DE2601328A1

DE2601328A1 - D-alpha-isobutylsulfobenzylpenicillin- hemisolvatkristalle und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2601328A1
Application number: DE19762601328
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Akimoto; Tadashi Hanaoka; Nobujaru Kakeyo; Koji Nishijima; Keiichi Sugimoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-01-20
Filing date: 1976-01-15
Publication date: 1976-07-22
Also published as: FR2297856A1; NL7600567A; CA1058163A; JPS5186116A; FR2297856B1; US4048158A

Description

d-g-Isobutylsulfobenzylpenicillin-Hemisolvatkristalle und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-Hemisolvatkristalle der Formel

(d) J3_V ,CH

y?

-N

/2 A

O OOGH

»2 υ · OJIp OJtH, oil-;

in der A ein Lösungsmittel aus der aus Alkoholen, Ketonen, Äthern und Estern bestehenden Gruppe ist.

Der Anmelderin gelang bereits die Entwicklung von oc-Alkylsulfobenzylpenicillinen, die ausgezeichnete therapeutische Wirkungen gegen Infektionskrankheiten, die von grampositiven und gramnegativen Bakterien verursacht werden, eine besonders hervorragende hemmende Wirkung auf Stämme der Gattung Pseudomonas haben, gegen Penicillinase beständig sind und sich ferner zur oralen Verabreichung eignen (siehe japanische Patentanmeldung 79606/1973 und BE-PS 807 482). Es zeigte sich jedoch, daß diese ct-Alkylsulfobenzylpenicilline im allgemeinen mehr oder weniger

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Telefon: (0221) 23 4541 - 4 ■ Telex: 6cJ2307 dopa d · Telegramm: Dompalent Köln

instabil sind, d.h. eine mehr oder weniger kurze Lagerbeständigkeit oder Gebrauchsfähigkeit haben. Zwar ist ' hiervon das oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin eine ver- : hältnismäßig stabile Verbindung, jedoch bleibt auch seine Gebrauchsfähigkeit noch zu verbessern.

Außerdem fällt das bei dem Verfahren der genannten japanischen Patentanmeldung 79606/1973 oder der BE-PS 807 482; hergestellte oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin in Form der freien Säure oder eines ungiftigen Salzes an. Angesichts , der Tatsache, daß Arzneimittel im allgemeinen Vorzugs- | weise in Form von Kristallen mit verhältnismäßig langer ,

ι Lagerbeständigkeit und Gebrauchsfähigkeit verfügbar ; gemacht werden, wurden zahlreiche Versuche unternommen, '--nicht nur freies a-lsobutylsulfobenzylpenicillin, sondern.

auch verschiedene ungiftige Salze dieser Verbindung (Alkalisalze, Erdalkalisalze, ungiftige Aminsalze usw.) ! in kristalliner Form herzustellen. Bei den meisten dieser Versuche wurde lediglich ein amorphes Produkt erhalten, und in einer sehr begrenzten Zahl von Fällen wurde ein < kristallines Produkt in Mischung mit einer großen Menge des amorphen Produkts gewonnen. Die Abtrennung des kristallinen Produkts vom amorphen Produkt ist jedoch äußerst

schwierig und kaum durchführbar. Keiner dieser Versuche '

i ' erwies sich somit bisher als erfolgreich.

In eingehenden Untersuchungen dieser Probleme wurde von der Anmelderin gefunden: j

1) Wenn ein bestimmtes organisches Lösungsmittel im Kristallisationssystem von d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin vorhanden ist, kristallisiert das letztere in Form des entsprechenden organischen Solvats.

2) Wenn dieses organische Solvat aus einem System kristallisiert, das ein Gemisch von d-a-Isobutylsulfobenzyl— penicillin und 1-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin enthält, scheidet sich bevorzugt das d-oc-Isobutylsulfo-

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-hemisolvat j

benzylpenicillin /ab, d.h. der Arbeitsschritt ermög- I licht die Trennung der optischen Isomeren des Penicil-_: lins. ;

3) Das Molverhältnis von d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin zu Lösungsmittel im vorstehend genannten Solvat beträgt 2:1, d.h. es wird ein d-oc-Isobutylsulfobenzylpenicillihhemisolvat der vorstehenden Formel (I) erhalten. . ,

4) Das in dieser Weise erhaltene d-oc-Isobutylsulfobenzyl-i penicillin-hemisolvat ist nicht amorph, sondern ', kristallin. j

5) Eine Umsclvatisier'ung, d.h. ein Ersatz des Kristall- ' lösungsmittel in dem so erhaltenen kristallinen j d-cx-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvat durch ein^: anderes Kristallösungsmittel kann durch Umkristallisation dieser Kristalle aus einem der genannten speziel-; len Lösungsmittel mit Ausnahme des im eingesetzten kristallinen Hemisolvat enthaltenen Kristallösunqsmittels erreicht werden.

6) Das kristalline d-cc-Isobutylsulfobenzylpenicillinhemisolvat hat eine erheblich längere Lagerbeständigkeit und Gebrauchsfähigkeit als a-Isobutylsulfobenzylpenicillin selbst oder seine Salze.

7) In der Spektralanalyse erscheinen d-cc-Isobutylsulfobenzylpenicillin—hemisolvatkristalle als Substanzen, die sich deutlich von d—a-Isobutylsulfobenzylpenicillin und seinen Salzen unterscheiden.

8) Kristallines d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisölvat hat eine ebenso hohe antibiotische Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, ist ebenso beständig gegen Penicillinase und zeigt insbesondere ebenso hervorragende therapeutische Wirkungen gegen Pseudomonas-Infektionen wie oc-Isobutylsulfo-

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benzylpenicillin, seine d-Form und seine unqiftigen ^: Salze.

Der Erfindung liegen diese und und weitere überraschende '.

Feststellungen zugrunde. ■

Die Verbindung gemäß der Erfindung wird nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ' man kristallines d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemi- j solvat aus einer Flüssigphase kristallisiert, die aus \ d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin oder, was häufiger der ; Fall ist, einem Gemisch von d- und 1-a-Isobutylsulfo- i benzylpenicillinen und einem Lösungsmittel aus der aus Alkoholen, Ketonen, Äthern und Estern bestehenden Gruppe , besteht und gegebenenfalls das umsolvatisierte kristalline d-ct-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvat aus einer

Flüssigphase umkristallisiert, die aus dem erstgenannten : kristallinen d-oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvat und einem Lösungsmittel aus der aus Alkoholen, Ketonen, Äthern und Estern bestehenden Gruppe mit Ausnahme des für die oben genannte Kristallisation verwendeten Lösungsmittels besteht, 1

Es ist zu bemerken, daß für die praktische Durchführung ! des Verfahrens gemäß der Erfindung auch Gemische der j" d- und 1-Isomeren in beliebigen Mengenverhältnissen ein- ! schließlich des d,l-Racemats als Ausgangsmaterialien ver—i

wendet werden können. :

d- oder d, l-oc-Isobutylsulfobenzylpenicilline, die nach ; dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 79606/19 73 ' und der BE-PS 807 482 hergestellt werden, können für die _: Zwecke der Erfindung als isolierte Verbindungen verwendet werden, oder es können Lösungen, die diese Verbindungen ' enthalten (z.B. ein Reaktionsgemisch nach der Acylierungsreaktion zur Herstellung von d, l-oc-Isotvitylsulfobenzylpenicillin) eingesetzt werden.

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Zur Herstellung des Ausgangsmaterials ist ferner zu bemerken, daß d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin in Lösungsmitteln weniger löslich ist als 1-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin. Durch Suspendieren von d,1-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin in einem Lösungsmittel und Abtrennen der unlöslichen Fraktion kann somit ein an der rechtsdrehenden Verbindung reiches Gemisch von d-oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin und 1-cc-Isobutylsulf©benzylpenicillin erhalten werden. In dieser Weise kann d-cc-Isobutylsulfobenzylpenicillin mit hoher optischer Reinheit durch vollständiges Herauslösen des l-oc-Isobutylsulfobenzylpenicil- ' lins und Abtrennen der das 1-a-Isobutylsulfobenzyl- ; penicillin enthaltenden Lösung vom festen d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin erhalten werden. Diese optischen Isomeren haben die folgenden spezifischen Drehungen: :

d-a-Isobutylsulfotienzylpenicillin

I a)2°=vl4-9°lCHC^, c=1.0) l-g-Isobutylsulfobenzylpenicillin ^⁰ , c=l.θ;

Alle nachstehend genannten Lösungsmittel können für die vorstehend beschriebene Herstellung verwendet werden. Vor allem sind jedoch Diisopropyläther, Isopropylalkohol usw. besonders vorteilhaft hinsichtlich der Löslichkeit.

Als Beispiele von Alkoholen, die sich als Lösungsmittel, für das A in der Formel (I) steht, eignen, sind Methylalkohol, Äthylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol und n-Butylalkohol zu nennen. Als Ketone eignen sich beispielsweise Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon. Als Lösungsmittel geeignete Äther sind beispielsweise Diäthyläther, Diisopropyläther und Dioxan. Als geeignete Ester sind beispielsweise Äthylacetat und Methylacetat zu nennen. Besonders vorteilhaft sind Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, Äther mit 4 bis 6 C-Atomen, Ketone mit 3 bis 6 C-Atomen und Ester mit 3 bis 6 C-Atomen.

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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird im allgemeinen

durchgeführt, indem man d-a-lsobutylsulfobenzylpenicil- : lin-hemisolvat aus einer Lösung kristallisiert, die

d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin oder d- und l-a-Iso- ,

butylsulfobenzylpenicillin sowie ein Lösungsmittel aus ; der aus Alkoholen, Ketonen, Äthern und Estern bestehenden

Gruppe enthält, und das hierbei gebildete kristalline ;

Produkt beispielsweise durch Filtration isoliert. ;

Von den möglichen Kristallisationsverfahren seien die '. folgenden bevorzugten Verfahren genannt.

1) Man löst das ^Ausgangsmaterial in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel JJnd bewirkt Kristal- ' lisation des gewünschten Produkts ('d-oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvatkristalle) unter Ausnutzung
ihres temperaturabhängigen Löslichkeitsunterschiedes. Das Lösungsvermögen des Lösungsmittelsystems wird mit sinkender Temperatur der Lösung geringer. Wenn somit die Temperatur der Lösung so erniedrigt wird, daß das Lösungs- I mittelsystem nicht die gesamte Menge der eingesetzten
Penicillinverbindung zu lösen vermag, beginnt die Ausfällung von d-cx-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvat-' kristallen.

2) Man löst das Ausgangsmaterial in einem der oben ge- _; nannten Lösungsmittel und gibt dann ein Lösungsmittel,

in dem das gewünschte Produkt schwerlöslich ist, zur ! Lösung. Das Lösungsvermögen des Lösungsmittelsystems wird durch Zusatz des Lösungsmittels, in dem das gewünschte
Produkt schwerlöslich ist, geringer. Wenn somit das
Lösungsvermögen des Lösungsmittelsystems so verringert
wird, dass das Lösungsmittelsystem nicht die gesamte Menge¹ der eingesetzten Penicillinverbindung zu lösen vermag, ^; beginnt die Ausfällung von d-a-Isobutylsulfobenzylpeni- . cillin-hemisolvatkristallen.

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3) Man löst das Ausgangsmaterial in einem der oben genannten Lösungsmittel und verringert dann die Menge des ' Lösungsmittels durch Abdestillieren des Lösungsmittels, wodurch die Lösung eingeengt wird. Das Lösungsvermögen des Lösungsmittelsystems wird durch die destillativ verringerte Lösungsmittelmenge geringer. Wenn somit die Lösungsmittelmenge so verringert wird, daß das Lösungsmittelsystem nicht die gesamte Menge der eingesetzten ' Penicillinverbindung zu lösen vermag, beginnt die Ausfällung von d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvatkristallen. ^!

Wenn ein Gemisch von d-oo-Isobutylsulf©benzylpenicillin und l-oc-Isobütylsulfobenzylpenicillin als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist hinsichtlich der Ausfällung zu bemerken, daß zuerst ausschließlich d-cx-Isobutylsulfo- '■ benzylpenicillin-hemisolvatkristalle ausgefällt werden, worauf die Ausfällung von d-oc-Isobutylsulfobenzylpeni- : cillin—hemisolvatkristallen in Mischung mit amorphem l-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin beginnt. Nach beendeter. Ausfällung des Gemisches bleibt 1-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin in der Lösung. Das Gemisch ist unerwünscht, ^! 'weil es sehr kompliziert und schwierig ist, das kristal- j line Produkt vom amorphen Produkt zu trennen. Daher werden im Rahmen der Erfindung die d-cc-Isobutylsulfobenzyl- | penicillin-hemisolvatkristalle, die in der ersten Stufe,

d.h. vor Beginn der Ausfällung des Gemisches ausgefällt werden, beispielsweise durch Filtration abgetrennt. Der ' Beginn der Ausfällung des Gemisches ist durch Beobachtung J der Veränderung der spezifischen Drehung des ausgefällten; Produkts erkennbar, weil der Wert der spezifischen Drehung von d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin größer ist als der ,

des l-i Isomeren, wie bereits erwähnt. ^!

Es ist jedoch zu bemerken, daß die vorstehend beschriebenen drei Verfahren allein oder in Kombination anwendbar sind. j

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Als Lösungsmittel, das der Lösung von d-cx-Isobutylsulfobenzylpenicillin bei dem vorstehend genannten Verfahren ' (2) zuzusetzen ist, und in dem das gewünschte Produkt
schwerlöslich ist, kommen beispielsweise Wasser, n-Hexan,' Petroläther, Benzol und Toluol in Frage.

Wenn das Lösungsmittel bei dem vorstehend beschriebenen
Verfahren (3) abdestilliert wird, wird die Destillation j vorteilhaft unter vermindertem Druck durchgeführt. !

I Dem Lösungsmittel, das für die Auflösung des Ausgangs-

materials verwendet wird, d.h. den genannten Alkoholen, ! Ketonen, Äthern und Estern, können andere Lösungsmittel
zugesetzt werden. Beispielsweise wird die Löslichkeit
des Ausgangsmaterials durch Anwesenheit von Dichlor- t methan, Dichloräthan, Chloroform, Dimethylsulfoxyd oder
Dimethylformamid - um nur einige wenige zu nennen stark verbessert.

Da Penicilline im allgemeinen bei Temperaturen oberhalb
von etwa 50° C zersetzt werden, wird der vorstehend beschriebene Arbeitsschritt normalerweise bei einer Temperatur zwischen etwa 1O°C unterhalb des Gefrierpunkts und etwa 5O°C, vorzugsweise zwischen etwa O⁰C und etwa 35°C
durchgeführt.

Nach der Abtrennung der d-oc-Isobutyisulfobenzylpenicillin—hemisolvatkristalle werden die Kristalle nach an sich bekannten Methoden getrocknet, wobei das gewünschte Pro- ι dukt erhalten wird. !

Ferner kann, falls gewünscht, das Kristalllösungsmittel '

in den in dieser Weise erhaltenen ά-α-Isobutylsulfo- j

benzylpenicillin-hemisolvatkristallen durch ein anderes !

Lösungsmittel aus der aus Alkoholen, Ketonen, Äthern und '

Estern bestehenden Gruppe ersetzt .vorder., In diesem Fall j

werden die als Produkt erhaltenen d-rx-Isobutylsulfo- ^: benzylpenicillin-hemisolvatkristal?? e.l? Ausqangsmaterial

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verwendet und einem der oben beschriebenen Kristallisationsverfahren unterworfen. Ferner wird in diesem Fall ein gewünschtes spezielles organisches Lösungsmittel, das von dem Kristallösungsmittel in den eingesetzten Hemisolvatkristallen verschieden ist, an Stelle des für die vorherige Kristallisation verwendeten speziellen organischen Lösungsmittels verwendet. In dieser Weise kann . der gewünschte Austausch von Kristallosunqsmitteln erreicht werden* Beispielsweise wird bei einer besonders i zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung das Kristalllösungsmittel in den Hemisolvatkristallen, das bei op- ; tischer Trennung von d,l-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin mit Diisopropyläther erhalten wird, durch Äthanol ersetzt, wobei ein Endprodukt erhalten wird, das für die _; orale Verabreichung überaus gut geeignet ist.

Das spezielle organische Lösungsmittel (Lösungsmittel für die Umkristallisation), das von dem Kristallösungsmittel in den eingesetzten Hemisolvatkristallen verschieden ist, wird'normalerweise im großen Überschuß über das Kristallösungsmittel in den eingesetzten Hemisolvatkristallen verwendet. Ein ungefährer Stellenwert läßt sich j nicht angeben', jedoch genügt es normalerweise, etwa die · zweifache bis 20-fache Gewichtsmenge zu verwenden. :

Das erhaltene Produkt kann in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, isoliert und getrocknet werden. : Die d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin.OjS Mol-Äthylalkohol-Kristalle, die in dieser Weise nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbar sind, können unter gewissen Umständen zwei oder mehr verschiedene Kristallformen annehmen. Alle diese Kristallformen haben jedoch ausgezeichnete Lagerbeständigkeit und Gebrauchsfähigkeit, ι fallen jedoch in den Rahmen der Erfindung und sind wertvolle Arzneimittel.

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Beispielsweise wurden beim kristallinen d-oc-Isobutyl- I sulfobenzylpenicillin.O,5 Mol Äthylalkohol, das sich aus ί einem Äthylalkohol-Wasser-System abscheidet, zwei Kri- | stallformen festgestellt, nämlich ß-Kristalle, die unmittelbar nach Beginn der Kristallisation gebildet werden, und α-Kristalle, die gebildet werden, nachdem der Wasser-!

anteil im Kristallisationssystem erhöht ist und das letz-

i tere gut gerührt wird. Ferner wurde gefunden, daß beim i Erhitzen (z.B. auf 40⁰C) die ß-Kristalle in α-Kristalle j übergehen. j

ί Der Unterschied zwischen α-Kristallen und ß-Kristallen ι

wurde im Infrarotspektrum bei einer Absorptionsbande von

-1 I

1760 cm festgestellt, wie nachstehend in Tabelle 1

genannt. . j

Hinsichtlich der spektrometrischen Charakteristiken der ' gemäß der Erfindung hergestellten d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvatkristalle wurde festgestellt, daß im Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr-Scheibe) scharfe j Absorptionsbanden, die für diese Kristallform charakteristisch sind, bei 1550 cm"¹, 1670 cm"¹ und 1790 cm"¹ I vorliegen, und daß die Kristalle im Röntgenpulverdiagramm scharfe Beugungsintensitäten zeigen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können jeweils allein oder zusammen mit an sich bekannten Hilfsstoffen, ; z.B. Stärke, in Arzneiformen wie Pulver, Granulat, J Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Injektionslösungen usw.. verabreicht werden. Diese ArZ₁ neiformen werden nach' üblichen Verfahren hergestellt. Bei oraler Verabreichung | liegt die Dosierungseinheit für den Erwachsenen im all- [ gemeinen im Bereich von 0,1 bis 1 g d-a-Isobutylsulfo- · benzylpenicillin-hemisolvatkristallen. Die Dosierungsein-¹ heit wird beispielsweise im Falle von Pseudomonas-Infek-

! tionen in Abständen von einer Stunde bis zu mehreren

Stunden verabreicht. !

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Bezuqsbeispiel 1

! 1) In 500 ml Diisopropyläther, der 10% Dichlormethan enthält, wurden 10 g d, 1-oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin suspendiert. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 20°C gerührt und dann genutscht. Der Feststoff wurde mit 50 ml Diisopropyläther gespült und dann 8 Stunden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. \ Hierbei wurden 3,2 g d-oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin erhalten.

Optische Reinheit 100% (IqJq = +149°, CHCl₃, C=I,O) auf Basis von nicht solvatisiertem Penicillin.

2) In 1 1 Diisopropyläther wurden 10 g d,l-oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin suspendiert. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 20°C gerührt. Sie wurde dann genutscht. Der Feststoff wurde mit 50 rnl Diisopropyläther gespült

und dann 8 Stunden bei Raumtemperatur unter verminderwerden

tem Druck getrocknet. Hierbei/4,3 g d-cc-Isobutylsulfobenzylpenicillin erhalten.

Optische Reinheit 92,5% t/äj^⁰ = +144°, CHCl₃, c=l,0), auf Basis von nicht solvatisiertem Penicillin.

Beispiel 1 !

In 200 ml Dichlormethan wurden 40 .g d, l-oc-Isobutylsulfo-, benzylpenicillin gelöst. Nach Zugabe von 200 ml Diisopropyläther wurde die Lösung unter vermindertem Druck ! auf 150 ml eingeengt. Der Rückstand wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich Kristalle bildeten. Diese Kristalle wurden abgenutscht, mit 50 ml j Diisopropyläther gespült und 8 Stunden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei wurden 13 g Kristalle von d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-0,5' Mol Diisopropyläther erhalten.

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Beispiel 2

In 400 ml Isopropylalkohol wurden 20 g d, 1-oc-Isobutyl-

sulfobenzylpenicillin gelöst. Bei 20⁰C wurden 1000 ml j η-Hexan innerhalb von 60 Minuten zugetropft. Nach Abkühlung auf 10°C wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt,

wobei Kristalle gebildet wurden. Diese Kristalle wurden ι

abgenutscht, mit 50 ml η-Hexan gespült und 10 Stunden ι

bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet, j

Hierbei wurden 6 g Kristalle von d-oc-Isobutylsulfoben- !

zylpenicillin«0,5 Mol Isopropylalkohol erhalten. !

Beispiel 3 '

In 60 ml Aceton wurden 5 g d-oc-Isobutylsulfobenzylpeni- ; cillin gelöst. Bei 20°C wurden 40 ml Wasser innerhalb : von 30 Minuten zugetropft, wobei sich Kristalle bildeten. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur eine weite-; re Stunde gerührt, worauf die Kristalle abgenutscht, mit ί 25 ml 60%igem wässrigem Aceton gespült und bei Raumtem- ί peratur unter vermindertem Druck in Gegenwart von wasser—|

freiem Calciumchlorid getrocknet wurden. Hierbei wurden j 3,6 g Kristalle von d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-0,5j

i Mol Aceton erhalten. i

Beispiel 4 [

Zu 100 ml einer Lösung von 10 g d-oc-Isobutylsulfobenzyl- j penicillin in Äthylacetat wurden 1000 ml η-Hexan bei 20°C' innerhalb von 60 Minuten gegeben, wobei sich Kristalle I bildeten. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch weitere, 60 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Kri- | stalle wurden abgenutscht, mit 50 ml η-Hexan, das 10% j Äthylacetat enthielt, gespült und 8 Stunden bei Raumtem- j peratur unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei : wurden 8,0 g Kristalle von d-oc-Isobutylsulfobenzylpeni- ! cillin«0,5 Mol Äthylacetat erhalten.

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Beispiel 5

In 100 ml Äthylalkohol wurden 10 g d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin gelöst. Bei 20°C wurden 100 ml Wasser ; innerhalb von 30 Minuten zugetropft, wobei sich Kristalle bildeten. Das System wurde auf 5°C gekühlt. Nach Zugabe \ von 300 ml Wasser wurde es zwei Stunden bei dieser Tem- ! peratur gerührt. :

Die Kristalle wurden abgenutscht, mit 30 ml 20%iger , wässriger Äthanollösung gespült und bei Raumtemperatur
unter vermindertem Druck in Gegenwart von wasserfreiem ^; Calciumchlorid 8 Stunden getrocknet. Hierbei wurden , 8,5 g α-Kristalle von d-a-Isobutylsulf©benzylpenicillin· \ 0_r5 Mol Äthylalkohol erhalten. ■

Beispiel 6

In 1 1 Äthylalkohol wurden 100 g d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-0,5 Mol Diisopropyläther-Kristalle gelöst.
Bei 15°C wurden 1 1 Wasser innerhalb von 60 Minuten zu- j getropft, wobei Kristalle gebildet wurden. Das System
wurde auf 5°C gekühlt und nach Zugabe von 3 1 Wasser ί weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die : Kristalle wurden dann abgenutscht, mit 500 ml 20%iger
wässriger Äthanollösung gespült und 10 Stunden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck in Gegenwart von
wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Hierbei wurden
80 g α-Kristalle von d-a-Isobutylsulfo'benzylpenicillin·
0,5 Mol Äthylalkohol erhalten. _:

- - Beispiel' 7

In 50 ml Äthylalkohol wurden 5 g d-a-Isobutylsulfobenzyl-, penicillin»0,5 Mol Diisopropyläther-Kristalle gelöst.
Bei 15°C wurden 50 ml Wasser innerhalb von 60 Minuten
zugetropft, wobei Kristalle gebildet wurden. Das System
wurde auf 5°C gekühlt, weitere 30 Minuten gerührt und dann genutscht. Die Kristalle wurden mit 25 ml 50%igem wäss-

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rigem Äthylalkohol gespült und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck in Gegenwart von wasser- i freiem Calciumchlorid getrocknet. Hierbei wurden 4,1 g ! ß-Kristalle von d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin'O,5 Mol! Äthylalkohol erhalten. " j

Beispiel 8

In 50 ml Äthanol wurden 5 g d-a-Isobutylsulfobenzylpeni- ■.

ι cillin.0,5 Mol Isopropylalkohol-Kristalle gelöst. Bei j 15°C wurden 50 ml Wasser innerhalb von 60 Minuten zugetropft, wobei Kristalle gebildet wurden. Das System wurde auf 5°C gekühlt und nach Zugabe von 150 ml Wasser 2 Stun-I den bei dieser Temperatur gerührt. Die Kristalle wurden
dann abgenutscht, mit 25 ml 20%igem wässrigem Äthylalkohol gespült und 5 Stunden unter vermindertem Druck bei : Raumtemperatur in Gegenwart von wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Hierbei wurden 4,0 g α-Kristalle von ' d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-O,5 Mol Äthylalkohol ; erhalten. j

Die physikalischen und chemischen Eigenschaften der gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen gemäß der Erfindung sind in der folgenden Tabelle j genannt. ■ ;

ORIGINAL 1MSPECTED

609830/0931 \ C / :j

Tabelle

cneraiscne ι ιλ ι- ^

Konstanten | ^u t?Z:Z\

CHCZ_x,c=l.0 Losungs-

3' mittel

CT) O CO CO CO O

Beispiel Nr,

♦■133'

Diisopropyl" äther

9.6 %

Charakteri stische Infrarotabsorptionen (KBr, cm-1)

1550, 1670, 1765, 1790,

(60 MHz,ppm,d₆-DMS0)

1.05(d,6H), 3
0.85(d,6H), 1.5(s,?H), 1.65U,3H), 3.95(d,2H), ^■.22(s,H), 5.55Ul, 2H), 5.78(8,H) 7.4€(m5H) 1.9(m,H)

Isopropylalkohol 5.9 %

1550, 1670, 1765, 1790

._s,3), 3.75U.O.5H), 0.85(d,6H);i.5vs,3H), 1.65(s,3H), 3.95Cd,2H), 4.22.,s,H), 555U^H)' 578UH) 7

5..78U₅H
1.9(m,H)

-139^C

Aceton 5.8 %

1550, 1670, 1765, 1790

2.05(s,3),

0.85(d,6H), 1.5(s.3H), 1.65(s,3H), 3.95(d,2H3, 422(H) 555(d2H)'

3.5(,3

.₁, 5.55(d,2H), 5.78(S₁H), 7.46(m,5H), 1.9Cm₁H)

cn 1

Tabelle 1 (Forts,)

Physikalische
und chemische
Konstanten

.20

CHC £.

Gaschromato- Charakteristi-

graphie sehe Infrarot-

c=l ,0 Gew.-% absorption

Lösungsmittel («ßr crrf^)

NMR

(60 MHz,ppm,d₆-DMSÜ)

cn
ο
to

Beispiel Nr.
4

+•125'

l.l?(t,1.5H), 2.06U,1.5H), ?57UH)

Xthylacetat 1550, 1670,

1765 1790

8.5

1765, 1790 ?.57U,)
0.85(d,6H),
1.65Cs,?H),
4-.22(S₅H)₅ 5
5 78^s₅H),
1.9(m,H)

cL.?H)

5.55^,2H), 7.46Cm,5H),

Äthylalkohol

(α-Kristalle) 1550, 1670, 4,7 % 1765, 1790

Ö 85^d,6H3, 1 5Cs,3H)

1.65Cs₅JH) , * 95Cd₁PIU 4.22(S₅H)₅ 5.55Cd₅TH), 5.7S^s₅H), 7.46vm,5H), 1.9Cm₅H)

Äthylalkohol I550, 1670, (ß-Kristalle) 176O, 1790

4.7 %

'J .""¹V VSi 1¹¹Z s ■^j-.^>-'r\^u,1.5H/ O.85(d,6H5, 1.5^s,JH)

4;22(_S;H),'5.55(d,2H),' 5.78ls,H), 7.46vm,5H), 1.9Cm,H)

Die vorstehend genannten Kristalle sind in allen Fällen nadeiförmig

cn

Versuch

Ein Versuch zur Ermittlung der Lagerbeständigkeit und Gebrauchsfähigkeit wurde bei 40⁰C mit den nachstehend genannten Penicillinverbindungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt. Die prozentualen Restwerte wurden aus den Spektralabsorptionsdaten berechnet, die nach der Herriott-Methode bestimmt wurden (Journal of Biological Chemistry 64 (1946) 725.

• Ya A

Tabelle 2

Optische Aktivität der oc-Stellunq	Kristallinität	Z A 4	Restwert 40⁰C, % Wochen 9	bei Wochei
Racemisch	Amorph	Na -	41	37
Racemisch	Amorph	H	48	41
d	Amorph	H	76	57
d	Kristallin (ß-)·	*H Äthyl alkohol	100	99
d	Kristallin (α-)	H Äthyl alkohol	100	99
d	Kristallin	H n-Propyl- alkohol	100	98
d	Kristallin	H Aceton	99	98
d	Kristallin	H Diisopro- pyläther	99	99
d	Kristallin	H Äthylace tat	98	98

**Die überwiegende Menge der der Lagerung bei 40°C in α-

scheinbar ß-Kristalle wurde/während

-Kristalle umgewandelt.

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Claims

P atentansprüche j

in der A ein Lösungsmittel aus der aus Alkoholen, Ketonen, Äthern und Estern bestehenden Gruppe ist.
2) d-a-Isobutylsulfonbenzylpenicillin-hemisolvatkristalle ; nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Äthylalkohol ist.
3) d-oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvatkristalle \ nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Diiso- I

propyläther ist. |
4) d-cc-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvatkristalle Γ nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Iso—
propylalkohol ist. ί
5) d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvatkristalle j

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A η-Pro- ;

ι pylalkohol ist. ■ !
6) d-ct-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvatkristalle : nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Aceton j
7) d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvatkristalle \

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Äthylacetat ist.

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8) Verfahren zur Herstellung von d-oc-Isobutylsulfobenzyl- J penicillin-hemisoivatkristallen nach Anspruch 1 bis 7, ' dadurch gekennzeichnet, daß man d-oc-Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemisolvatkristalle aus einer Flüssig- : phase kristallisiert, die d-a—Isobutylsulfobenzyl- ^; penicillin oder ein Gemisch von d-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin und 1-a-Isobutylsulfobenzylpenicillin und ! ein Lösungsmittel aus der aus Alkoholen, Ketonen, ' Äthern und Estern bestehenden Gruppe enthält und gege- ι benenfalls die d-a—Isobutylsulfobenzylpenicillin-hemi- ,

solvatkristalle aus einem Lösungsmittel aus der aus I

Alkoholen, Ketonen, Äthern und Estern bestehenden |

Gruppe mit Ausnahme des bei der ersten Kristallisation [ verwendeten Lösungsmittels umkristallisiert,.
9) Arzneimittel enthaltend d-<^-I sob uty Is ulf ο benzylpenicillin ■ hemisolvat-kristalle gegebenenfalls in Verbindung mit : einem geeigneten Trägerstoff. '

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