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DE2300107C2 - Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Zubereitungen - Google Patents

Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Zubereitungen

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DE2300107C2
DE2300107C2 DE2300107A DE2300107A DE2300107C2 DE 2300107 C2 DE2300107 C2 DE 2300107C2 DE 2300107 A DE2300107 A DE 2300107A DE 2300107 A DE2300107 A DE 2300107A DE 2300107 C2 DE2300107 C2 DE 2300107C2
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DE
Germany
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vitamin
acid
ethyl ester
carboxylic acid
acid ethyl
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DE2300107A
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DE2300107A1 (de
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Horst Dr. König
Joachim Dr. 6701 Neuhofen Paust
Jutta Dr.Med.Vet. Peh
Herbert Dr. 6700 Ludwigshafen Scholz
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Priority to CH1822973A priority patent/CH582139A5/xx
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, ein Verfahren zu seiner Herstellung und Zubereitungen, die diese Verbindung enthalten.
Amidderivate der Vitamin Α-Säure sind bekannt Beispielsweise wird von H. O. Huisman u. a. in Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 77, 97 (1958) das Vitamin A-Säureisobutylamid beschrieben. Weiterhin wird von
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in an sich üblicher Weise durch Umsetzung eines funktioneilen Derivates der Vitamin Α-Säure, vorzugsweise eines Vitamin A-Säurehalogenids, mit 4-Äthoxycarbonyl-anilin hergestellt werden.
Als funktionelle Vitamin A-Säurederivate kommen beispielsweise Vitamin A-Säurechlorid, Vitamin A-Säurebromid, Vitamin A-Säureanhydrid, Vitamin A-Säurephenylester oder Vitamin A-Säureazid in Betracht
Das bevorzugte funktionelle Vitamin A-Säurederivat ist das Vitamin A-Säurechloiid, das zweckmäßig in Form einer Lösung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel verwendet wird. Hierzu kommen als Lösungsmittel z. B. Diäthyläther, Benzol oder Toluol in Betracht
Es ist vorteilhaft, auch das 4-Äthoxycarbonyl-anilin in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel zu verwenden. Hierfür kommen als Lösungsmittel ebenfalls beispielsweise Diäthyläther, Benzol oder Toluol in Betracht.
Die bevorzugten Lösungsmittel für die Umsetzung sind Äther, insbesondere Diäthylilther, und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei Temperaturen von -200C bis +500C, wobei die Reihenfolge der Zugabe unerheblich ist Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei —20° C bis Raumtemperatur.
Es ist vorteilhaft, die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre und unter Vermeidung starker Lichteinwirkung
H. A. Staab in Lieb, Ann. d. Chem. Bd. 654,128 (1962) das Vitamin A-Säureimidazolid beschrieben.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 21 02 586 sind Vitamin A-Säureamide bekannt, die zur Prophylaxe und Therapie von Karzinomen, Akne oder anderen dermatologischen Affektionen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft nun den Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester der Formel
COOC2H5
durchzuführen.
Zweckmäßigerweise wird der bei der Reaktion entstehende Halogenwasserstoff mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge eines Halogenwasserstoff-Acceptors abgefangen. Dazu können tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder ein entsprechender
Überschuß des 4-Äthoxycarbonyl-anilins eingesetzt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes geschieht in an sich üblicher Weise. Es kann vorteilhaft sein, das Endprodukt säulenchromatographisch, beispielsweise
50 ?n neutralem Aluminiumoxid, zu reinigen. Eine bevorzugte und einfach durchzuführende Reinigung besteht jedoch in der Umkristallisation.
Das erfindungsgemäße Vitamin A-Säureanilid kann in den dem Fachmann an sich bekannten Applikationsfor men verwendet werden. Es kann zur topischen und systemischen Therapie von Praekanzerosen und Karzinomen sowie zur systemischen und topischen Prophylaxe von Karzinomen verwendet werden. Es kann hierzu als solches oder in Kombination mit zytostatischen Mitteln sowie Strahlentherapie angewandt werden. Des weiteren kann es zur topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit verstärkiicr oder pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Affektionen sowie bei Ekzemen verwendet werden. Es kann auch bei Affektionen der Schleimhäute, die mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen einhergehen, verwendet werden.
DL10 >4000 >400C >4000
DL50 >4000 >4000 >4000
DL90 >4000 >4000 >4000
Tabelle 2
Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsüareäthylester in Olivenöl DAB 7
oral mg/kg
nach 24 Std. nach 14 Tagen nach 28 Tagen
DL10 >6400 6400 6400
DL50 >6400 >6400 >6400
DL90 >6400 >6400 >6400
IO
Die an der Ratte und Maus durchgeführten Toxizitätsprüfungen ergeben folgende Resultate für die akute Toxizjtät;
Tabelle 1
Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthyiester in Olivenöl DAB 7
oral mg/kg
nach 24 Std. nach 14 Tagen nach 28 Tagen
DL10 >6400 >6400 >6400
DL50 >6400 >6400 >6400
DL90 >6400 >6400 >6400
intraperiloneai mg/kg
nach 24 Std. nach 14 Tagen nach 28 Tagen
25
35
■to intraperitoneAl mg/kg
nach 24 Std. nach 14 Tagen nach 28 Tagen
6400
>6400
>6400
DL1n >6400 6400
DL50 >64OO >6400
DL90 >6400 >6400
Die Ergebnisse zeigen, daß Vitamin A-SäureaniIid-4-carbonsäureäthylester sowohl bei oraler als auch intraperitonealer Gabe von Ratten und Mäusen selbst in einer Dosierung von 6400 mg/kg Körpergewicht symptomlos vertragen wird.
Im Vergleich dazu zeigen die bekannten Verbindungen aus der DE-OS 21 02 586 unvorteilhaftere Ergebnisse, vgl. Che. Tabelle auf S. 3/4.
Herstellung von Vitamin
A-Säureanilid-4-carbonsäureäthyIester
Zu einer ätherischen Lösung von 15 Gewichtsteilen 4-Äthoxycarbonyl-anilin gibt man unter Stickstoff und unter Feuchtigkeitsabschluß eine frisch hergestellte Lösung von 15,95 Gewichtsteilen Vitamirt A-Säurechlorid. 4 Stunden wird gerührt und unter Rückfluß erhitzt Nach dem Absaugen wird die ätherische Phase viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird viermal aus Äthylalkohol umkristallisiert Man erhält gelbe Kristalle vom Fp. 177 bis 178° C in einer Ausbeute von 56%.
E\l 1339 Amac 370 nm (Äthanol
Analyse: C29H37NO3
ber.: C 77,81, H 8,33, N 3,13%,
C 77,5, H 8,5, N 3,4%.
Die Struktur des Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester wurde durch IR- und NMR-Spektrum bestätigt.

Claims (3)

  1. 23 OO
    Patentansprüche: 1. Vitamin A-SäureanilicM-carbonsäureäthylester der Formel
    COOC2H5
  2. 2. Zubereitungen, enthaltend den Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthyIester gemäß Anspruch 1.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Säureanilid-'t-carbonsäureäthylester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Vitamin A-Säurederivat in an sich bekannter Weise mit 4-ÄthoxycartK?F?ylanilin umsetzt
DE2300107A 1973-01-03 1973-01-03 Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Zubereitungen Expired DE2300107C2 (de)

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