DE2552861C2

DE2552861C2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen

Info

Publication number: DE2552861C2
Application number: DE2552861A
Authority: DE
Inventors: Masakatsu Tokio/Tokyo Kaneko; Hideo Yokohama Kanagawa Nakao; Akio Chiba Saito; Bunji Tokio/Tokyo Shimizu; Hiroaki Yanagisawa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1974-11-30
Filing date: 1975-11-25
Publication date: 1985-02-14
Also published as: IE42191B1; FR2292710A1; NL7513995A; HU173651B; US4051129A; CA1056812A; FR2292710B1; CH606004A5; DE2552861A1; JPS5165789A; IE42191L; GB1488224A; JPS557439B2

Description

COOH

worin R eine Cyanomethylihlo-, 1-Cyanoäthylthio-, 2-Hydroxyathylthlo-, Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, 2-Cyanoathylsulfonyl- oder Sydnon-3-ylgnippe und R¹ eine Carbamoyloxy- oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-is ylthlogruppe darstellt, oder von Salzen davon durch Acylierung eines 7cr-Methoxy-7-amlnocephalosporansäurederivats (III) mit geschützter Carboxylgruppe mittels einer Carbonsaure der Formel RCHjCOOH (IV) oder einem reaktiven Derivat davon, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung III der allgemeinen Formel

(III)

j -N J-CH₂R¹

O

C00

ausgeht. In der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und Y⁺ ein Alkallmetallion oder ein Ammonium der Formel

R_r-N⁺-R„

bedeutet,

worin R₀, R₄, R_x. und R_-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom, eine geradkettlge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit S bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Im Alkyltell, darstellen oder R₀ und R_b zusammen mit N einen gesattigten heterocyclischen Ring bilden können, oder R₀, R₀ und R₁. zusammen mit N einen heteroaromatischen Ring bilden können,

wobei die Verbindung III erhalten wurde durch an sich bekannte Umsetzung eines 7/?-Benzylldenamlno-7amethoxyO-cephem^-carbonsäurederlvats der Formel (II)

worin R' unü R⁴ gleich oder verschieden sind und tert.-Butyl oder Isopropyl bedeuten, mit einer Hydrazlnverblndung.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y⁺ das Natrium-, Lithium-, tert.-Butylammonlum-, tert.-Octylammonlum-, Dlcyclohexylammonlum-, Dllsopropylammonlum-, Trläthylammonlum- oder Trlmethylbenzylammonlum-Ion darstellt.

Als Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporlnen waren bisher bekannt: (a) ein Verfahren, welches die Dlazotlerung der 7-Amlnocephalosporansaure und Umwandlung des Substltuenten In 7-Stellung In eine Alkoxygruppc umfaßt (japanische Patentpubllkatlon 931/72), (b) ein Verfahren, das die Umsetzung einer 7-Beruylldenamlnoverblndung mit einem Dlalkylperoxld umfaßt (japanische Patentpubllkatlon 42 691/72), (c) ein Verfahren, das die Thloalkyllerung oder Fluorierung und Acylierung einer 7-Benzylldenamlnoverblndung

und Umwandlung des Substltuenien In 7-Stellung In eine Alkoxygruppe umfaßt [J. O. C. 38 943 und 2857, (197V)I (d) ein Verfahren, das die N-Chlorlcrung der 7-Acylamlnogruppc, Uberlührung der N-chlorlcrten Gruppe In eine Acyllm.nogruppe und d.e Anlagerung von Methanol umfaßt [J. A. C. S. 95 2403, (1973)]. Jedes dieser bekannten Verfahren jedoch bringt Probleme oder Schwlerlgkelien mit sich.

In ilen ulTenaclcBlen Unlerlugcn der japanischen Patentanmeldungen 3 286/71 und 931 /72. sowie In ilen LHeratursiellen »Journal of the American Chemical Society, Band 94. Seite 1408 (1972), Ibid. Band 94. Seite 1410 (1972) und IbId, Band 95, Seite 2401 (1973), sind bestimmte 7a-Methoxycephalosporinderlvate beschrieben

Von den daraus bekannten Verbindungen hat jedoch noch keine in die Praxis Eingang gefunden, da sie sowohl gegenüber gram-posltlven als auch gegenüber gram-negativen Bakterien nicht die genügend zufriedenstellende antibakteriell Wirksamkeit besitzen.

Es ist somit Ziel der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von 7ar-Methoxycephalosporlnen mit ausgezeichneter antibakterieller Aktivität anzugeben, welches, verglichen mit den bisherigen Verfahren, einfacher durchgeführt werden kann und kaum Nebenprodukte liefert.

Gegenstand der Erfindung Ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 7a-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel (I)

OCH₃

RCH₂COHN

N J-CH₂R¹

GOOH

(D ai

worin R eine Cyanomethylthlo-, 1-Cyanoäthylthio-, 2-Hydroxyäthylthlo-, Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, 2-Cyanoäthylsulfonyl- oder Sydnon-3-ylgruppe und R¹ eine Carbamoyloxy- oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthlogruppe darstellt, oder von Salzen davon durch Acylierung eines 7a-Methoxy-7-amlnocephalosporansäurederivats (III) mit geschützter Carboxylgruppe mittels einer Carbonsäure der Formel RCH₂COOH (IV) oder einem reaktiven Derivat davon, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer VeAlndung III der allgemeinen Formel

OCH₃

CH₂R'

(ΠΙ)

.15

COO"Y^f

ausgeht. In der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und Y* ein Alkalimetallen oder ein Ammoniumion der Formel 4»

i:

R₁-N ⁺ -R,,

bedeutet,

worin R₀, R₆, R,. und R_rf, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gerad kettlge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen-

Stoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Im Alkyllell, darstellen

oder R₀ und R₆ zusammen mit N einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, oder R₀, R₆ und R_c zusammen mit N einen heteroaromatischen Ring bilden können,

wobei die Verbindung III erhalten wurde durch an sich bekannte Umsetzung eines 7/?-Benzylldenamlno-7a:- methoxy^-cephem^-carbonsäurederlvats der Formel (II)

OCH₃

(II)

worin R¹ und R⁴ gleich oder verschieden sind und lcrt.-Butyl oder Isopropyl bedeuten, mit einer Hydrazlnverblndung. Die erfindungsgemäß erhältlichen 7-Methoxycephalosporlne der Formel 1 oder deren Salze weisen ein breites

antibakterielles Spektrum auf. Insbesondere zufriedenstellende antibakterielle Aktivitäten gegenüber sowohl gram-posltlven als auch gram-negativen Organismen, verglichen mit den bisher bekannten 7-MethoxycephaIosporindertvaten. Auch gegenüber dem aus der DE-OS 21 29 675 bekannten Cefoxitin unterscheiden sich die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen In vorteilhafter Welse dadurch, daß sie unerwartet hohe antibakte-Helle Aktivitäten besitzen.

Sind in der Formel (II) R₀, R₆, R, und R_d eine geradkettlge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, handelt es sich z. B. um Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Octyl und tert.-Octyl; sind diese Reste eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, handelt es sich um Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; Beispiele füi eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sind Benzy!

ίο und Phenäthyl; bilden R_n und R₆ zusammen mit N einen gesättigten heterocyclischen Ring, handelt es sich z. B. um Pyrrolidin, Piperidin und Morpholln; bilden R₀, R₆ und R_r zusammen mit N einen heteroaromHtlschen Ring, handelt es sich z. B. um Pyrldin, Plcoiln, Lutldln, Chlnolln, Chinaldin und Pyrlmldin. Das bevorzugteste Kation Y⁺ ist das Lithium-, Natrium-, tert.-Butylammonlum-, tert.-Octylammonlum-, Dlcyclohexylammonlum-, Dilsopropylammonium-, Trläthylammonlum- und Trlmethylbenzylammonlumion.

Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die erste Stufe durch Inkontaktbrlngen der Verbindung der Formel II mit einer Hydrazinverblndung In einem Inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann ohne jegliche kritische Einschränkung bei dieser Reaktion verwendet werden, solange es nicht an der Reaktion teilnimmt. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt: ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Pentanol, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol, ein halogenlerter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform und Methylenchlorid, Dimethylformamid und Dlmethylacetamld.

Bei dieser Reaktion können unsubstltulerte und substituierte Hydrazine ohne jegliche besondere Einschränkung verwendet werden. Typische Beispiele für die Hydrazinverblndung umfassen Phenylesslgsäurehydrazld, Hydrazin, Hydrazlnhydrat, Phenylhydrazln, 2,4-Dinltrophenylhydrazln, Pyrldylacetohydrazidchlorld (Glrard-

Reagens P) und Trimethylamlnoacetohydrazldchlorld (Glrard-Reagens T).

Die Reaktionstemperatur Ist nicht besonders kritisch und die Reaktion kann wirksam bei Raumtemperatur und auch darüber oder darunter ablaufen. Die für die Reaktion benötigte Zelt kann hauptsachlich In Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial, der Art des verwendeten Reagenzes und des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur variieren, sie beträgt jedoch Im allgemeinen einige Mehrfache von 10 Minuten. Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt In üblicher Welse isoliert werden. Die Reaktionsmischung kann jedoch auch In der nächsten Stufe als Ausgangsmaterial verwendet werden.

Die zweite Stufe kann durch Inkontaktbrlngen der Verbindung III mit der Carbonsaure IV oder Ihrem reaktiven Derivat In einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Carbonsäuren der Formel IV selen genannt Cyanomethylthloesslgsäure, 1-Cyanoäthylthloesslgsäure, Methylsulfonylesslgsäure, Äthylsulfonylesslgsäure, 2-Cyanoäthylsulfonylesslgsäure, und Sydnon-3-yI-essigsäure. Die reaktiven Derivate der Carbonsäure IV können die Halogenide der genannten Säure, wie Säurechlorld, Säurebromide und Säurefluoride, die Azide der genannten Säure, die gemischten Säureanhydride zwischen den vorstehend genannten Säuren und anderen Fettsäuren, wie beispielsweise Alkylchlorcarbonat, die Säureanhydride, die reaktiven Ester, wie beispielsweise der p-Nltrophenylester, der Cyanomethylester, oder der Phthali- mldester sein. Wenn 2-Hydroxyäthylthioesslgsäure oder deren Derivate bei dieser Reaktion verwendet werden, sollten sie nach dem Schützen der Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer Tetrahydropyranylgruppe, umgesetzt werden. Im Falle der Verwendung der vorstehenden Carbonsäure selbst, kann die Reaktion In Gegenwart eines Carbodllmlds, wie Ν,Ν'-Dlcyclohexylcarbodilmld, Carbonyldllmld, wie Carbonyldllmldazol und Carbonyldltrlazol, Alkoxyacetylen, wie Methoxyacetylen, Im Reaktionsmedium durchgeführt werden.

Bezüglich des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Beschränkung, solange es nicht an der Reaktion teilnimmt. Als Beispiele für solche Lösungsmittel selen genannt ein halogenlerler Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorld und Äthylenchlorid, ein niedrlg-Alkylketon, wie Aceton und Methyläthylketon, ein Essigsäureester, wie Äthylacetat und Butylacetat, ein Äther, wie Dläthyläther, Tetrahydrofuran und Dloxan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, Acetonitril, Dimethylforma-

5'i mld, Dlmethylacetamld und Wasser Das geeignete Lösungsmittel für die Reaktion kann vom Fachmann je nach der Art der verwendeten Carbonsäure ausgewählt werden. Die für die Reaktion bevorzugten Carbonsäurederivate sind die Säurechloride und In diesem Fall bzw. bei Verwendung von Carbonsäurehalogenide!! kann die Reaktion wirksam In Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer anorganischen oder organischen Base, durchgeführt werden. Ais anorganische Basen selen Alkall- und Erdalkallmetallverblndungen genannt, welche beispielsweise die Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, die Carbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, die Hydrogencarbonate, wie Natrlumhydrogencarbonat und Llthlumhydrogencarbonat, umfassen. Als organische Basen selen beispielsweise die tertiären Amine, wie Trläthylamln, Trlbutylamln, Dläthylanllin, N-Methylplperldln, N-Methylmorpholln, Pyrldin und Chlnolln genannt. Die Reaktionstemperatur Ist nicht besonders kritisch und die Reaktion kann mit allgemeinen bei 0° C bis Raumtempera-

w) tür durchgeführt werden, jedoch können auch andere Temperaturen zur Anwendung gelangen. Die für die Reaktion benötigte Zelt kann hauptsächlich In Abhängigkeit von der Art der Carbonsäure IV und Ihres Derivats, der Art der 7-Amlno-7a-methoxycephem-Verblndung III und der verwendeten Reaktionstemperatur variieren, sie kann jedoch Im allgemeinen einige Minuten bis einige Mehrfache von 10 Minuten betragen. Das Reaktionsprodukt kann In üblicher Welse aus der Reaktionsmischung Isoliert werden. Beispielsweise wird nach

fc< Beendigung der Reaktion ein niederer Alkohol, wie Methanol oder verdünnte Chlorwasserstoffsaure der Reaktionsmischung zugegeben und die organische Schicht w.rd mit einer wäßrigen DlnatrlumhydrogenphosphaUösung extrahiert, der Extrakt wird mit einer geeigneten Säure angesäuert (pH 2) und z. B. mit Äthylacetat reextrahiert bzw. zurüekcxtrahlert, die organische LösungsmlUelschlcht wird abgetrennt und getrocknet und das

Lösungsmittel wird entfernt, um das gewünschte Produkt zu erhalten, bs können die üblichen Reinigungstechniken, wie die Umkrlstalllsatlon oder Säulenchromatographie, daran angeschlossen werden, um eine reine Substanz zu erhalten.

Als typtische erfindungsgemäß erhaltene Verbindungen selen genannt:

S-Carbamoyloxymethyl^a-methoxy^/i-cyanoäthylsulfonyl-acetamldo-S-cephern^-carbonsäure,

7^-Cyanomethylthloacetamldo-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-)-thlomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

7^-(Sydnon-3-yl)-acetamldo-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7/? -(1 -CyanoäthylthloJ-acetamldo-? cr-methoxy-3-( l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4 -carbonsäure,

7^-Methylsulfonylacetamldo-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, in

7^-(2-Hydroxyäthylthlo)-acetamldo-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carbon-

säure,

7/3-Äthylsulfonylacetamldo-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7^-Cyanoäthylsulfonyl-acetamldo-7cr-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carbon-

säure, 3-Carbamoyioxymethyl-7^-cyanomethy!th!oacetam!do-7ir-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure.

Diese Verbindungen können In üblicher Welse In nicht toxische Salze und vorzugsweise Alkallmetallsalze überführt werden.

Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gegenüber Cefoxitin geht aus den 2» folgenden Vergleichsversuchen hervor.

(A) Vergleiche zwischen den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und Cefoxitin

(1) Antibakteriell Aktivitäten ^

Es wurden die minimalen Inhibierenden Konzentrationen (MIC) von verschiedenen Cephamyclnen nach einer Agar-Verdünnungsmethode unter Verwendung von Kernlnfuslons-Agar (pH 7,4) bei 10^e KBE/ml eines Inoculumantells gemessen (KBE: Kolonien bildende Einheit). Die Ergebnisse sind In der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. %>

Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und Cefoxitin sehr breite antibakterielle Spektren besitzen und die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gegenüber den meisten untersuchten Bakterien, einschließlich sowohl der gram-posltlven als auch der gram-negativen Bakterien, wirksamere antibakterielle Aktivitäten als Cefoxitin besitzen.

(2) Empfindlichkeit von Escherichia coil

Um die Überlegenheit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gegenüber Cefoxitin klarer zu zeigen, wurde weiterhin die Empfindlichkeit von klinisch Isolierter Escherichia coil untersucht, die zahlreiche bakterielle Infektionen verursacht. Die Untersuchungen wurden durch Messung der minimalen Inhibierenden -to Konzentrationen dieser Verbindungen gegenüber 83 Escherlchla coil Stämmen nach der gleichen Methode wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Es wurde auch ein kumulativer Prozentsatz der inhibierten Stämme be.rechnet. Die Ergebnisse sind In Tabelle 2 angegeben. Diese zeigt, daß sämtliche erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen das Wachstum von Escherlchla coil bei weitaus niedrigeren Konzentrationen als Cefoxitin inhibieren. Beispielsweise Inhibierten die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen mehr als 90% der 83 Stämme ■»? bei einer Konzentration von 3,12μg/ml oder weniger, wohingegen Cefoxitin lediglich ca. 3096 bei den gleichen Konzentrationen Inhibierte.

(B) Vergleich zwischen CS-1170 und Cefoxitin

Aus den vorstehenden Daten ergibt sich, daß sämtliche erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eine wirksamere antibakterieiie Akiiviiät als Cefoxitin besitzen, und daß CS-1170 unter den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eine besonders wirksame Aktivität aufweist.

Allgemein gesagt, kann die antibakterielle Überlegenheit folgerichtig aus der antlbakterlellen Aktivität, dem Verhalten im menschlichen Körper und den therapeutischen Wirkungen bei klinischen Tests entnommen werden. So werden diese Daten nachstehend angegeben, um eine spezielle Überlegenheit von CS-1170 gegenüber Cefoxitin nachzuweisen.

(1) Antibakterielle Aktivität

Die Empfindlichkeit der wichtigsten klinisch isolierten phatogenen Stämme gegenüber beiden Präparaten *" wurde nach der gleichen Methode wie vorstehend beschrieben untersucht. Die Ergebnisse sind In Tabelle 3 angegeben. Unter Zugrundelegung der Anzahl der Stamme, die gegenüber den Testverbindungen bei den verschiedenen In Tabelle 3 angegebenen Konzentrationen empfindlich sind, kann entnommen werden, daß die antibakterielle Aktivität von CS-1170 Im Vergleich zu derjenigen von Cefoxitin gegenüber Proteus nahezu gleich 1st, zweimal so groß gegenüber Staphylococcus aureus Ist und viermal so groß gegenüber Escherichia und Kleb- *⁵ siella 1st.

Zieht man die Häufigkeit dieser pathogenen Stämme Im klinischen Bereich In Betracht, so sind diese Aktivitätsunterschiede von großer Bedeutung.

(2) Verhalten Im menschlichen Körper W₁

Gemäß dem Kreuzversuch wurden 1000 mg (Aktivsubstanz) eines jeden Wirkstoffs In 250 ml physiologischer , S

Natriumchloridlösung durch Venentropfenlnfuslon wahrend 60 MIn. an jeden von 3 Männern verabreicht und :

dann der Blutspiegel, Ihre Wirkungsdauer und Ihre Gewinnung Im Urin gemessen. Die Ergebnisse sind In '.;;

Tabelle 4 angegeben. Es Ist ersichtlich, daß CS-1170 hinsichtlich des Blutspiegels und seiner Wirkungsdauer V

gegenüber Cefoxitin überlegen Ist, und daß CS-1170 Im Vergleich zu Cefoxitin hinsichtlich der Ausscheidung -;,

Im Urin (ca. 90%) gleichwirkend Ist, und daß beide Präparate Im menschlichen Körper ziemlich stabil sind. |}.

ι» Tabelle 1 ρ Antibakterielle Spektren von verschiedenen 7-Methoxycephalosporinen

	Ba.**) subtilis ATCC 6633	CFX*)	CS-1170	RSP-1076	RSP-1191	RSP-1267	RSP-1291	RSP-1306	RSP-1314	RSP-1317
15	Staph.**) aureus 209P JC-I	1,56	0,78	0,78	1,56	0,78	1,56	1,56	1,56	3,12
20	Staph.**) aureus 56	1,56	0,78	0,78	0,78	0,20	1,56	0,78	0,78	1,56
	Al.**) faecalis ATCC 19108	3,12	0,78	3,12	1,56	0,78	6,25	1,56	3,12	3,12
25	Pseu.**) aeruginosa 4-1001	1,56	0,78	0,78	0,78	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78
	Yer.**) enterocolitica IID981	> 100	MOO	> 100	> 100	> 100	> 100	> 100	> 100	>i00
30	Cit.**) freundii 1ID976	3,12	1,56	0,78	1,56	1,56	3,12	1,56	3,12	1,56
35	Esch,**) coli NIHJC-2	12,5	6,25	12,5	3,12	6,25	12,5	25	12,5	3,12
	Esch.**) coli 609	6,25	0,78	1,56	0,78	3,12	1,56	1,56	1,56	1.56
	Haf.**) alvei 1ID978	25	3,12	3,12	3,12	6,25	3,12	6,25	3,12	6,25
4 U	Kleb.**) pneumoniae 806	6,25	3,12	3,12	0,78	1,56	3,12	3,12	3,12	0,78
45	Pro.**) mirabilis IFO3849	3,12	0,78	3,12	1,56	3,12	1,56	1,56	3,12	3,12
	Pro.**) vulgaris 1420	12,5	6,25	6,25	6,25	6,25	6,25	3,12	6,25	6,25
50	Pro.**) morganii 1ID602	6,25	3,12	3,12	6,25	1,56	6,25	3,12	6,25	6,25
	Pro.**) rettgeri IFO3850	12,5	6,25	6,25	12,5	6,25	12,5	6,25	12,5	6,25
55	Pro.**) inconstans 1703	1,56	0,39	1,56	1,56	0,78	1,56	1,56	1,56	1,56
	Sal.**) typhi TD	1,56	1,56	1,56	1,56	1,56	1,56	1,56	1,56	1,56
60	SaI.**) enteritidis G	1,56	0,20	0,78	0,78	0,20	0,78	0,78	0,78	0,78
	SaI.**) typhimurium I1D971	1,56	0,39	1,56	1,56	0,39	1,56	1,56	1,56	1,56
65	6,25	1,56	3,12	1,56	0,78	1,56	1,56	1,56	1,56

Fortsetzung

(TX') CS-I 170 KSI'-IO7(i KSP-II¹M RSP-Uh/ KSP-I.¹')! KSP-UOi. RSI' l.i|4 KsPI.il

Scr.**) 12,5

rmirccsccns 1828

(>,25 6,25 3,12

Shi.**)
dysenlriae II

Shi.**) llexneri
111)642

6,25 1,56 6,25

6,25 0,78 3,12

Shi.**) sonnei O 6,25 0,78 3,12

*) OCH₃

Y-CH₂CONH-

3	,12	12,5	6,25
3	,12	1,56	3,12
3	,12	1,56	3,12
1	,56	1,56	3,12

CH₂A COOH 6,25 12,5

3,12 3.12 3,12

3,12 3,12 3.12

3,12 3.12 3.12

CFX ( = Cefoxitin)

RSP-1076
CS-1170

RSP-1191

NCCH₂S-NCCH₂S-

RSP-1267	Itacillus	NCCHS- I
	Staphylococcus	I CH₃
RSP-!291	Alcahgcncs	CH₁SO₂-
RSP-1306	l'scuüomnnas	HOCH₂CH₂S-
RSP-1314	Yc rs ι η ia	CH₃CH₂SO₂-
RSP-1317	C'ilriihaclcr	NCCH₂CH₂SO
"I Ha.:	lischcrichia
Stiiph.:	llalnia
ΛΙ.:	Klchsicllii
!'seil.:	l'rolcus
Ycr.:	Siilninncllu
CiI.:	Scrralia
lisch.:	Shigclla
Hai.:
Kleb.:
l'ro.:
SaI.:
Scr.:
SIn.:

-OCONH₂

N—N

/ V
-S-C N

\_N/

CH-,

Tabelle 2

Empfindlichkeit von klinisch isolierten Escherichia coli-Süimmcn (83 Stämme) gegenüber verschiedenen 7-Methoxycephalosporinen

MIC ^g/ml)

^(U9 0.78 1,56 3,12 6,25 12,5 25 50 100

CFX	5 6,0%	38 51,8%	5 6,0%	19 28,9%	41 78,3%	14 95,2%	4 100"/
CS-1170		2 2,4%	32 90,4%	5 96,4%	1 97,6%	2 100%
RSP-1076		42 50,6%	57 71,1%	22 97,6%	2 100%
RSP-1191		5 6,0%	36 94,0%	3 97,6%	2 100%
RSP-1267			22 32,5%	37 77,1%	13 92,8%	4 97,6%	2 1007
RSP-1291		4 4,8%	48 57,8%	29 92,8%	4 97,6%	2 100%
RSP-1306		1 1,2%	46 60,2%	27 92,8%	4 97,6%	2 100%
RSP-1314			36 44,6%	35 86,7%	9 97,6%	2 100%
RSP-1317		51 61,4%	25 91,6%	5 97,6%	2 100%

Tabelle 3

Empfindlichkeit der wichtigsten klinisch isolierten pathogenen Stämme

Escherichia coli	CS-1170 CFX	953 122
KJebsiella	CS-1170 CFX	683 184
Proteus mirabilis	CS-1170 CFX	347 135
Indol (+) Proteus	CS-1170 CFX	330 237

Organismen Verbindung Anzahl der MIC (μβ/ηιΐ)

Tcslstiimme <o2 (),4 0.8 1,5 3,1 6,2 12.5 25 50 100 > 100

Staphylococcus aureus CS-1170 223 1 39 143 33 7

CFX 41 2 22 16 1

18 149 353 224 88 35 21 12 4 31 6 28 48 21 11 2 1 7

5 14 66 198 176 103 50 24 4 13 30

1 I 32 83 44 15 5 3

2 67 91 46 36 19 14 26 46

1 21 35 23 6 20 16 7 6

2 10 50 63 54 50 31 25 14 30 15 25 64 35 29 35 9 12 13

Tabelle 4
_5< Blutspiegel und Gewinnung aus dem Urin bzw. Ausscheidung im Urin

Verbindung Konzentration im Blut ^/m!) Halbwertszeit Gewinnung aus

dem Urin

15' 30' 60' 90' 2° 4° 6° I ¹A (0-6 Std.)

CS-1170 27,7 51,5 73,0 42,5 22,5 5,8 1,5 1,0 hr 92,0%

CFX 21,1 26,6 34,5 9,9 3,7 N.I). NX). 0,32 88,8%

N.D.: nicht crmillclt

Aus den angegebenen Werten wird ersichtlich, daß die crflndungsgcmäß erhältlichen Verbindungen gegen gram-positive und Insbesondere gegen gram-negative Bakterien wirksamer sind als die bekannten Cephalosporlnderlvate.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise In Form von Kapseln, Tabletten oder als Injektion verabreicht werden. Die Injektion wird im allgemeinen bevorzugt. Die Doslselnhelt hängt vom Al;er, dem Leiden und dem Gewicht des Patienten ab. Jedoch betragt eine übliche Einheit für den Erwachsenen 250 bis 3000 mg pro Tag und wird drei- oder viermal täglich verabreicht. Jedoch kann gegebenenfalls mehr als die vorstehende Menge verwendet werden. ■·

Die Erfindung wird aufgrund der nachstehenden Bezugsbeispiele und Beispiele naher erläutert. Bezugsbeispiel 1 Dlcyclohexylammonlum-7,8-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylldenamlno)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl>-

thlomethyl^ar-methoxy-S-cephem^-carboxylat

Zu einer Suspension aus 3,284 g T^-AmlnoO-d-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thiomethylO-cephem^-carbonsäure in 60 ml Methanol wurden 1,81 g Dlcyclohexylamin zugegeben und es wurde eine Stunde gerührt, und anschließend wurden 2,40 g 4-Hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenza!dehyd, 20 ml Chloroform und 5 g Molekularsieb (syntheti- is scher Zeolith) der Mischung zugegeben und es wurde weitere 5 Stunden gerührt. Nach Filtration der Reaktionsmischung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform/Isopropyläther (1 :1) extrahiert und der Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann mit einem großen Isopropylatherüberschuß verdünnt. Ein so gebildeter Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, wobei 7,04 g Dicyciohexylammonium-7^-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamlno)-3-(l- methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden. Zu einer Lösung aus 1,45 g dieser Verbindung In 20 ml Methanol wurden tropfenweise bei -15° C eine Lösung aus 475 mg 2,3-Dlchlor-5,6-dlcyano-l,4-benzochlnon In 4 ml Methanol zugegeben. Nach dem Rühren wählend 10 Minuten bei der gleichen Temperatur wurden 100 mg 2,6-Dl-tert.-butyl-p-cresol der Mischung zugegeben und es wurde weitere 10 Minuten bei 0° C gerührt. Nach der Zugabe von 0,56 ml Trläthylamln wurde die P laktlonsmischung auf etwa 10 ml unter vermindertem Druck kondensiert, mit 50 ml Chloroform verdünnt, viermal mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Chloroform/ Äther (3 : 7) extrahiert. Der Extrakt wurde kondensiert bzw. konzentriert und anschließend wurde ein großer n-Hexan-Überschuß zugegeben, um einen Niederschlag zu ergeben, der durch Filtration Isoliert wurde, wobei 926 mg des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten wurden.

NMR-Spektrum (CDCI.1) <5 ppm:

8,47 (Singulett,—CH = N-)

5,60 (breit OH)

4,98 (Singulett, H in 6-Stellung) ^

^s\

4,42 (Singulett, I _„ in 3-Stellung) J-CH₂

3,80 (Singulett, N - CH₃) 3.48 (Singulett, OCH₃)

^S\

N SS

um 3,4 (doppeltes Dublett I in 2-Stellung)

1,35 (Singulett, tert.-Butyl)

UV-Speklrum Λ,,,_αν 285 nm Dünnschichtchromatographie Λι-Wert: 0,72

_6f

Bezugsbeispiel 2

Dilsopropylammonlum-7^-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzyildenamlno)-3-<l-methyI-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl^or-methoxy-S-cephem^-carboxylat

Zu einer Suspension aus 16,5g 7^-Amlno-3-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 250 ml Methanol wurden 4,545 g Dllsopropylamln zugegeben, wonach 15 Minuten gerührt wurde. Der Mischung wurden 14,1 g 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd und 60 ml Chloroform zugegeben und es wurde 2 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurden 30 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben und es wurde 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Flltrat wurde auf etwa 100 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Der Lösung wurden tropfenweise 10 g 2,3-Dlchlor-5,6-dIcyano-l,4-benzochlnon In 50 ml Methanol bei -15⁰C zugegeben, wonach 10 Minuten bei -15° C gerührt wurde. Der Mischung wurden 3,1 g 2,6-Dl-tert.-butyl-p-cresol zugegeben und es wurde 10 Minuten unter Elskühlung gerührt. Anschließend wurden der Mischung 11,8 ml Dllsopropylamln und 400 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die Waschwasser wurden mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf 150 ml konzentriert. Die Mischung wurde In 500 mi n-Hexan gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, wobei 19,1 g des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten wurden.

UV-Spektrum λ!'" 287 nm NMR-Spcktrum (CI)ClO δ ppm:

8,54 (Singulett,-CH = N—)

7,70 (Singulett,

5,66 (breit OH)

5,05 (Singulett, H in 6-Stellung)

4,50 (Singulett.

in 3-Stellung)

3,85 (Singuletl, N - Cl 1.0 3,54 (Singulett, O - Cl 1.0

3,63
1,43

CH₂

und 3,36 (doppeltes Dublelt, I in 2-Slcllung)

(Singulett, tert.-Butyl)

Beispiel I

7/J-Cyanomethylthloacetamldo-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carbonsäre

Zu einer Lösung aus 35,45 g Dlcyclohexylammonlum-7ar-methoxy-7/?-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamlnotO-U-methyl-lH-tetrazol-S-yO-thlomethyl-S-cephern^-carboxylat, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1, in 150 ml Methylenchlorld wurden 8,38 g Phenylessigsäurehydrazld zugegeben und die Mischung wurde 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Mischung auf-15" C gekühlt wurde, wurden 22,4 ml Dläthylanl-Hn und 21,0g Cyanomcthylthloaeetylchlorld zugegeben und die Mischung wurde 40 Minuten unter Elskühlung gerührt, ülc Reakllonsmlschung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Äthylacetat zur Ausscheidung einer kristallinen Substanz verdünnt, welche durch Filtration Isoliert wurde. Die Äthylacetatlosung wurde mit einer kleinen Wassermcnge gewaschen und anschließend zweimal mit einer lO'Ugen wflßrlgcn Dlkiillumhydrogcnphnsphnilösung extrahiert. Der wilßrlgcii Phase wurde Aihylaeclal zugegeben, tile Mischung w linie mit .1 n-ChlorwasscrstolTsilure auf einen pll-Wcrl von 2,5 eingestellt und gut geschüttelt. Die abgetrennte wflßrlgc Schicht wurde nach der Sättigung mil Natriumchlorid wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Furaktc wurden zweimal mit einer wäßrigen gesättigten Natrlumchlorldlösung und einmal mit einer kleinen Wassermenge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die F.ntfernung des

Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 16,04 g 7/J-Cyam>methylil]loaa:iainido-7jr-mcihoxy O-( methyl-lH-telrazol-S-ylMhlomethylO-cephem^-carbonsäure als slrupöse Substanz.

NMR-Spektrum (CDiCN + D₂O) δ ppm:

3,50 (Singulelt, OCH₃in 7-Stellung)
S H

3,5 - 3,7 (Multiplen, ^! H in 2-Slellung) m

3,60 3,70 (Singulctl, individuell —CH₂SCH₂CO—, — CH₂SCH₂CO— in 7-Stellung)

3,98 (Singuletl, N — CH₃ in 3-SLellung in Tetrazol)

4,3-4,6 (Quarten, J-CH₂— in 3-Stellung) _;:

5,10 (Singuletl, I in 6-Stellung)

/N_x

Beispiel 2
7/3-Cyanomethylthloacetamldo-7cf-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-ihlomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer Lösung aus 1,5 g Trlmethylbenzylammonlum-70-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamtno)-7amethoxyO-O-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thlomethyl-S-cephem^-carboxylat In 5 ml Dlchloräthan wurde ".Ine Lösung von 0,8 g Phenylhydrazln In 1 ml Dlchloräthan unter Rühren bei 0 bis 5° C gefügt. Nach 30 Minuten wurden 40 ml Cyclohexan zugegeben und ein gebildeter Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit einer Mischung aus Cyclohexan/Äther (1:1) gewaschen, wobei 1,03 g Trlmethylbenzylammonlum-7/3- χι amlno-7a-methoxy-3-(l-melhyl-lH-telrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

Dünnschichtchromatographie (Slllclumdloxldgel):

Entwlcklungslösungsmltlel: Chloroform : Methanol (3 : 1)

/?,-Wert = 0,l. ν

Das so erhaltene Ammoniumsalz wurde als solches In der nächsten Stufe verwendet, jedoch ergab die Chromatographie unter Verwendung von getrocknetem Slllclumdloxldgel mit Chloroform : Methanol (10:1) als Elulerungsmlttel und Sephadex LH-2Ü mit Chloroform : Methanol (10 : 1) als Elulerungsmlttel 0,2 g einer gereinigten freien Carbonsäure. «u

NMR-Spektrum (DMSO - d,,) ,5 ppm:

3,22 (311, Singulelt, OCH., in 7-Stellung)

3,40 (211, Quarten. H₂ in 2-Slcllung) ^

3,80 (311, Singulelt, N - CII.)

4,15 (211, breites Singulelt, - CIIiS in 3-Stellung)

4,64 (IH, Singulctl, 11 in 6-Stellung) .n

IR-Spcktrum (Nujol) v,„„_v cnr¹:

3300 - 3400 (NII₂, 1740 - 1760 (/(-Lactam).

Zu einer Lösung aus 1,03g Trlmethylbenzylammonlum-7/i-amlno-7ar-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yO- " thlomethyl-S-cephem^-carboxylat, wie vorstehend hergestellt, In 14 ml Dichloräthan wurde eine Lösung aus 0,9 g Ν,Ν-Dläthylanllln In 2 ml Dlchloräthan und anschließend eine Lösung aus 0,9 g Cyanomethylthloacetylchlorld In 2 ml Dlchloräthan unter Rühren und Kühlung mit einer Gefriermischung zugegeben. Nach dem Rühren während 40 Minute;, wurden 20 ml Methanol zugegeben und es wurde eine weitere Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur konzentriert, der Rückstand In 10 ml Chloroform und 30 ml ^ einer 10%igen wäßrigen Dlkallumhydrogenphosphatlösung gelöst und 10 Minuten gerührt. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde zweimal mit einer 10%lgen wäßrigen Dlkallumhydrogenphosphatlösung extrahlen. Die kombinierte wäßrigen Extrakte wurden zweimal mit Äthylacetat gewaschen und mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure auf einem pH-Wert von 2,0 eingestellt. Eine abgeschiedene ölige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs- ¹^ mittel wurde entfernt, wobei 706 mg 7/i-Cyanomethylthloacetamldo-7a-melhoxy-3-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yD-thlomethyl-3-cephem-4-carbons!lurc als schwach braunes Pulver erhalten wurden. Eine Lösung dieses rohen Produktes In 4 ml Äthylacetat wurde eisgekühlt und es wurden 0,45 ml Dlcylohexylamln zugegeben, um ein

kristallines Produkt zu erhalten, welches nach der Zugabe von Äther durch Filtration isoliert wurde und aus Äthanol umkristallislert wurde, um 473 mg eines Dlcyclohexylamlnsalzes als farblose Kristalle vom F= 152° C (Zers.) zu erhalten. Diesem kristallinen Salz wurden etwa 10 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren durch Zugabe 10961ger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2 eingestellt. Nach dem Schütteln In einem Schütteltrichter wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert, die kombinierten Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 240 mg 7/^D-Cyanomethylthioacetamldo-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephern-4-carbonsäure als fast weißes Pulver erhalten wurden.

Beispiel 3 70-{Sydnon-3yl)-acetamldo-7a-methoxy-3-(l-methyI-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer Lösung aus 6,76 g Dllsopropylammonium-7o:-methoxy-7^-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamlnoiO-d-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thlomethylO-cephem^-carboxylat, hergestellt gemäß Bezugsbelsplel 2 In 25 ml Methylenchlorid wurden 1,08 g Phenylhydrazln zugegeben, wonach unter Elskühlung 20 Minuten gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf-15° C gekühlt und der Mischung wurden 4,80 ml Dläthylanllln und 4,89 g (SydnonO-yD-acetylchlorld zugegeben. Die Mischung wurde unter Elskühlung 40 Minuten gerührt. Der Mischung wurden 30 ml Methanol zugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unte. vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde In Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer geringen Wassermenge gewaschen und dreimal mit einer 10%lgen wäßrigen Dlnatrlumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und durch Zugabe von 3 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Eine abgeschiedene ölige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestllllert, wobei 2,67 g des gewünschten Produktes als slrupöse Substanz erhalten wurden. Nach dem Vorgehen des vorstehenden Beispiels 3, jedoch unter Verwendung von

l-Cyanoäthylthioacetylchlorld (4,90 g), Methylsulfonylacetylchlorid (4,69 g), Äthylsulfonylacetylchlorid (5,11 g) und Cyanoäthylsulfonylacetylchlorld (5,86 g),

J5 anstelle des (SydnonO-yD-acetylchlorlds wurden erhalten:

7)?-(l-Cyanoäthylthlo)-acetamldo-7a:-meihoxy-3-(l-methyl-lH-tp.trazol-5-yl)-thlomelhyl-3-cephem-4-carbonsäure (2,91 g),

7^-Methylsulfonylacetamldo-7«-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomcthyl-3-cephem-4-carbonsäure to (2,92 g)

7^-Äthylsulfonylacetamldo-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carbonsüure (2,85 g),

7^-Cyanoäthylsulfonylacetamldo-7«-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (3,05 g).

Beispiel 4

7/?-(2-Hydroxyäthylthlo)-acetarnldo-7a-methoxy-3-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-S-cephem^-carbonsäure

Nach dem Vorgehen von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 7,18 g Tetrahydropyranyl-2-oxyäthylthloacetylchlorld anstelle von (Sydnon-3-yl)-acetylchlorld wurden 2,52 g 7/i-(Tetrahydropyranyl-2-oxyäthylthloacetamido)-7is:-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als schwach gelbes Pulver erhalten. Das Pulver wurde In 10 ml Anisol gelöst und der Lösung wurden 10 ml TrIfIuoresslgsäure unter Elskühlung zugegeben, wonach 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestllllert und der Rückstand wurde In einer Mischung aus 200 ml Äthylacetat und 50 ml einer 10%lgen wäßrigen Dlkallumhydrogenphosphatlösung gelöst. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestllllert. Der Rückstand wurde durch präparatlve Dünn-

<·» schlchtchromatographle gereinigt, v-obel 670 mg des gewünschten Produktes als amorphes Produkt erhalten wurden.

Claims

Patentansprüche: I. Verfahren zur Herstellung von 7or-Methoxycephalosporlnen der allgemeinen Formel (I)

OCH₃ RCH₂COHN—| f^S\ _(I)

^N J-CH₂R'
O J