus den Verbindungen der Formel Ix',

OCH₂CHCH NII-A-X*-

IX¹

worin

A obige Bedeutung besitzt,

X^x für Sauerstoff oder Schwefel steht und

x¹

bis R die oben für R₁ bis R₄ angegebene Bedeutung

besitzen,

mit der Massnahme, dass X durch mindestens 2 Kohlenstoff atome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist.

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- KT - 100-4851

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II,

II

worin R₁ und R_ obige Bedeutung besitzen und R für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem Amin eine 2-Amino-l-hydroxyäthylgruppe ergibt, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III,

R - NH₂ III

worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine Aminierung durch ein primäres Amin. Sie kann unter Verwendung von für die Herstellung bekannter 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe R₀ verwendet man beispielsweise die Gruppe -CH-CH , oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser O
Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel -CH-CH-Y,

I *

OH

worin Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder für eine Gruppe R -SO-O-, worin R Phenyl, Tolyl oder

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niederes Alkyl bedeutet, steht. Y steht insbesondere für Chlor. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Aether wie Dioxan durchgeführt. Gegebenenfalls verwendet man als Lösungsmittel die Verbindung der Formel III im üeberschuss. Zweckmässig wird die Umsetzung auch in der Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt z.B. zwischen etwa 20 und etwa 200°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausser falls in der Schmelze gearbeitet wird.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform, z.B. in Säureadditionssalzform vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Bis[bäse]fumarat, das Hydrogenmalonat oder das Hydrogenmaleinat oder, falls R Hydroxy oder

R Wasserstoff bedeuten, Salze mit starken Basen, beic

spielsweise mit Natronlauge, gewinnen und umgekehrt.

In den Verbindungen der Formel I ist das Kohlenstoffatom der Hydroxypropoxy-Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, asymmetrisch substituiert', sie können daher in Form von Racematen oder optisch aktiven Verbindungen auftreten. Von den Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form sind diejenigen bevorzugt, in denen die (S)-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der Hydroxypropoxy-Seitenkette besteht.

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Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch Aufspaltung mit optisch aktiven Säuren oder durch Durchführung der erfindungsgemassen Umsetzung ausgehend von entsprechenden, optisch aktiven Ausgangsprodukten.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt v/erden. Das 4-Hydroxyindol~2-carbonitril bzv/. 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonitril erhält man durch Viasserentziehung mit z.B. Titantetrachlorid aus dem entsprechenden 2-Carboxamid-Derivat.

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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperatur angaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel 1;

5g 3-Chlor-4-(2,3-epoxypropoxy)-2-methylindol, 4,3 g Phenoxyäthylamin und 75 ml Dioxan werden 15 Stunden in einem Autoklaven auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuum und der Ueberschuss an Phenoxyäthylamin am Hochvakuum bei 80° abdestilliert, Den Rückstand schüttelt man zwischen Weinsäurelösung und Methylenchlorid aus, stellt die saure Phase mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand mit 0,5 Mol Malonsäure aus Methanol (Smp. des Hydrogenmalonats 135-137°).

Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R₀ für -CHCH-Cl steht, mit entsprechenden Verbindungen

OH
der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I:

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-IA-

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eisp.

R-,

Smp.

-C(CH₃J₃

-CH₂CH₂O-

'OCH.

-CH₂CH-(OVoCH,

H H

CN
CN

CN

CH.

-C-CH₂-(O

CH 3

CH

-OH

CN

CONH,

CH

-CH₂CH₂-O-(O

₂CH₂

10

11

OCH

CH -C-CH₂-(O

⁰¹¹

CONH,

CONH

CON'

β
CH.

f 259-261° hmi 166-169°

hcl ab 88° (Aufschäumen)

f 172-175'

b 198-2OO^c

f 209-212'

111-113'

f 170-173°

hcl ab 94° (Aufschäumen)

f 157-16O^c

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VS -

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Beisp Nr.

Smp.

CH

i

12 -C-CI

13

14

15

! 16

17

18

20

CH.

CONH,

f 236-238

H ί COOCH(CH₃)₂ b 121-124° ]

-C-CH₂-(O^" ^0Η CH

-C-CH₂-(O' CH 3

)H CH.

3 OCH CH.

OCH-

-CH₂CH₂-

Pa

S J

Cl

CH.

\ Cl

COOCH(CH₃J₂

COOCH₂CH₃

Cl

CH.

Br

CH.

CONHCIT

b 203-205'

f 241-243° a

b 129-131'

hf ab 99° (Sintern)

b 126-128'

f 141-143'

Γ 121-124'

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BAD ORIGINAL

- ie -

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Beisp. Nr.	R	^Rl	^R2	Smp.
21	/ V^0CH3	H	CH₂OCH₃	f 103-106°
22	^CH -/"VOH	H	CH„OCH„	b 149-151°
	CH \ / 3
b	= freie Form
f	= Bis[base]fumarat
hcl	= Hydrochlorid
hf	= Hydrogenfumarat
hmi	= Hydrogenmaleinat

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Die Verbindungen der Formel I, d.h. die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie besitzen eine Blockerwirkung auf die adrenergischen α- und ß-Rezeptoren und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, die mit einer adrenergischen Vasokonstriktion verbunden sind, insbesondere von myokardialen und peripheren Durchblutungsstörungen, sowie von Koronarerkrankungen, insbesondere von Angina pectoris, Verwendung finden. Ausserdem eignen sie sich zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, z.B. vom paralytischen Heus. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung können sie zudem zur Behandlung von Kerzrhythmusstörungen eingesetzt werden.

Besonders interessant als α- und (3-Blocker sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 19.

Besonders interessant als ß-Blocker ist die Verbindung des Beispiels 10.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ausserdem antihypertensive Eigenschaften. Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können sie als Antihypertensiva, z.B. in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.

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Besonders interessant in dieser Indikation ist die Verbindung des Beispiels 1.

Die Verbindungen der Formel I zeigen ausserdem interessante StoffWechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen. Aufgrund ihrer metabolxschen Wirkung können sie bei Zuständen/ die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Stoffwechselmobilisation führen, eingesetzt werden.

Besonders interessant in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 2, 5 und 19, insbesondere die Verbindung des Beispiels 5.

Von den Verbindungen der Formel I weisen die Verbindungen der Formel Iu, OH ' ·

OCH CHCH NH-R

Iu

worm u

R die Gruppe A-

A obige Bedeutung besitzt und

bedeutet, worin

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R₂ und R₄ die oben für Bedeutung besitzen, und

und R₄ angegebene

R- mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben für R, angegebene Bedeutung besitzt,

mit den Massnahmen, dass

a) der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykefcte entfernt ist, und

b) falls R Cyano bedeutet, R_n zudem auch Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatome bedeuten kann,

und darunter insbesondere die Verbindungen der Formel Iu'

OH

OCH₂CHCH₂NH-R

U¹

Iu'

r;

worin

die Gruppe A-

,u'

bedeutet, worin

obige Bedeutung besitzt,

Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, bedeutet,

u¹ Wasserstoff bedeutet und, falls R Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder, falls

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283Q211

Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann,

entweder

i) R₁ Wasserstoff oder Methyl und

u'

R_ Cyano. COOR oder C
2 c

Bedeutung besitzen,
oder

Cyano, COOR_c oder CH₃OR₆, worin R_ß und R obige

ii) entweder R₁ Methyl und R_ Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 35

u¹
oder R₁ Halogen mit einer Ordnungszahl von 17

bis 35 und r!J Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

mit den Massnahmen, dass

a) der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist und

u¹ u¹

b) falls R Cyano bedeutet, R zudem auch Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen bedeuten kann,

eine im Vergleich zu Verbindungen ähnlicher Struktur besonders interessante Wirkung auf.

Von den Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form sind im allgemeinen die (S)-Antipoden bezüglich des Kohlenstoffatoms der Hydroxypropoxy-Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, ß-blockierend, blutdrucksenkend und metabolisch aktiver als die entsprechenden (R)-Antipoden.

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Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.

SANDOZ-PATENT GMBH

3700/VA/GD

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Claims

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Ansprüche;

,'LJ Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I,

OH

OCH CHCH-NH-R ι 2 2

PJn

worin

R die Gruppe A-X-

bedeutet, worin

A Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, X eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel, R Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Cyano, Carbamoyl oder eine Gruppe NHCOR, , worin Ri Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bedeuten und

R₄ Wasserstoff bedeutet und, falls R Alkoxy mit 1τ4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder, falls R Halogen

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ORIGINAL INSPECTED

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mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann,

entweder

i) R Wasserstoff oder Methyl und

R_ Cyano, CONRΛ, COOR oder CH,,OR , worin R ,R, ,R und. ί a .. c ί. e abc

R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder e

Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, bedeuten

oder

ü) entweder R₁ Methyl und R_ Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 35

oder R, Halogen mit einer Ordnungszahl von 17

bis 35 und R_ Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

mit den Massnahmen, dass

b) falls X für eine Bindung steht, R₃ nicht Wasserstoff bedeutet und

c) falls R für Cyano steht, R zudem auch Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen bedeuten kann,

und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II,

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Ii

worin R und R obige Bedeutung besitzen und R für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem Amin eine 2-Amino-l-hydroxyäthylgruppe ergibt, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III,

R - NH₂ III

worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(3-Chlor-2-methylindol-4-yloxy)-3-(2-phenoxyäthylamino)2-propanol herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- [3- (3 , 4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]indol-2-carboxamid herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-Hydroxy-3-(l-p-hydroxyphenyl-2-methyl-2-propylamino)propoxy]indol-2-carbonitril herstellt.

5. Verbindungen der Formel I, worin R, R. und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Salze.

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6. Das l-(3-Chlor-2-methylindol-4-yloxy)-3-(2-phenoxyäthylamino)-2-propanol und seine Salze.

7. Das 4-[3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]indol-2-carboxamid und seine Salze.

8. Das 4-[2-Hydroxy-3-(l-p-hydroxyphenyl-2-methyl-

2-propylamino)propoxy]indol-2-carbonitril und seine Salze.

9. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten.

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