DE2612889B1

DE2612889B1 - UEberzugsmittel fuer Arzneiformlinge

Info

Publication number: DE2612889B1
Application number: DE19762612889
Authority: DE
Inventors: Siegfried Dr Lang; Wolfgang Dr Schwarz
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1976-03-26
Filing date: 1976-03-26
Publication date: 1977-09-01
Also published as: GB1583034A; JPS52117415A; CH631620A5; FR2345145B1; DE2612889C2; FR2345145A1

Description

35

Die Erfindung betrifft Überzugsmittel für Arzneiformlinge, die in Form einer wäßrigen Lösung aufgebracht werden und dabei wasserunlösliche und darmsaftlösliche Überzüge liefern.

Für das Überziehen von Arzneiformlingen mit dünnen Schichten stehen eine Reihe von Polymerisaten zur Verfügung, die entweder gelöst in organischen Lösungsmitteln oder dispergiert in Wasser aufgebracht werden. Nachteilig bei der Verwendung von in organischen Lösungsmitteln zu lösenden Überzugsmitteln sind hoher Bedarf von teuren Lösungsmitteln, erhöhter Apparateaufwand, da die Apparate explosionsgeschützt sein müssen und teure Vorkehrungen aufgrund des Umweltschutzes. Nachteilig bei Verwendung von solchen Dispersionen, wie sie beispielsweise in der DT-AS 21 35 073 beschrieben werden, sind häufig eine unzureichende Stabilisierung der Dispersionen bei der Lagerung und erhöhte Vorsichtsmaßnahmen, die bei der Verarbeitung mit anderen beim Filmcoaten üblichen Hilfsstoffen eingehalten werden müssen. Zudem enthalten die Polymer-Dispersionen, bedingt durch die Art der Herstellung als Dispersionspolymerisat, einen Stabilisator und Reste der bei der Polymerisation verwendeten Initiatoren.

Aus der US-PS 38 96 108 ist bekannt, daß man eine wäßrige Lösung von Carboxyalkylcellulose, die durch Alkali- oder Ammoniak neutralisiert ist, zum Beschichten von Arzneimitteln verwenden kann. Carboxymethylcellulose hat den Nachteil, daß sie nur bei verhältnismäßig niederen Temperaturen, etwa 5° C, klar löslich und bereits bei Raumtemperaturen unlöslich ist. In der wäßrigen Lösung tritt bereits bei Raumtemperaturen durch Verdickung bzw. Gelierung eine starke Zunahme der Viskosität auf. Durch diesen Geliereffekt können bei den üblichen Dragierverfahren, die man, wenn wäßrige Lösungsmittel verwendet werden, in der Regel bei 35-60⁰C durchführt, Schwierigkeiten auftreten.

In der DT-AS 2031871 werden beispielsweise wasserunlösliche Copolymerisate aus einem Vinylester, einem Hydroxyalkylester und einer α, jS-ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure als Überzugsmassen für Arzneiformen beschrieben, die jedoch stets in Form ihrer Lösungen in organischen Lösungsmitteln verwendet werden. Es ist jedoch überraschend, daß ein wasserunlöslicher Überzug, der auf einen Arzneiformling aufgebracht werden soll, unter Vermeidung organischer Lösungsmittel in Form einer wäßrigen Lösung des carboxylgruppenhaltigen Copolymerisats, in der die vorhandenen Carboxylgruppen vollständig oder teilweise durch eine leichtflüssige Base neutralisiert sind, auf den Arzneiformling aufgebracht werden kann.

Es wurde nun gefunden, daß man die genannten Nachteile vermeiden kann, wenn man ein Überzugsmittel für Arzneiformlinge zur Herstellung eines wasserunlöslichen Films auf Basis eines carboxylgruppenhaltigen Copolymerisats verwendet, das aus einem Copolymerisat von 80 bis 95% eines Vinylmonomeren und 5 bis 20% einer polymerisierbaren ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure besteht und gegebenenfalls zusätzlich 1 bis 20% Alkyl- und Hydroxyalkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest enthält und das in wäßriger Lösung vorliegt, die eine den vorhandenen Carboxylgruppen vollständig oder teilweise äquivalente Menge einer leichtflüchtigen Base, enthält.

Für das erfindungsgemäß zu verwendende Überzugsmittel ist von den geeigneten Vinylmonomeren das Vinylacetat besonders bevorzugt, das in einer Menge von 80 bis 95%, bevorzugt 90 bis 95%, bezogen auf das Gesamtgewicht, verwendet wird.

Als polymerisierbare ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäure sind Acrylsäure, Crotonsäure oder Maleinsäure zu nennen, die in einer Menge von 5 bis 20%, bevorzugt 5 bis 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht, verwendet werden. Davon ist die Crotonsäure besonders bevorzugt.

Gegebenenfalls kann das erfindungsgemäß zu verwendende Copolymerisat noch weitere Monomere enthalten. Hierfür kommen Alkyl- und Hydroxylakylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest in einer Menge von 1 bis 20%, bevorzugt 5 bis 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht, in Betracht. Beispiele hierfür sind Methylmethacrylat, n-Butylacrylat, 1- und 2-Hydroxypropylacrylat. Es können zusätzlich 1 oder 2 Monomere einpolymerisiert werden.

Ein bevorzugt verwendetes Überzugsmittel ist ein Copolymerisat aus 90% Vinylacetat und 10% Crotonsäure. Andere bestehen beispielsweise aus 80 bis 90% Vinylacetat, 10 bis 5% Crotonsäure und 10 bis 5% Hydroxypropylacrylat, wobei das Hydroxypropylacrylat in der Regel eine Mischung von 67% 2-Hydroxy- und 33% 1-Hydroxypropylacrylat darstellt.

Für die genannten Copolymerisate kommen zweckmäßigerweise K-Werte von 20 bis 50 in Betracht, bevorzugt sind K-Werte von 35-40. Die K-Werte werden nach Fikentscher, Cellulose- Chemie, 13, 58 - 64 und 71 - 74 C (1932) in 1 %iger Dioxanlösung bei einer Temperatur von 20° C bestimmt; dabei bedeutet

ORIGINAL INSPECTED

K = Jt- ΙΟ³.

Es ist überraschend, daß beim Aufbringen einer wäßrigen Lösung der erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymerisate auf Arzneiformlinge, wenn die wäßrige Lösung eine Menge einer leichtflüchtigen Base, bevorzugt Ammoniak, enthält, die den im Polymerisat vorhandenen Carboxylgruppen ganz oder teilweise, in der Regel 75 bis 100% und bevorzugt ganz äquivalent ist, ein wasserunlöslicher homogener glatter Film erzielt werden kann, der noch einen schwachen Glanz aufweist,

Das Aufbringen der filmbildenden Überzugsmittel geschieht in für den Fachmann an sich bekannter Weise, zweckmäßigerweise angewandte Verfahren sind FiImcoaten im Kessel unter Verwendung von Sprühgeräten oder durch Aufbringen von Hand oder durch modifiziertes Sprühen mittels Tauchrohrverfahren oder Filmcoaten in der Wirbelschicht mittels eines Glatt-WSG-Geräts. Derartige herkömmliche Verfahren sind beispielsweise in R. Vo ig t, Lehrbuch der pharm. Technologie, 1975, Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, beschrieben.

Im allgemeinen werden von dem Überzugsmittel 2-bis 10gew.-°/oige wäßrige Lösungen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, verwendet.

Zur Erzeugung einer wasserunlöslichen Überzugsschicht sind Temperaturen von 35 —60° C zweckmäßig. Überraschenderweise wird bereits bei diesen Temperaturen der Ammoniak mit dem Lösungsmittel Wasser entfernt.

Durch Zusätze von weiteren wasserlöslichen Stoffen können die Eigenschaften der Filmüberzüge gegebenenfalls verändert werden, so daß der ganze Bereich vom magensaftresistenten vis zum wasserlöslichen Überzug umfaßt werden kann.

Beispielsweise durch Zusätze von wasserlöslichen Polymeren können Filmüberzüge erhalten werden, die auch im Magensaft bzw. Wasser sich lösen bzw. quellen und die Wirkstoffe freigeben, wie es beispielsweise in der DT-AS 16 17 351 beschrieben ist. Weiterhin kann durch Zusatz von wasserlöslichen Stoffen, wie Polyäthylenglykol mit einem Molgewicht von 400 bis 6000 oder von Polyvinylpyrrolidon mit Molgewichten von 25 000 bis 40 000 ein in Wasser löslicher bzw. quellbarer Überzug erhalten werden. Dabei werden die genannten Polymeren in Mengen von 2—10%, bezogen auf die eingesetzte Copolymerisatmenge, eingesetzt.

Den Copolymerisat-Lösungen können in üblicher Weise auch wasserunlösliche Zusätze, wie Talkum, Titandioxid, Farbpigmente usw., zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäß fertig überzogenen Arzneiformlinge sind im allgemeinen 5 bis 10% schwerer als die ursprünglichen Kerne, wobei man bereits bei einer aufgetragenen Menge von 2 bis 3% des Kerngewichts völlig geschlossene Überzüge mit einem einwandfreien Aussehen erhält.

Die erfindungsgemäß zu verwendeten Polymerisate werden in üblicher Weise, wie radikalische Suspensionsperlpolymerisation, hergestellt und die Verfahren hierzu können ohne weiteres der Literatur, beispielsweise Präparative Pharmazie, 6, Seiten 149-154 (1970) entnommen werden.

Beispiel 1

200 g eines Copolymerisate aus Vinylacetat und Crotonsäure (90 :10) mit einem K-Wert von etwa 36 werden unter Zusatz von 14 g konzentrierten Ammoniak in 4200 g demineralisiertem Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung von einem pH-Wert 7 wird dann z. B. durch Aufsprühen in der Wirbelschicht auf Arzneiformlinge aufgebracht. Man erhält einen glatten, farblosen Überzug.

Beispiel 2

Zusammensetzung der Dragiersuspension:

13,5 g eines Copolymerisate aus Vinylacetat und Crotonsäure (90 :10) mit einem K-Wert von etwa 36,

6,5 g Talkum,
10,0 g Titandioxid,

9,0 g Farbpigment, beispielsweise L-Rotlack 87 230 N (Herstellerfirma Siegle, Stuttgart),
361 g Wasser.

Das Copolymerisat wird in 300 g demineralisiertem Wasser unter Zusatz von 0,8 ml konzentriertem Ammoniak unter Rühren in Lösung gebracht. Zur neutral reagierenden Lösung werden die mit 61 g Wasser angeteigten, festen Substanzen gegeben und unter Verwendung eines geeigneten Rührwerks gut gemischt.

Beim Auftragen auf Arzneiformlinge (2 kg= 12 000 Stück) durch Aufsprühen im Glatt-Wirbelschichtgranulator erhält man gleichmäßig gefärbte, geschlossene Überzüge.

Beispiel 3

Zusammensetzung der Dragiersuspension:

30 g Copolymerisat aus Vinylacetat und

Crotonsäure(90:10),

3 g Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 25,

9,75 g Talkum,

15,00 g Titandioxid,

13,50 g Farblack,

528,75 g Wasser.

Das Copolymerisat wird in 150 ml demineralisiertem Wasser unter Zugabe von 2,25 ml konzentrierten Ammoniak gelöst. Zur neutral reagierenden Lösung gibt man die wäßrige Suspension der Festbestandteile und homogenisiert mit einem geeigneten Rührwerk und bringt die Suspension durch Aufsprühen in die Wirbelschicht auf die Arzneiformlinge auf. Die Suspension weist einen Feststoffgehalt von 11,8% auf.

Beispiel 4

6,5 g Talkum,

10 g Titandioxid,

9,0 g Farbpigmente,

3 g PolyäthylenglykoHOO,

358 g Wasser.

Die Herstellung der Dragiersuspension erfolgt wie im Beispiel 2. Die Aufbringung des Filmüberzugs wird dann durch Aufsprühen bei der Wirbelschicht durchgeführt.

Beispiel 5

20 g eines Copolymerisats aus Vinylacetat/Crotonsäure/Hydroxypropylacrylat (85:10:5) werden unter Zusatz von 1,4 g konz. Ammoniak in 420 g demineralisiertem Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung von einem pH-Wert 7 wird dann durch Aufsprühen in der Wirbelschicht auf die Arzneiformlinge aufgebracht. Man erhält einer glatten, farblosen Überzug.

Claims

Patentansprüche:

1. Überzugsmittel für Arzneiformlinge zur Herstellung eines wasserunlöslichen Films auf Basis eines carboxylgruppenhaltigen Copolymerisats, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymerisat, das aus 80 bis 95% eines Vinylmonomeren und 5 bis 20% einer polymersierbaren ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure besteht und gegebenenfalls zusätzlich 1 bis 20% Alkyl- und Hydroxyalkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest enthält, in wäßriger Lösung vorliegt, die eine den vorhandenen Carboxylgruppen vollständig oder teilweise äquivalente Menge einer leichtflüchtigen Base enthält.

2. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vinylmonomere Vinylacetat ist.

3. Überzugsmittel nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung zu den vorhandenen Carboxylgruppen Ammoniak in 75- bis 100%iger äquivalenter Menge enthält.

4. Überzugsmittel nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymerisat aus Vinylacetat und Crotonsäure im Verhältnis 90:10 besteht.

5. Überzugsmittel nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der wäßrigen Lösung des Überzugsmittels ein wasserlösliches Polymeres in einer Menge von 1 bis 10%, bezogen auf das Überzugsmittel, zugesetzt ist.