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DE2649605C3 - p-substituierte 1-Phenoxy-3-amino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

p-substituierte 1-Phenoxy-3-amino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2649605C3
DE2649605C3 DE2649605A DE2649605A DE2649605C3 DE 2649605 C3 DE2649605 C3 DE 2649605C3 DE 2649605 A DE2649605 A DE 2649605A DE 2649605 A DE2649605 A DE 2649605A DE 2649605 C3 DE2649605 C3 DE 2649605C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ether
phenoxy
ethyl
compound
isopropylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2649605A
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English (en)
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DE2649605B2 (de
DE2649605A1 (de
Inventor
Icilio Angelo Girolamo Cavero
Don Pierre Rene Lucien Fontenay-Sous-Bois Giudicelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9162099&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2649605(C3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Publication of DE2649605A1 publication Critical patent/DE2649605A1/de
Publication of DE2649605B2 publication Critical patent/DE2649605B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2649605C3 publication Critical patent/DE2649605C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

(CH2). CH- CH2-X-(CH2)T-
-OH (Π)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH2-CH CH2
umsetzt und das erhaltene Epoxid der folgenden allgemeinen Formel
(CH3),
CH-CH2-X—(CH2)2-
-0-CH2-CH
CH2
mit einem Amin der allgemeinen Formsl RNH2 umsetzt, wobei in den obigen allgemeinen Formeln p, X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein Halogenatom steht, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre optischen Isomeren aufspaltet bzw. sie in ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträgli-
chen Säuren überführt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen.
Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; daher sind auch die verschiedenen optischen Isomeren Gegenstand der Erfindung ebenso wie die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Arzneimittelwirkstoffe dar, die ^-blockierende Eigenschaften und insbesondere antihypertensive Wirkungen entfalten, so daß sie zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen, insbesondere der Hypertension, in der Human- und Vctcrinärtherapie verwendet werden können.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind als Halogenatome Z in dem eingesetzten Epihalogenhydrin besonders Chlor und Brom bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine SO2-Gruppe bedeutet, können auch durch Oxidation von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, hergestellt werden.
Die Kondensation des als Ausgangsmaterial einge-
bo setzten Phenols der allgemeinen Formel II mit dem Epihalogenhydrin erfolgt vorzugsweise in einem alkalischen Medium bei Raumtemperatur. Die Kondensation mit dem primären Amin erfolgt stets bei der gleichen Temperatur und häufig in Abwesenheit eines Lösungs-
br, mittels.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Man erhält sie mit Hilfe verschiedener Verfahrensweisen, die in den
Beispielen angegeben sind. Als Beispiel sei im folgenden ein allgemeines Verfahren erläutert.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IL, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, geht man beispielsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel
I OH
-(CH^- j oder
[Halogen
(IH)
aus, die man mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
,"" λ (OH
(CH2)„ CH-(CHj),.- \ oder
[ Halogen
(IV)
umsetzt, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt durch Hydrieren debenzyliert, was man vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines niedrigmolekularen Alkohols und eines Katalysators bewirkt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
l-j4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-äthyl]-phenoxy)-
3-isopropylamino-2-propanol
und dessen Hydrochlorid
[Formel Up = 2, R CH(CH3J2, X = O,
Code-Nr.:SL-D.212]
Herstellung der Ausgangsverbindung
Man beschickt einen 1-I-Dreihals!<olben, der mit einem mechanischen Rührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und Thermometer versehen ist, mit 78,5 g (0,435 Mol) teilweise in 100 ml Äthanol gelöstem p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester und gibt tropfenweise eine Lösung von Natriumäthylat (die man ausgehend von 100 ml Äthanol und 10,01 g Natrium hergestellt hat) und dann 55 ml (0,4785 Mol) reines Benzylchlorid zu. Man hält die Mischung 8 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, filtriert anschließend den Natriumchloridniederschlag ab und dampft die Lösung zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in Äther, wäscht die Ätherlösung zunächst mit Wasser und dann mit In Natriumhydroxidlösung und schließlich erneut mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft den Äther und rektifiziert den Rückstand.
Man erhält 80,2 g (Ausbeute = 68%) p-Benzyloxyphenylessigsäureäthylester, der bei 180°C/0,093 mbar siedet.
Man beschickt ein 2-1-Reaktionsgefäß, das mit einem mechanischen Rührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und Thermometer ausgerüstet ist, mit 200 ml Tetrahydrofuran, das man abkühlt, bevor man unter einer Stickstoffatmosphäre 6,6 g Lithiumaluminiumhydrid zugibt. Man kühlt diese Suspension auf -50C ab und gibt dann tropfenweise, so daß die Temperatur 00C nicht übersteigt, 80 g (0,296 Mol) p-Benzyloxy-phenylessigsäureäthylester zu. Man hält die Reaktionsmasse dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann kühlt man die Reaktionsmasse und zerstört das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe einer Kaliumnatriumtartratlösung, filtriert und verdampft den Rückstand.
Man kristallisiert das 2-(p-Benzyloxyphenyl)-äthanol
durch Verreiben in Isopropyläther aus. Man erhält 58,4 g (Ausbeute = 86%) der Verbindung, die bei 86—88° C schmilzt.
In einem 250-ml-Kolben, der mit Magnetrührer, Tropftrichter und Rückflußkühler ausgerüstet ist, suspendiert man 2,6 g (0,055 Mol) Natriumhydrid in
ίο 20 ml Dimethylformamid. Man gibt dann 11,4g (0,05 Mol) 2-(p-BenzyloxyphenyI)-äthanol, gelöst in 30 ml des gleichen Lösungsmittels, zu, erhitzt schwach auf 30° C und gibt dann noch 70 ml Dimethylformamid zu. Man beobachtet eine Ausfällung. Dann gibt man eine Lösung von 7,42 g (0,055 Mol) Cyclopropylmethylbromid in 20 ml Dimethylformamid zu und erhitzt 8 Stunden auf 60° C. Man beobachtet ein allmähliches Verschwinden des festen Produkts.
Man gießt die Reaktionsmasse dann in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, irocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man rührt den festen Rückstand 30 Minuten in Petroläther, trennt dann das nicht umgesetzte, unlösliche 2-(p-Benzyloxyphenol)-äthanol durch j Filtration ab, verdampft das Lösungsmittel und rektifiziert den Rückstand. In dieser Weise erhält man 5,9 g (Ausbeute = 74%) 4-[2-(CyclopropyI-methoxy)-äthyl]-1 -benzyloxy-benzol. Siedepunkt 182 -184° C/ 0,093 mbar.
JO Die Abspaltung der Benzylgruppe zur Bildung von 4-[2-(Cyclopropyl-methoxy)-äthyl]-phenol erfolgt dadurch, daß man die Verbindung in Methanol löst und bei einem Druck von etwa 49 bar bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und erhält das Phenol mit einer Ausbeute von 84%. Da? Material siedet bei 138°C/0,093 mbar.
1) Zu einer Suspension von 3,8 g der obigen Verbindung in 30 ml Wasser gibt man 1 g (0,025 Mol) Natriumhydroxidplätzchen. Nachdem man eine homogene Lösung erhalten hat, versetzt man sie mit 2,3 ml Epichlorhydrin und rührt 8 Stunden. Man extrahiert die Mischung mic Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Nati iumsulfat und dampft zur
4Ί Trockne ein.
Man reinigt die Verbindung durch Überführen über eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule. Man gewinnt in dieser Weise 2,4 g 1-|4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-äthyl]-phenoxy)-2,3-epoxypropan (Rf-Wert = 0,45; SiO2;
jo CHCl3)."
2) Man kondensiert 4,9 g (0,02 Mol) der erhaltenen Verbindung mit 25 ml Isopropylamin, indem man 8 Stunden bei Raumtemperatur und dann 48 Stunden bei
■ Rückflußtemperatur umsetzt. Nach dem Eindampfen
'Λ zur Trockne kristallisiert man die erhaltene Verbindung aus Petroläther aus. Man erhält 5 g (Ausbeute = 80%)
l-j4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-äthyl]-phenoxy)-3-isopro-pylamino-2-propanol. Schmelzpunkt 70—72°C.
Hydrochlorid (SLD-212)
Man bereitet das Hydrochlorid durch Auflösen der Base in der minimalen Menge Aceton und Versetzen mit tv"> einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther bis zu eint ni sauren pH-Wert. Man saugt das ausgefällte Hjdrochlorid ;ib und kristallisiert es zweimal aus Aceton um. Schmelzpunkt 1160C.
Analyse
Cl
Ber.:
Gef.:
62,86%
62,48%
62,56%
8,79%
8,74%
8,65%
4,07%
4,07%
3,98%
10,30%
10,50%
10,54%
Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur.
Beispiel 2
1-|4-[2-(Cyclobutylmethoxy)-äthyl]-phenoxyj-3-isopropylamino-2-propanol
[Formel Up = 3, R = -CH(CH3J2,
X = O;Code-Nr.:SL-D.254]
Herstellung der Ausgangsverbindung
Zu einer auf —20° C abgekühlten Lösung aus 32,2 ml Triäthylamin (0,23 Mol) und 12,7 g (0,15 Mol) Cyclobutylcarbinol gibt man tropfenweise 12,7 ml (0,167 Mol) Methansulfonylchlorid, wobei man so vorgeht, daß die Temperatur —10° C nicht übersteigt Anschließend läßt man die Reaktionsmischung während einer halben Stunde bei Raumtemperatur stehen, gibt dann 500 ml Äther zu, filtriert das Triäthylamin-hydrochlorid ab, wäscht die Ätherphase nacheinander mit 100 ml in Chlorwasserstoffsäure, 100 ml 5 η Natriumhydroxidlösung und schließlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert die Lösung, verdampft das Lösungsmittel und destilliert das als Rückstand zurückbleibende öl unter vermindertem Druck. Man gewinnt in dieser Weise 11 g Methansulfonsäurecyclobutylmethylester, der bei 96° C/0,133 mbar siedet.
Man behandelt 10 g 2-(p-Benzyloxyphenyl)-äthanol mit 2,2 g 50%igem Natriumhydrid in Dimethylformamid, indem man schwach erwärmt, um die Reaktion zu begünstigen. Dann gibt man 7,7 g (0,047 Mol) Methansulfonsäurecyclobutylmethylester in 10 ml des gleichen Lösungsmittels zu, erhitzt das Reaktionsmedium 18 Stunden auf 60—70°C, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man nimmt das als Rückstand zurückbleibende Öl mit Petroläther auf, filtriert die unlöslichen Materialien (2,3 g des nicht umgesetzten Ausgangsalkohols) ab, verdampft das Lösungsmittel und destilliert das zurückbleibende Öl unter vermindertem Druck. Man gewinnt in dieser Weise 8 g (Ausbeute = 80%)
4-[2-(Cyclobutylmethoxy)-äthyl]-1 -benzyloxy-benzol,
das bei 115°C/0,013 mbar siedet.
Die Abspaltung der Benzylgruppe von der obigen Verbindung unter Bildung von 4-[2-(Cyclobutylmethoxy)-äthyl]-phenol der Formel
CH2
-Q-CH2— CH2
-OH
2) Man setzt 5,4 g (0,02 Mol) der cbigen Verbindung mit 25 ml Isopropylamin 36 Stunden bei Rückflußtemperatur um. Man dampft dann zur Trockene, nimmt das zurückbleibende Öl mit Toluol auf und dampft erneut ein. Man nimmt den beim Verdampfen zurückbleibenden Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Äther auf, extrahiert die wäßrige, saure Phase mit Äther, stellt mit Hilfe von Natriumbicarbonat alkalisch und extrahiert schließlich ein letztes Mal mit Äther. Man trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und erhält ein Öl, das aus Pentan kristallisiert und das man aus Hexan umkristallisiert.
Man gewinnt in dieser Weise 2 g (Ausbeute = 33%) !-^-^-(CyclobutylmethoxyJ-äthylJ-phenoxyl^-isopropylamino-2-propanol, das bei 62—63° C schmilzt.
Analyse
Ber.:
Gef.:
erfolgt unter Bedingungen, die ähnlich sind den im obigen Beispiel bescnr; henen. Man erhält dieses Phenol mit einer Ausbeute von 82%.
1) Unter Bedingungen, die ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen sind, behandelt man das obige Phenol mit Epibromhydrin und isoliert mit guter Ausbeute das l-j4-[2-(Cyclobutylmethoxy) äthyl]-phenoxy)-2,3-epoxypropan, das man ohne weitere Reinigung weiterverwenrlot.
70,99%
70,88%
71,06%
9,72%
9,90%
9,84%
4,35%
4,29%
4,21%
Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur der Verbindung.
Das Hydrochlorid (SLE-020) dieser Verbindung j» schmilzt bei 104°C. Das saure Fumarat der Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 157°C.
Beispiel 3
l-{4-[2-(Cyclohexylmethoxy)-äthyl]-phenoxy(-J> 3-isopropylamino-2-propanol und dessen
Hydrochlorid
[Formel \:p = 5, R = -CH(CH3J2,
X = O;Code-Nr.:SL-D.268]
In einer Weise, die ähnlich der in Beispiel 2 beschriebenen ist, bereitet man nacheinander:
Methansulfonsäurecyclohexylmethylester,
Schmelzpunkt < 50° C;
4-[2-(Cyclohexylmethoxy)-äthyl]-1 -benzyloxy-
benzol, Siedepunkt = 170°C/0,080 mbar;
4-[2-(Cyclohexylmethoxy)-äthyl]-phenol, das in Form eines Öls vorliegt, das nicht weiter gereinigt wird;
l-{4-[2-(Cyclohexylmethoxy)-äthyl]-phenoxy[-2,3-
epoxypropan, ein Öl, das ohne erneute Destillation in der nächsten Stufe der Synthese eingesetzt wird; und
1 -)4-[2-(CycIohexylmethoxy)-äthvl]-phenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol, das man unmittelbar in das Hydrochlorid überführt. Die letztere Verbindung schmilzt bei 122° C.
Analyse
Ber.:
Gef.:
65,34%
65,31%
65,49%
9,39%
9,58%
9,72%
3,62%
3,63%
3,78%
C!
9,18%
8,98%
9,17%
Das NMR-Spektrum
Verbindung.
bestätigt die Struktur dieser
Beispiel 4
l-{4-[2-(Cyclopenrylrnethoxy)-äthyl]-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol
[Formel I: ρ = 4, R = - CH(CHj)2, X
CodeNr.:SLD-291]
O,
Analog zu der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung, deren neutrales Fumarat bei 139° C schmilzt
Beispiel 5
l-[4-(2-Cyclobutylmethylsulfony]-äthyi)-phenoxy]-
3-isopropylamino-2-propanol und -dessen
Hydrochlorid
[Formel Up = 3,R CH(CH3J2,X
CodeNr.:SLE-060]
SO2,
Herstellung der Ausgangsverbindung
Man beschickt ein 4-1-Reaktionsgefäß, das unter Stickstoff 28 g (0,74 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 600 ml wasserfreien Äther enthält, mit einer Lösung von 100 g (0,60 MoI) p-Methoxyphenylessigsäure in Äther. Man erhitzt 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktionsmischung in einem Eis/Sa!z-Bad ab und zerstört das überflüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe von 25 ml Wasser, 25 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und schließlich 20 ml Wasser. Den weißen Niederschlag filtriert man ab, worauf man nach dem Verdampfen des Äthers 80 g eines Öls erhält, das bei 115°C/0,093 mbar siedet und 75 g 2-(p-Methoxyphenyl)-l-äthanol ergibt. Ausbeute = 85%.
In einem Eis/Salz-Bad kühlt man 7 g (0,026 MoI) Phosphortribromid ab. Man gibt bei dieser Temperatur sehr schnell 2 g (0,013 Mol) 2-(p-Methoxyphenyl)-läthanol zu, läßt die Mischung sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt dann 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das überschüssige Phosphortribromid, kühlt den Rückstand mit einer Eis/Salz-Mischung ab, gibt vorsichtig Wasser zu und extrahiert das öl mit Äther. Man wäscht die Ätherphase mehrfach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat verdampft den Äther und erhält 2,4 g des Öls. Man destilliert dieses öl bei 140°C/13ß mbar und erhält 2,4 g 2-(p-Methoxyphenyl)-äthylbromid mit einer Ausbeute von 85%.
Man beschickt einen mit einem Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Erlenmeyerkolben unter Stickstoff mit 28 g (0,130 MoI) 2-(p-MethoxyphenyI)-äthylbromid, 9,80 g (0,130 Mol) Thioharnstoff und 250 ml Äthanol. Man erhitzt die Mischung etwa 2 Stunden zum Sieden am RückfiuB. Dann iäßt man die Mischung abkühlen und gibt 130 ml 2n Natriumhydroxidlösung zu. Man erhitzt 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Äthanol und säuert den Rückstand nach dem Abkühlen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, mit Natriumbicarbonat und schließlich erneut mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Man erhält 21,4g eines Öls, das nach der Destillation bei 115°C/0,133mbar 90,2 g 2-(p-MethoxyphenyI)-äthanthiol ergibt Ausbeute =
Man beschickt einen mit einem Magnetrührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Erlenmeyerkolben unter Stickstoff mit 11 g (0,065 Mol) 2-(p-Methoxyphenyl)-äthanthiol und 4,23 g (0,065 MoI) in 70 ml Methanol gelösten Kaliumhydroxidplätzchen. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur und gibt dann bei dieser Temperatur tropfenweise 11,16 g (0,068 Mol) mit 20 ml Methanol verdünnten Methansulfonsäurecyclobutylmethylester zu. Man erhitzt die Mischung etwa 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann filtriert man die unlöslichen Materialien ab, verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand mit Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Man erhält 14,8 g eines Öls, das man bei 135°C/0,133 mbar destilliert wobei man 11,2 g 4-(2-Cyclobutylmethylthioäthyl)-l-methoxy-benzol erhält das dann auskristallisiert. Schmelzpunkt = 52°GAusbeute = 72%.
Man beschickt einen mit einem Magnetrührer ausgerüsteten Dreihalskolben mit 20,6 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure und 100 ml Methylenchlorid. Man kühlt die Mischung auf — 100C ab und gibt tropfenweise 12 g 4-(2-Cyclobutylmethylthio-äthyl)-lmethoxy-benzol zu, wobei man darauf achtet daß die Temperatur -10°C beträgt.
Nach Beendigung der Zugabe beläßt man die Mischung eine Stunde bei einer Temperatur zwischen — 10°C und 00C, läßt sie dann auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert den Niederschlag ab, verdampft das Methylenchlorid und nimmt den festen Rückstand mit Äther auf. Man wäscht die Ätherlösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man verdampft den Äther und kristallisiert den festen Rückstand aus einer Methanol/Wasser-Mischung (90/10) um. Man erhält 11 g (Ausbeute = 80,9%) 4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-äthyl)-1 -methoxybenzol, das bei 52°C schmilzt.
Unter Stickstoff beschickt man einen Erlenmeyerkolben mit 10 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 6,35 g Pyridin-hydrochlorid. Man bringt die Mischung in ein bei 180—1900C gehaltenes ölbad ein und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 8,7 g (Ausbeute = 92,5%) des reinen 4-(2-CyclobutylmethyIsulfonyl-äthyl)-phenols, das bei 112° C schmilzt
1) Unter Stickstoff beschickt man einen Erlenmeyerkolben mit 8,6 g 4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-äthyl)-phenol und 150 ml Wasser. Man rührt die Mischung derart, daß der Feststoff in Suspension vorliegt. Dann gibt man 1,7 g plätzchenförmiges Natriumhydroxid zu, wobei man die Temperatur bei 20°C hält Das Material löst sich, worauf man bei Raumtemperatur tropfenweise 634 g Epibromhydrin zusetzt Man rührt über Nacht wobei nach und nach das Epoxid ausfällt. Man kühlt auf 100C ab, saugt den Niederschlag ab, nimmt ihn mit Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man 8,8 g 1 -[4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-äthylJ-phenoxyJ-^-epoxypropan, das man direkt in der nächsten Stufe der Synthese einsetzt
2) Bei Raumtemperatur rührt man während etwa 72 Stunden 8,6 g des in der obigen Stufe erhaltenen Epoxids mit 80 ml Isopropylamin. Das Epoxid löst sich, worauf man das überschüssige Isopropylamin verdampft Man verreibt den festen Rückstand mit Petroläther und saugt ab. Nach dem Überführen über eine mit Siliziumdioxid beschickte Säule und nach der Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 3 g l-[4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyi-äthyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol, das bei 980C schmilzt
Hydrochloric! (SLE-060)
Man löst die Base in der minimalen Menge Äthanol und gibt die theoretische Menge Chlorwasserstoff in Äther zu, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Man kristallisiert die Verbindung aus einer Äthanol/Äther-Mischung um und erhält 2,7 g (Ausbeute = 27%) des reinen Hydrochloride. Schmelzpunkt 143° C.
Analyse
Cl
Ber.:
Gef.:
56,21%
56,22%
56,19%
7,94%
8,13%
8,06%
3,45%
3,30%
3,35%
8,73%
8,54%
8,73%
7,90%
8,14%
8,17%
Beispiel 6
l-[4-(2-CyclohexylmethyIsulfonyl-äthyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol
[Formel Up ■■
= 5, R= -CH(CHs)2, X
Code-Nr.: 77543]
SO2,
Die Verbindung erhält man analog zu der Verfahrensweise von Beispiel 5. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride beträgt 148° C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden einer Reihe von pharmakotogischen Untersuchungen unterworfen, die deren interessante Wirkungen in bezug auf die Herzgefäße verdeutlichen. So wurden ihre selektiven jS-blockierenden Eigenschaften und ihre antihypertensiven Eigenschaften im Vergleich zu der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 1 -Isopropylamino-3-[4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy]-2-propanol untersucht, welche Vergleichssubstanz ebenfalls einen anerkannten selektiven Blocker der /?-adrenergischen Rezeptoren darstellt und ebenso wie die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Hypertension, der Angina pectoris und von Arrhythmien verwendet wird.
Untersuchungsmethoden
Akute Toxizität
Die akute Toxizität bei oraler, intraperitonealer und intravenöser Verabreichung wurde an männlichen
Tabelle
10
Mäusen des Stammes CDI mit einem mittleren Gewicht von 20 g untersucht. Es wurde die Mortalität im Verlaufe von 5 Tagen nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen beobachtet Die letale Dosis 50% (DL50) wurde nach der Methode von litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 95 [1944],99) errechnet.
ι ο Untersuchung an isolierten Organen
Zur Ermittlung der chronotropen und inotropen Wirkung verwendet man isolierte Herzohren von Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 350 g, welche Herzohren in einer Moranlösung (7,02 g/l NaCl, 0,42 g/l KCL 0,24 g/i CaCl2, 0,20 g/l MgCl2, 2,0 g/l NaHCO3, 1,8 g/l Glucose) bei 31°C gehalten werden, die belüftet wird (95% O2 - 5% CO2). Man untersucht die Tachykardie und die Erhöhung der durch Isoprenalin verursachten Kontraktionskraft anhand einer Kurve, in der die Dosis gegen die Reaktion auf den Antagonisten aufgetragen ist, vor und nach der Zugabe des Antagonisten (erfindungsgemäße Verbindungen bzw. Vergleichssubstanz), worauf man den PA2-WeIi einer jeden Verbindung nach der Methode von Arunlakshana und Schild (Brit. J. Pharmacol. 14 [1959], 48) errechnet Der PArWert stellt den Logarithmus der molaren Konzentration des kompetitiven Antagonisten dar, die eine doppelt starke Dosis des Agonisten erfordert, um die gleiche Reaktion zu verursachen, die man in Abwesenheit des Antagonisten beobachtet
Antihypertensive Wirkung
Die antihypertensive Wirkung wurde nach der Methode von Gerold und Tschirky [Arzneimittelforschung 18 (1968), 1285] untersucht Hierbei wird die Verminderung des systolischen Blutdrucks ermittelt währenddem die zu untersuchenden Verbindungen während 2 Tagen in Dosierungen von 5 mg/kg verabreicht werden.
In der nachstehenden Tabelle s;nd sowohl die physikalischen Kenndaten der Verbindungen der Beispiele 1 bis 6 sowie die ermittelten pharmakologischen Untersuchungsergebnisse zusammengestellt
Beispiel Formel I Schmelzpunkt XX "C 116 Toxizität Cbronotrope Wirkungsver- I no trope Wirkung Wirkungsver Antihypertensive
(R=CH(CHj)2) 0 -HCL**) 71 DL50 Maus Wirkung hältnis zur hältnis zur Wirkung
^Base 104 pA2 Vergleichs pA2 Vergleichs (% Verminderung des
^HCL 63 substanz substanz Blutdrucks)
0 —Base
saures 157 7,8 2,2
P ^Fumarat 122 (mg/kg) lh 4h 24h
1 2 0 HCL 944 p.o. 8,53 8,29
0 neutrales 139 37Lv. 83,2 1,5
Fumarat 658 P.O.
2 3 9,56 8,11
0,2 0,03
28 ίν. 0,2 0,08
3 5 35Lv. .6,84 6,40 -10 -13 -20
4 4 56Lv. 6,89 6,83 -32 -20 -
Fortsetzung
Beispiel Formel I Schmelzpunkt Toxizität Chronotrope lnotrope Wirkung Antihypertensive
(R=CH(CHj)2) DL50 Maus Wirkung Wirkung
pA2 Wirkungsver pA2 Wirkungsver (% Verminderung des
hältnis zur hältnis zur Blutdrucks)
Vergleichs Vergleichs
substanz substanz
ρ XX C (mg/ kg) lh 4h 24h
5 3 SO2 -HCl 143
98 		=180 i.p. 7,93 1,9 7,94 1,0
6 5 SO2 HCl 148 1050 p.o.
62 Lo.		 8,13 3,1 8,13 1,5
Ver-
gleichs-		 7,64 1,0 7,94 1,0
-16 -
substanz*)
*) l-Isopropylamino-3-[4-(2-methoxy-äthyl)-phenoxy]-2-propanol. **) HCl = Hydrochlorid.
Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine inhibierende Wirkung auf die Wirkung des Isoprenalins auf das Herz, jedoch nicht gegenüber der hypertensiven Wirkung dieser Verbindung. Es handelt sich somit bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um selektive Blocker für die j3t-adrenergischen Rezeptoren, d. h. die /3-adrenergischen Rezeptoren, die im Bereich des Herzens angeordnet sind und nicht die j32"-adrenergischen Rezeptoren, die im Bereich der Gefäße vorliegen.
Die Verbindungen der Beispiele 3 und 4 entfalten weiterhin eine wesentlich stärkere antihypertensive Wirkung als die Vergleichssubstanz, wobei sie insbesondere auch eine längere Wirkungsdauer als diese Verbindung ausüben. Die Verbindungen dieser Beispiele stellen somit schwache jJ-Blocker mit starker antihypertensiver Wirkung dar, die insbesondere zur Behandlung der Hypertension geeignet sind.
Die pharmakologischen Untersuchungsergebnisse lassen erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und der Veterinärmedizin zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen eingesetzt werden können, insbesondere zur Behandlung der Hypertension, der Angina pectoris und von Arrhythmien.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze als Wirkstoffe in Kombination mit für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere Arzneimittelwirkstoffe enthalten, mit denen sie pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.
Zur Verabreichung auf oralem Wege verwendet man sämtliche geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen, d. h. Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Kaschees und trinkbare Lösungen und Suspensionen, wobei die Einzeldosis des Wirkstoffs zwischen 20 und 100 mg und die tägliche Dosis zwischen 40 und 800 mg liegen können.
Zur endorektalen Verabreichung verwendet man Supositorien, die 40 bis 300 mg des Wirkstoffs enthalten und dem Patienten ein- bis dreimal in 24 Stunden verabreicht werden.
Zur Verabreichung auf parenteralem Wege verwendet man injizierbare, stabilisierte und gepufferte Lösungen, die man vor oder unmittelbar vor der Benutzung zubereitet. Die in einzelnen Fällen verabreichte Wirkstoffdosis kann zwischen 5 und 50 mg variieren, während man eine Tagesdosis von 5 bis 300 mg geben kann.

Claims (5)

  1. Patentansprüche: 1. p-substituierte l-Phenoxy-S-amino-l-propanole der allgemeinen Formel
    (CH2). CH-CH2-X—(CH2)Z
    OH
    O — CH2-CH-CH2-NHR
    in der
    ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5,
    X ein Sauerstoffatom oder eine SO2-Gruppe und
    R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen
    bedeuten, die Racemate und optischen Isomeren dieser Verbindungen sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  2. 2. 1 -[4-(2-Cyclopropylmethoxy-äthyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol und dessen Salze.
  3. 3. 1 -[/l-^-Cyclobutylmethoxy-äihylJ-phenoxyj-S-isopropylamino-2-propanol und dessen Salze.
  4. 4.1 -[4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-äthyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol und dessen Salze.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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