DK145119B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenolethere eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT tm 145119 B

d

(19) DANMARK

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. ^95^-/76 (51) lnt.Cl.a C 07 C 93/06 (22) Indleveringsdag 2. nov. 1976 C 07 C 149/42 (24) Løbedag 2. nov. 1976 C 07 C 147/06 (41) Aim. tilgængelig 7. maj 1977 (44) Fremlagt 6. s ep. 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 6. nov. 1975> 7553899, FR

(71) Ansøger SYNTHELABO S.A., 75007 Paris, FR.

(72) Opfinder Philippe Michel Jacques Manoury, FR: Icilio Angelo

Girolamo Clavero, FR: Henry Najer, FR: m. fl.

(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bur eau.

Analogifremgangsmåde til frem» stilling af phenolethere eller syreadditionssalte deraf. .

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af phenolethere med den almene formel I: cycloalkyl - CH2 - X - CH2 - CH2 - Y O 0CH2 - CH0H - CH2 - NHR : (I) _ hvor: “* cycloalkyl er cyclopropyl, cyclobutyl, cycloamyl eller cyclohexyl,

O

X er 0, S eller S02> Y er 0 eller en binding, og ^ R er isopropyl eller tert.butyl, ^ i deres forskellige mulige racemiske og optisk isomere former, eller farmaceutisk 2 145119 acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen II: cycloalkyl - CH2 - X - CH2 - CH2 - Y O OH (II) hvor cycloalkyl, X og Y er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med formlen: Z - CH„ - CH - CH„ 1 \ / 2 0 hvor Z er et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, hvorefter det vundne epoxid med formlen: cycloalkyl - CH2 - X — CH2 - CH2 - Y \- OCH2 - CH - CH2 \=J X07 hvor cycloalkyl, X og Y er som ovenfor defineret, omsættes med en amin RNH2, hvor R er som ovenfor defineret, og, om ønsket et herved vundet racemat (I) opdeles i de optisk isomere, og/eller en vundet forbindelse (I), hvor X er S, på i og for sig kendt måde oxideres til den tilsvarende forbindelse (I), hvor X er S02, og/eller en vundet forbindelse (I) overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

De omhandlede forbindelser er biologisk aktive forbindelser, der kan anvendes inden for den humane og veterinære terapi på det cardiovasculære område, således som nedenfor nærmere omtalt.

Kondensationen af udgangsphenolen (II) med epihalogenhydrin gennemføres med fordel i alkalisk medium ved laboratorietemperatur. Kondensationen med den primære amin KHH2 gennemføres, altid ved den samme temperatur, som oftest i fravær af ethvert opløsningsmiddel.

Udgangsforbindelserne II er hidtil ukendte og vindes ved forskellige fremgangsmåder, der er anført i eksemplerne. Til illustration er nogle af disse almene fremgangsmåder anført nedenfor:

For de forbindelser, hvor X er 0 eller S, og Y er 0, går man for eksempel ud fra enten p-benzyloxyphenol med formlen: c6h5-ch 2o^y0H (III) 3 165119 eller fra diphenol ηο^^οη der omsættes med en ester eller forbindelse med formlen: cycloalkyl - CH2 - X - CH2 - CH2 A (IV) hvor cycloalkyl og X er som ovenfor defineret, og A er enten et chloratom eller en mesylatgruppe eller en tosylatgruppe,0g hvis man går ud fra forbindelsen III, debenzyleres derefter ved hydrogenering, fortrinsvis ved stuetemperatur, i en alkohol med lille molekylvægt, i nærværelse af en katalysator.

For de forbindelser, hvor X er 0, og Y er en binding, går man for eksempel ud fra forbindelsen med formlen V: /—v (m C6H5CH2 - 0~\ /~CH2 " ch2^ eller 00 (Hal der omsættes med en forbindelse mad formlen (VI): /oh cycloalkyl - CH2 "Λ e^er (VI) (Eal hvor cycloalkyl er som ovenfor defineret, hvorefter der debenzyleres som ovenfor.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

Eksempel 1 1_{4-[2-(Cyc1opropylmethoxy)-ethoxy]-phenoxy}-3-Isopropylamino—propanol-2 og dets hydrochlorid, (kodenummer: SLD-177).

4 145119

Fremstilling af udgangsforbindelsen II.

I en 3-halset beholder på 250 ml, udstyret med magnetisk omrører, tilbagesvalingskøler og ékilletragt,blev der fremstillet 0,1 mol natriummethylat. Der blev derefter tilsat 20,02 g (0,1 mol) p-benzyloxyphenol (Schuhardt, Munchen) og 19,4 g (0,1 mol) (2-cyclopropylmethoxy-ethyl)-mesylat. Blandingen holdtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur, det dannede bundfald blev frafiltreret, og opløsningen blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev optaget i ether, den organiske fase blev vasket med en 0,05N natriumhydroxidopløsning og derefter med vand, hvorefter den blev tørret over natriumsulfat, fiLtreret og inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev destilleret ved reduceret tryk. Der vandtes herved 18,5 g (udbytte 63%) l-benzyloxy-4-[2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy]-benzen, der kogte ved 180-185°C/0,05 mm Hg og krystalliserede (smp.< 50°G).

Af den foregående forbindelse blev 45 g debenzyleret, i opløsning i 20 ml 2 methanol, ved hydrogenering på palladium-kul ved et tryk på 50 kgfcta; og stuetemperatur. Katalysatoren blev frafiltreret, opløsningsmidlet blev afdampet, og der vandtes 30,8 g 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy]-phenol (udbytte = 99%), der var tilstrækkeligt ren for den påfølgende syntese.

1) En suspension af 31,8 g (0,152 mol) 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy]~ phenol indførtes i 550 ml vand i en Erlenmeyerkolbe på 1 liter, udstyret med magnetisk omrører, skilletragt og tilbagesvalingskøler. Der blev derefter tilsat 7,6 g natriumhydroxidpastiller, idet temperaturen holdtes under 20°C. Derefter indførtes dråbevis 21,02 g (0,228 mol) epichlorhydrin. Reaktionsmassen holdtes i 8 timer ved stuetemperatur. Den organiske fase blev dekanteret, og den vandige fase blev vasket med ether, og etherekstrakten blev samlet med den oprindelige organiske opløsning. Det hele blev vasket med en 2N natriumhydroxidopløsning og derefter med vand, hvorefter der blev tørret over natriumsulfat, og etheren blev afdestilleret.

Der vandtes herved 37 g (udbytte = 92,5%) 1-^4-[2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy]-phenoxy^-2,3-epoxy-propan, der anvendtes direkte i det følgende trin.

2) I en Erlenmeyerkolbe på 50 ml omsattes 4 g af den foregående forbindelse med 10 ml isopropylamin ved stuetemperatur i 72 timer. Der blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev optaget i toluen, og opløsningsmidlet blev afdampet. Der vandtes 3,7 g l-^4-[2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy]-phenoxy^-3-isopropyl-amino-propanol-2 (udbytte = 77%). Den rå forbindelse blev direkte overført i dens hydrochlorid.

Hydrochlorid af forbindelsen (SLD—177)S Den foregående base blev opløst i den minimale mængde ethanol, der blev syrnet med en opløsning af luftformigt hyd-rogenchlorid i ether, og der blev tilsat ether, indtil der fremkom en uklarhed.

Det udfældede hydrochlorid blev frafiltreret og omkrystalliseret af en ethanol-ether-blanding.

Herved vandtes 2,7 g hydrochlorid med smp. 94-96°C (udbytte = 66%).

5 145119

Analyse: beregnet %: C 60,07 Η 8,40 N 3,89 Cl 9,85 fundet %i 59,88 8,51 4,03 9,80 59,92 8,59 3,90 N.M.R.-spektret var i overensstemmelse med strukturen.

Eksempel 2 l-£4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy]-phenoxy^-3-t-butylamino-propanol-2 og dets neutrale fumarat, (kodenummer: SLD-178).

På tilsvarende måde som i Eksempel 1 blev der fremstillet l-f4-[2-(cyclo-propylmethoxy)-ethoxy)-2,3-epoxy-propan, der derefter blev behandlet med t-butyl-amin.

Der vandtes herved 7,6 g (udbytte 74%) rå l-(4-[2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy]-phenoxy^-3-t-butylamino-propanol-2, der blev omdannet til fumarat ved at blande støkiometriske mængder af basen og syren i opløsning i isopropanol. Det udfældede neutrale fumarat blev lufttørret og omkrystalliseret af ethanol (udbytte = 80%), smp. 158-160°C.

Analyse: beregnet %: C 63,77 H 8,41 N 3,54 fundet %: 63,61 8,63 3,58 63,60 8,76 3,53 N.M.R,-spektret bekræftede forbindelsens struktur.

Eksempel 3 l-^4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenoxy)-3-lsopropylamino-propanol-2 og dets hydrochlorid, (kodenummer: SLD-212).

Fremstilling af udgangsforbindelsen; I en trehalset beholder på 1 liter, udstyret med mekanisk omrører,skilletragt,tilbagesvalingskøler og et termometer, indførtes 78,5 g (0,435 mol) p-hydroxyphenylethylacetat delvis opløst i 100 ml ethanol, og der blev dråbevis tilsat en opløsning af natriumethylat (fremstillet ud fra 100 ml ethanol og 10,01 g natrium) og derefter 55 ml (0,4785 mol) rent benzylchlorid. Blandingen holdtes i 8 timer ved tilbageevalingstemperatur for opløsningsmidlet, hvorefter det udfældede natriumchlorld blev frafiltreret, og opløsningen blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev opløst i ether, etheropløsningen blev vasket først med vand, derefter med en IN natriumhydroxid- Λ 145119 Ο oplosning og igen med vand. Der blev tørret over natriumsulfat, etheren blev af-dampet, og inddampningsresten blev rektificeret.

Der vandtes herved 80,2 g (udbytte = 68%) p-benzyloxy-phenylethylacetat, der kogte ved 180°C/0,07 mm Hg.

I en reaktor på 2 liter, udstyret med mekanisk omrører,skilletragt, tilbagesvalingskøler og et termometer, indførtes 200 ml tetrahydrofuran, der blev afkølet, før der i en nitrogenatmosfsre blev tilsat 6,6 g lithiumaluminiumhydrid. Denne suspension blev afkølet til -5°C, og der blev dråbevis tilsat 80 g (0,296 mol) p-benzyloxy-phenylethylacetat, således at temperaturen ikke oversteg 0°C.

Det hele holdtes derefter i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsmassen afkølet, og overskud af AlLiH^ blev destrueret med en opløsning af dobbelttartrat af natrium og kalium, hvorefter der blev filtreret, og filtratet blev inddampet.

2-(p-Benzyloxyphenyl)-ethanol blev bragt til at krystallisere ved rivning i isopropylether. Der vandtes 58,4 g (udbytte = 86%), smp. 86-88°G.

I en beholder på 250 ml, udstyret med magnetisk omrører, skilletragt og tilbagesvalingskøler, bragtes 2,6 g (0,055 mol) natriumhydrid i suspension i 20 ml dimethylformamid. Der blev derefter tilsat 11,4 g (0,05 mol) 2-(p-benzyloxyphenyl)-ethanol opløst i 30 ml af samme opløsningsmiddel. Der blev opvarmet let til 30°C og derefter tilsat yderligere 70 ml dimethylformamid. Der blev iagttaget en udfældning. Der blev derefter tilsat 7,42 g (0,055 mol) cyclopropylmethylbromid i opløsning i 20 ml dimethylformamid, og der blev opvarmet i 8 timer ved en temperatur på 60°C.

Der blev iagttaget en progressiv forsvinden af det faste produkt.

Reaktionsblandingen blev hældt i vand, der blev ekstraheret med ether, etheropløsningen blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet til .tørhed. Den faste inddampningsrest blev omrørt i 30 minutter i petroleumsether, hvorefter der ved filtrering blev fraskilt det uopløselige 2-(p-benzyloxyphenyl)-ethanol, der ikke havde reageret, og opløsningsmidlet blev afdampet, og inddampningsresten blev rektificeret.

Der vandtes herved 5,9 g (udbytte = 74%) 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-ethyl]-1-benzyloxy-benzen, kp. = 182-184°C/0,07 mm Hg.

Debenzylering af den foregående forbindelse til 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenol gennemførtes ved lignende betingelser, som de der er beskrevet i Eksempel 1. Der vandtes phenolen i et udbytte på 84%. Den kogte ved 138°C/0,07 mm Hg.

1) Til en suspension af 3,8 g af den foregående forbindelse i 30 ml vand blev der sat 1 g natriumhydroxidpastiller (0,025 mol). Da opløsningen var homogen, blev der tilsat 2,3 ml epichlorhydrin , og der blev omrørt i 8 timer. Blandingen 145119 7 blev ekstraheret med ether, ekstrakten blev vasket med vand, tørret over natrium- • ΐ'!Γ sulfat og inddampet til tørhed.

Forbindelsen blev renset ved passage over en siliciuradioxidsøjle. Der vandtes herved 2,4 g l-(4-[2-(cyclopropylmethoxy)«ethyl]-phenoxy^-2,3-epoxy-pro-pan (Rf. = 0,45, Si02, CHC13).

2) 4,9 g af den foregående forbindelse (0,02 mol) blev kondenseret med 25 ml isopropylamin ved kontakt i 8 timer ved stuetemperatur og derefter i 48 timer ved opvarmning ved tilbagesvalingstemperatur. Efter Inddampning til tørhed blev den vundne forbindelse krystalliseret af petroleumsether.

Der vandtes herved 5 g (udbytte = 80%) l-(4-[2-(cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenoxy^-3-isopropylamino-propanol-2, smp. 70-72°C.

Hydrochlorid (SLD-212): Dette blev fremstillet ved opløsning af basen i den minimale mængde acetone og tilsætning af en opløsning af saltsyre i ether indtil sur pH-værdi. Det udfældede hydrochlorid blev lufttørret og omkrystalliseret to gange af acetone, smp. 116°C.

Analyse: beregnet %: C 62,86 H 8,79 N 4,07 Cl 10,30 fundet %: 62,48 8,74 4,07 10,50 62,56 8,65 3,98 10,54 N.M.R.-spektret bekræftede strukturen.

Eksempel 4 l_^4-[2-(Cyclobutylmethoxy)-ethyl]-phenoxy^-3-isopropylamino-propanol-2, (kode-nummer: SLD-254).

Fremstilling af udgangsforbindelsen; Til en til -20°C afkølet opløsning af 32,2 ml triethylamin (0,23 mol) og 12,7 g (0,15 mol) cyclobutylcarbinol blev der dråbevis sat 12,7 ml (0,167 mol) methansulfonylchlorid på en sådan måde, at temperaturen ikke oversteg -10°C. Reaktionsblandingen blev derefter henstillet ved stuetemperatur i en halv time, der blev tilsat 500 ral ether, triethylaminhydro-chloridet blev frafiltreret, etherfasen blev vasket successivt med 100 ml IN saltsyre, 100 ml 5N natriumhydroxid og derefter med vand, hvorefter den blev tørret over natriumsulfat, og opløsningen blev filtreret, opløsningsmidlet blev afdam-pet, og den som inddampningsrest vundne olie blev destilleret ved reduceret tryk.

8 145119

Der vandtes herved 11 g cyclobutyl-methylmesylat, der havde kp. 96°C/0,1 mm Hg* 10 g 2-(p-Benzyloxyphenyl)-ethanol blev omsat med 2,2 g 50% natriumhydrid i dimethylformamid, idet der blev opvarmet let £or at fremme reaktionen. Der blev derefter tilsat 7,7 g (0,047 mol) cyclobutyl-methylmesylat i 10 ml af samme opløsningsmiddel. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 60-70°C i 18 timer, blandingen blev hældt i vand, ekstraheret med ether, ekstrakten blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Den som inddampningsrest vund-ne olie blev optaget i petroleumsether, uopløseligt materiale blev frafiltreret (2,3 g udgangsalkohol, som ikke havde reageret), opløsningsmidlet blev afdampet, hvorefter den som inddampningsrest vundne olie blev destilleret under reduceret tryk.

Herved vandtes 8 g (udbytte = 807.) 4-[2-(cyclobutylmethoxy)~ethyl]-l-ben-zyloxy-benzen, kp. 115°C/0,01 mm Hg.

Debenzylering af den foregående forbindelse til 4-[2-(cyclobutylmethoxy)-ethylj-phenol foregik under lignende betingelser, som de der er beskrevet i de foregående eksempler. Der vandtes nævnte phenol i et udbytte på 82%.

1) Under tilsvarende betingelser, som beskrevet i Eksempel 3, blev den foregående phenol behandlet med epibromhydrin, og der blev i godt udbytte isoleret l-f[4-(2-cyclobutylmethoxy)-ethyl]-phenoxy^-2,3-epoxy-propan, der uden yderligere rensning anvendtes i den følgende syntese.

2) 5,4 g (0,02 mol) af foregående forbindelse blev omsat med 25 ml isopropyl-amin i 36 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Der blev inddampet til tørhed, og den som inddampningsrest vundne olie blev optaget i toluen, og der blev atter inddampet. Inddampningsresten blev optaget i fortyndet saltsyre og ether, den vandige syrefase blev ekstraheret med ether, der blev alkaliniseret med natrium-bicarbonat, og der blev til slut ekstraheret endnu engang med ether. Etherfasen blev tørret over natriumsulfat, der blev filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet, hvorved vandtes en olie, der krystalliserede af pentan, og som blev omkrystalliseret af hexan.

Der vandtes herved 2 g (udbytte = 33%) 1-£[4-(2-cyclobutylmethoxy)-ethyl]-phenoxy^-3-isopropylamino-propanol-2 med smp. 62-63°C.

1AB 119 9

Analyse; beregnet %: C 70,99 H 9,72 N 4,35 fundet V. 70,88 9,90 4,29 71,06 9,84 4,21 N.M.R.-spektret bekræftede forbindelsens struktur,

Hydrochloridet (SLE-020) havde snip. 104°C.

Surt fumarat havde snip. 157°G.

Eksempel 5 l-(4-[2-Cyclohexylmethoxy)-ethyl]-phenoxy)-3-isopropylamino-propanol-2 og dets hydrochlorid, (kodenummer: SLD-268).

På tilsvarende måde, som beskrevet i Eksempel 4, blev der successivt fremstillet: cyclohexyl-methylmesylat, smp.<50°C, 4-[2-(cyclohexylmethoxy)-ethyl]-l-benzyloxy-benzen, kp, 170°C/0,06 mm Hg, 4-[2-(cyclohexylmethoxy)-ethyl]-phenol, der var en olie, som ikke blev renset, l-^4-[2-(cyclohexylmethoxy)-ethyl]-phenoxy)-2,3-epoxy-prøpan, en olie der uden gendestillation anvendtes til den påfølgende syntese, l-(4_[2-(cyclohexylmethoxy)-ethyl]»phenoxyi-3-isopropylamino-propanol-2, der straks blev omdannet til dets hydrochlorid med smp. 122°C.

Analyse: beregnet %: C 65,34 H 9,39 N 3,62 Cl 9,18 fundet %: 65,31 9,58 3,63 9,98 65,49 9,72 3,78 9,17 N.H.R,-spektret bekræftede forbindelsens struktur.

Eksempel 6 l-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethoxy)-phenoxy]-3-isopropyl«alno-propanol-2 og dets hydrochlorid, (kodenummer: SLE-096).

Fremstilling af udgangsforbindelse! 4-(2-cycL©butylmethoxy-ethoxy)-phenol.

I en beholder af rustfrit stål på 250 ml,afkølet til -15°C,indførtes 246^8 g cyclobutyl-methanol, 42 g ethylenoxid og 2,8 g natrium meget hurtigt. Beholderen blev lukket og fik lov at genantage stuetemperatur. Der blev opvarmet 4 timer til 60°C. Overskud af cyclobutylmethanol blev derefter afdestilleret ved atmosfæretryk, derpå med vandpumpe. Der vandtes 52 g (udbytte=402) cyclobutylmethoxy-ethanol.

1 en Erlenmeyerkolbe på 100 ml, udstyret med et termometer og en magnetisk omrører, blev 32 ml pyridin afkølet til -10°C, hvorefter der på én gang blev til- U5119 ίο sat 19,3 g p-toluensulfonylchlorid. Derefter blev der dråbevis, uden at overstige 0°C, tilsat 13 g af den foregående alkohol opløst i 16,4 ml pyridin. Reaktionen var meget eksoterm. Reaktionsblandingen fik lov at genantage stuetemperatur og blev henstillet en nat i hvile. Der blev hældt på is, syrnet med 70 ml koncentreret saltsyre, ekstraheret tre gange med ether, vasket med vand, natriumbicarbonat og igen med vand, hvorefter der blev tørret over MgSO^, filtreret og inddampet til tørhed. Der blev isoleret 21 g af en olie, der blev renset ved chromatografi. Der blev herved isoleret 17,4 g (udbytte = 70%) tosylat af 2-cyclobutylmethoxy-ethanol.

I en trehalset beholder på 250 ml, udstyret med magnetisk omrører, et termometer og en køler, indførtes 1,58 g natrium i 48,3 ml methanol, hvorefter der på én gang blev tilsat 13,8 g p-benzyloxy-phenol. Der blev omrørt i 30 minutter, på hvilket tidspunkt opløsningen var total (dybt kastanjebrun farve). Der blev derefter indført 17,4 g af det foregående tosylat og bragt til tilbagesvaling i 4 timer. Mineralsaltene blev frafiltreret varmt, hvorefter der blev inddampet til tørhed, optaget i ether, og den organiske fase blev vasket med 5N natriumhydroxid-opløsning og derefter med vand, og der blev tørret over NagSO^ og inddampet til tørhed. Der vandtes 11,5 g (udbytte = 60%) benzylether af 4-(2-cyclobutylmethoxy-ethoxy)-phenol i form af en olie.

Ved et tryk på 40 kg/cm^ og 40°C blev 25,2 g af det foregående produkt, opløst i 150 ml methanol, hydrogeneret med 2,5 g 10% palladium/kul.

Katalysatoren blev frafiltreret, og der blev inddampet til tørhed. Der vandtes 16,7 g 4-(2-cyclobutylmethoxy-ethoxy)-phenol, der anvendtes i rå tilstand til det følgende trin.

1) I en Erlenmeyerkølbe på 250 ml, udstyret med magnetisk omrøring, et ter mometer og en køler, indførtes 16,7 g af den foregående phenol og 75 ml IN natriumhydroxidopløsning. Der blev omrørt 15 minutter, og der blev iagttaget total opløs- • ning. Der blev derefter tilsat 20,6 g epibromhydrin. Der blev omrørt 10 timer ved stuetemperatur. Der blev ekstraheret med ether, vasket med vand, 2N natriumhydroxidopløsning og derefter med vand, hvorefter der blev tørret over MgSO^, filtreret og inddampet til tørhed.

Der vandtes 20,5 g (udbytte = 98%) l-[4-(2-cyclobutylmethoxy-ethoxy)-phe-noxy]-2,3-epoxy-propan i form af en olie.

2) I en Erlenmeyerkolbe på 250 ml, udstyret med en omrører, indførtes det foregående epoxid og 70 ml isopropylamin. Der blev bragt til tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionen var total.

Der blev inddampet til tørhed. Der blev foretaget en vask i surt medium, derefter vendte man tilbage til basen, der blev vasket med vand, tørret over MgSO^, filtreret og inddampet til tørhed.

11 145119

Den som lnddampningsrest vundne olie krystalliserede af petroleumsether.

Der vandtes 10 g (udbytte = 40%) 1-[4-(2-eye1obutyImethoxy-ethoxy)-phenoxy] - 3 -isopropylamino-propanol-2, smp. 56°G.

Hydrochlorld (SLE-096)Ϊ Basen blev oplast i et minimum isopropanol, der blev tilsat saltsur ether, og derefter blev hydrochloridet uopløseliggjort med ether indtil en let uklarhed. Hydrochloridet krystalliserede langsomt.

Efter omkrystallisation vandtes 7 g rent hydrochlorld, smp. 97¾.

Analyses beregnet %: C 61,03 H 8,62 0 17,11 N 3,75 Cl 9,48 fundet %: 60,89 8,45 17,35 3,79 9,41 61,14 8,79 3,73

Eksempel 7 l-[4-(2-Cyclopropylmethylthio-ethoxy)-phenoxy]-3-isopropylamino-propanol-2 og dets hydrochlorld, (kodenummer: SLD-299).

Fremstilling af udgangsforbindelse: 4-(2-cyclopropylmethylthio-ethoxy)- phenol.

3 4,4 g (0,04 mol) Hydroquinon blev opløst i 10 cm dimethylformamid, og der 3 blev under nitrogen tilsat 1,78 cm (0,01 mol) CH^ONa 5,8N. Natriumderivatet udfældede.

Suspensionen blev opvarmet til henimod 60°C, og der blev’meget langsomt til-sat 1,5 g (0,01 mol) cyclopropylmethylthio-ethylchlorid i 10 Cto dimethylformaraid. Tilsætningen foregik i løbet af en halv time. Der blev opvarmet tre timer ved 70°C. Dimethylformamidet blev afdampet, inddampningsresten blev optaget i chloroform. En del af hydroquinonen udfældede. Der blev lufttørret,

Chloroformopløsningen blev vasket to gange med vand og derefter tørret over MgSO^. Der blev koncentreret.

Efter passage over en siliciumdioxidsøjle 1 CHjClj passerede det ønskede produkt først. Der vandtes 1,1 g rent produkt. Udbytte 50%.

3 1) 6,7 g af den foregående phenol blev opløst i 29,9 cm IN NaOH. Der blev 3 tilsat 4,8 g (overskud 20%) eller 3 cm epibroæhydrin. Der blev omrørt 1 time 3 ved stuetemperatur. Der blev påny tilsat 1,5 cm . Der blev omrørt yderligere 2 timer. Der blev ekstraheret 2 gange med ether, Etheropløsningerne blev vasket med vand, tørret og koncentreret.

Der blev tilsat toluen og opvarmet ved 60°C for at fjerne overskud af epi-bromhydrin. Der vandtes 7,8 g (udbytte - 94%) l-[4-(2-cyclopropylmethylthio-ethoxy)-phenoxy]-2,3-epoxy-propan.

145119 12 3 2) 7,8 g af det foregående epoxid blev omsat med 50 cm isopropylamin og 2 dråber vand. Der blev henstillet en nat ved stuetemperatur.

Der blev koncentreret på fordamper.

Inddampningsresten blev opløst i CHjClj og ledt over en søjle af siliciumdi oxid (10 g pr. gram produkt).

Produktet blev kun elueret med methanol.

l-[4-(2-cyclopropylmethylthio-ethoxy)-phenoxy]-3-isopropylamino-propanol-2 krystalliserede (2,5 g), smp.^45°C. Udbytte 27%.

Hydrochlorid (SLD-299), smp. 86°C.

Eksempel 8 l-[4_(2-Cyclobutylmethylthio-ethyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-propanol-2 og dets hydrochlorid, (kodenummer: SLE-056).

Fremstilling af udgangsforbindelse: 4-(2-cyclobutylmethylthio-ethyl)-phenol.

Til en reaktor på 4 liter, anbragt under nitrogen og indeholdende 28 g (0,74 mol) lithiumaluminiumhydrid og 600 ml vandfri ether, blev tilsat en ether-opløsning af 100 g (0,60 mol) p-methoxy-phenyleddikesyre. Der blev bragt til tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev afkølet i is/salt-bad, og overskud af hyd-rid blev fjernet ved forsigtigt at tilsætte 25 ml 15 %'s NaOH og til slut 20 ml vand. Det hvide bundfald blev frafiltreret, og efter afdampning af etheren vandtes 80 g olie. Denne olie, destilleret ved 0,07 mm Hg og en temperatur på 115°C, gav 77 g 2-(p-methoxy-phenyl)-ethanol-1, udbytte = 85%.

1 et is/salt-bad blev der afkølet 7 g (0,026 mol) phosphortribromid. Ved nævnte temperatur blev der tilsat 2 g (0,013 mol) 2-(p-methoxy-phenyl)-ethanol-l temmeligt hurtigt. Blandingen fik lov at genantage stuetemperatur under omrøring, hvorefter der blev bragt til tilbagesvaling i ca. 2 timer. Overskud af phosphor- tribromid blev afdampet. Inddampningsresten blev afkølet på is/salt, der blev forsigtigt tilsat vand, og olien blev ekstraheret med ether. Etherfasen blev vasket flere gange med vand og tørret over magnesiumsulfat. Efter afdampning af etheren vandtes 2,4 g olie. Denne olie blev destilleret ved 10 mm Hg og en temperatur på 140°C, hvorved der vandtes 2,4 g 2-(p-methoxy-phenyl)-ethylbromid, udbytte = 857«.

Analyse: beregnet %: C 50,26 H 5,15 Br 37,15 fundet %: 50,54 5,14 37,17 50,56 5,29 37,11 I en Erlenmeyerkolbe , anbragt under nitrogen og udstyret med en omrører og en tilbagesvalingskøler, indførtes 28 g (0,130 mol) 2-(p-methoxy-phenyl)-ethyl-bromid, 9,90 g (0,130 mol) thiourinstof og 250 ml ethanol. Blandingen blev bragt til tilbagesvaling i ca. 2 timer. Blandingen blev henstillet til afkøling, og der 13 145119 blev tilsat 130 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Der blev bragt til tilbagesvaling i 2 timer. Ethanol blev afdampet, og efter afkøling blev inddampningsresten syrnet med koncentreret saltsyre. Der blev ekstraheret med ether. Etherfaaen blev vasket med vand, med bicarbonateret vand og derefter igen med vand. Der blev tørret over magnesiumsulfat, og etheren blev afdampet. Der vandtes 21,4 g olie, der efter destillation ved 0,1 mm Hg og en temperatur på 115°C gav 19,2 g 2-(p-meth-oxy-phenyl)-ethan-thiol, udbytte * 88%.

Analyse; beregnet %: G 64,25 H 7,19 S 19,06 fundet %: 64,55 7,43 18,96 64,33 7,40 19,05 I en Erlenmeyerkolbe , udstyret med magnetisk omrører og tilbagesvalingskøler og anbragt under nitrogen, indførtes 11 g (0,065 mol) 2-(p«methoxy-phenyl)-ethan-thiol og 4,23 g (0,065 mol) kaliumhydroxidpastiller opløst i 70 ml methanol. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur, hvorefter der dråbevis ved nævnte temperatur indførtes 11,16 g (0,068 mol) cyclobutylmethylmesylat fortyndet i 20 ml methanol. Blandingen blev bragt til tilbagesvaling i ca. 2 timer. Uopløsellgt materiale blev frafiltreret. Methanol blev afdampet. Inddampningsresten blev optaget i ether, etherfasen blev vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat, og etheren blev afdampet. Der vandtes 14,8 g olie, der destilleret ved 0,1 mm Hg eg ved en temperatur på 135°C gav 11,2 g 4-(2-cyclobutylmethylthio-ethyl)-l-methoxy-benzen, der krystalliserede, smp. 52°C, udbytte 72%.

Analyse; beregnet %; C 62,66 H 7,51 S 11,95 fundet %s 62,52 7,55 11,89 62,53 7,57 11,92 I en Erlenmeyerkolbe , anbragt under nitrogen og udstyret med tilbagesvaling skøl er, indførtes 10 g (0,042 mol) af den foregående forbindelse og 7,3 g (0,063 mol) pyridinhydrochlorid. Blandingen blev nedsanket i et oliebad ved 210°C. Denne temperatur opretholdtes med omrøring i 45 minutter. Der blev afkølet, og den faste masse blev optaget i ether. Der blev tilsat vand. Der blev dekanteret, og etherfasen blev vasket flere gange med vand. Etheren blev tørret over magnesiumsulfat, og der blev inddampet. Der vandtes 7,8 g olie, som efter destillation ved 145°C og 0,05 mm Hg gav 6,1 g p-(2-cyclobutylmethylthio-ethyl)-phenol. Udbytte = 65%.

14 145119

Analyse; beregnet %: C 70,22 Η 8,16 S 14,42 fundet %: 70,05 8,22 14,51 70,13 8,35 14,45 1) 1 en Erlenmeyer kolbe , anbragt under nitrogen, indførtes 13 g (0,058 mol) p-(2-cyclobutylmethylthio-ethyl)-phenol bragt i suspension i 80 ml vand. Temperaturen holdtes lavere end 20°C, og der blev tilsat 2,72 g (0,068 mol) natriumhydroxidpastiller. Opløsningen blev homogen. Der blev omrørt ca. 30 minutter, derefter dråbevis ved stuetemperatur tilsat 11,92 g (0,087 mol) epibromohydrin. Der blev omrørt ved stuetemperatur i ca. 4 timer. Opløsningen blev uklar. Den olie-agtige fase blev ekstraheret med ether. Etherfasen blev vasket med 2N natriumhydroxidopløsning. Etheren blev tørret over magnesiumsulfat, og derefter blev der inddampet. Der blev destilleret i kugleovn ved en temperatur på 160°C og ved et tryk på 0,04 mm Hg. Der vandtes 6,2 g (udbytte: 38,8¾) l-[4-(2-cyclobutylmethyl-thio-ethyl)-phenoxy]-2,3-epoxy-propan, der anvendtes direkte.

2) I en Erlenmeyerkolbe anbragt under nitrogen indførtes 6,2 g (0,0129 mol) af det foregående epoxid og 14 ml isopropylamin. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i ca. 72 timer. Overskud af isopropylamin blev afdampet ved medrivning med lidt toluen. Det vundne faste produkt blev destilleret ved en temperatur på 180°C og et tryk på 0,04 mm Hg. Der vandtes 1,4 g (udbytte = 32%) l-[4-(2-cyclo-butylmethylthio-ethyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-propanol-2, smp. 52°C.

Analyse: beregnet %: C 67,61 H 9,26 N 4,15 S 9,50 fundet li 67,25 9,38 4,08 9,60 67,44 9,54 4,02 9,51 N.M.R.-spektret var i overensstemmelse med strukturen.

Eksempel 9 l-[4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-ethyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-propanol-2 og dets hydrochloridj (kodenummer: SLE-060).

Fremstilling af udgangsforbindelse: 4-(2-cyclobutylmethylsulfonyl-ethyl)- phenol.

I en trehalset beholder, udstyret med magnetisk omrører, indførtes 20,6 g 85 %'s m-chlor ~perbenzoesyre og 100 ml methylenchlorid. Blandingen blev afkølet til -10°G, og der indførtes dråbevis under opretholdelse af en temperatur = -10°C, 12 g 4-(2-cyclobutylmethylthio-ethyl)-l-methoxy-benzen.

Efter endt indføring holdtes blandingen en time mellem -10°C og 0°C. Blandingen fik lov at genantage stuetemperatur. Det dannede bundfald blev frafiltreret, 15 145119 methylenchloridet blev afdampet, og den faste inddampningsrest blev optaget i ether. Etheropløsningen blev vasket med bicarbonateret vand og derefter med vand og tørret over magnesiumsulfat. Etheren blev afdampet, og den faste inddampnings-rest blev krystalliseret af en blanding methanol/vand 90/10. Der vandtes 11 g 4-(2-cyclobutylmethylsulfonyl-ethyl)-l-methoxy-benzen, udbytte 80,9%, smp. 52°C.

Analyse: beregnet %: C 62,66 H 7,51 S 11,95 fundet %: 62,52 7,55 11,89 62,53 7,57 11,92 1 en Erlenmeyerkolbe anbragt under nitrogen indførtes 10 g af den foregående forbindelse og 6,35 g pyridinhydrochlorid. Blandingen blev nedsænket i oliebad ved 180-190°C og holdt en time ved denne temperatur med omrøring. Efter afkøling blev der tilsat vand og ekstraheret med ether. Etherfasen blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Der vandtes 8,7 g fast ren 4-( 2-cyclobutylmethylsulfonyl-ethyl)-phenol, udbytte 92,5%, map. 112°C.

1) I en Erlenmeyerkolbe anbragt under nitrogen indførtes 8,6 g 4-(2-cyclo-butylmethylsulfonyl-ethyl)-phenol og 150 ml vand. Blandingen blev omrørt således, at det faste stof holdtes i suspension. Der blev tilsat 1,7 g natriumhydroxidpas-tiller under opretholdelse af temperaturen lavere end eller lig 20°C. Alt gik i opløsning. Ved stuetemperatur tilsattes 6,94 g epibromhydrin dråbevls. Der blev omrørt en nat. Epoxidet udfældede lidt efter lidt. Der blev afkølet til 10°C. Bundfaldet blev lufttørret. Det blev optaget i ether, etheropløsningen blev vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Efter afdampning af etheren vandtes 8,8 g l-[4-(2-cyclobutylmethylsulfonyl-ethyl)-phenoxy]-2,3-epoxy-propan, der anvendtes direkte.

2) Ved stuetemperatur omrørtes i ca. 72 timer 8,6 g af det foregående epoxid og 80 ml isopropylamin. Epoxidet gik i opløsning. Overskud af isopropylamin blev afdampet* Den faste inddampningsrest blev revet i petroleumsether og derefter lufttørret. Efter passage over en siliciumdioxidsøjle og omkrystallisation af iso-propylether vandtes 3 g l-[4-(2-cyclobutylmethylsulfonyl-ethyl)-phenoxy]-3-iso-propylamino-propanol-2, smp. 98°C.

Hydrochlorid SLE-060: Basen blev opløst i et minimum ethanol. Der blev tilsat den teoretiske mængde hydrogenchlorid-ether. Hydrochloridet udfældede. Der blev omkrystalliseret af en blanding ethanol/ether. Der vandtes 2,7 g rent hydrochlorid. Udbytte 27%, smp. 143°C.

16 145119

Analyse; beregnet %: C 56,21 Η 7,94 N 3,45 Cl 8,73 S 7,90 fundet %: 56,22 8,13 3,30 8,54 8,14 56,19 8,06 3,35 8,73 8,17

Eksempel 10 l-[4-(2-Cyclopropylmethylsulfonyl-ethoxy)-phenoxy]-3-isopropylamino-propanol- 2, (kodenummer: SLE-155).

Der blev opløst 7 g (0,02 mol) l-[4-(2-cyclopropylmethylthio-ethoxy)-phenoxy]-3-isopropylamino-propanol-2 i 7 cm CH^COOH. Opløsningen blev afkølet til. 0°C, og der blev dråbevis tilsat 5 cm^ 110 Vol. H202 (110 vol.luftformigt oxy-gen/vol.opløsning). Blandingen fik lov at genantage stuetemperatur, hvorefter der blev opvarmet | time ved 75-80°C. Der blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev optaget i methanol. Denne opløsning blev ledt over en ionbyttersøjle, hvorved vandtes 1-[4-(2-cyclopropylmethylsulfonyl-ethoxy)-phenoxy]-3-isopropylamino-propa-nol-2.

Efter chromatografering på en siliciumdioxidsøjle blev basen krystalliseret af ether. Efter omkrystallisation af isopropanol havde forbindelsen smp. 90-92°C.

Der vandtes 2 g, udbytte 27%.

I nedenstående Tabel I er samlet forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De angivne karakteristika er smeltepunkter (i °C) for basen eller et salt.

Tabel 1

Formel I: cycloalkyl-CH2-X-CH2-CH2-Y -^ ^- 0-CH2-CH0H-CH2-NHR

Kode- Eks. cyclpalkyl Y R X Egenskaber (smp. i °C) nummer __________.

SLD-177 1 cyclopropyl 0 CH(CH3)2 0 hydrochlorid 94-96 SLD-178 2 cyclopropyl 0 CfCHg)^ 0 neutralt fumarat 158-160 SLD-212 3 cyclopropyl - CH(CH„)„ 0 hydrochlorid 116 J * base 71 SLD-254 4 cyclobutyl - CH(CH,,)„ 0 £a®e ....

SLE-020 3y2 hydrochlorid 104 surt fumarat 157 SLD-268 5 cyclohexyl - CH(CH3)2 0 hydrochlorid 122 (fortsættes) 17 145119

Tabel I (fortsat)

Eks. cycloalkyl Y R X Egenskaber (smp. i °C)

llUUlUlC L

SLE-096 .-6 cyclobutyl 0 CH(CH_)_ 0 hydrochlorld 97 baae 56 SLD-299 7 cyclopropyl 0 CH(CH3)2 S hydrochlorld 86 SLE-056 8 cyclobutyl - CH(CH3)2 S base 52 SLE-060 9 cyclobutyl - CH(CH3)„ SO^ hydrochlorld 143 base 98 SLE-155 10 cyclopropyl 0 CH(CH3)2 S02 base 91 SLD-291 11 cycloamyl - CH(CH3)2 0 neutralt fumarat 139 SLE-185 12 cyclobutyl 0 CH(CH3)2 S hydrochlorld 91 , . „ base 65 SLE-203 13 cycloamyl 0 CH(CH3)2 0 hydroehlerid 1Q1-1Q2

De omhandlede forbindelser har varet underkastet en rakke farmakologiske prøver, der har vist deres interessante egenskaber på det cardiovasculare område. Han har undersøgt deres selektive β-blokerende egenskaber sammenlignet med egenskaberne af metoprolol eller l-[4-(2-methoxy-ethyl)-pheno*y]-3-isopropylamino-propanol-2, der selv er et selektivt blokeringsmiddel for β-adre-necgiske receptorer.

Fremgangsmåder.

Akut toxicitet: Den akutte toxicitet ad oral og intravenøs vej blev vurderet hos hanmus CD1 med en gennemsnitsvægt på 20 g. Der blev noteret dødeligheden over en periode på 5 dage efter indgift af forbindelserne. Den 50% letale dosis (LD50) blev beregnet ifølge Litchfield og Wilcoxon (J.Pharmacol. Exp. Ther. 1944, 95,99).

Resultaterne er samlet i Tabel II.

Undersøgelser på isolerede organer: Der anvendtes isolerede hjerteforkamre udtaget på rotter med en vægt på 250-350 g, holdt i en Moran-opløsning (i g/liter: NaCl = 7,02, KC1 - .0,42, CaCl2 = 0,24, MgCl2 - 0,20, NaHCOg - 2,0, glucose · 1,8), oxygeneret (95% 02-5% <Χ>2) ved en temperatur på 31°C. Der undersøgtes tachycardi og forøgelse af kontrakturkraft fremkaldt af isoprenalin (kurve over døsis-re-aktion på agonist) før og efter tilsætning a£ antagonisten (forbindelser (I) eller sammenligningsforbindelse), og der blev beregnet pA2 for hver af disse ved metoden ifølge Arunlakshana og Shild (Brit. J.Pharmacol. 1959, j[4, 48), hvor pA2 repræsenterer logaritmen for den molære- koncentration af den konkurrerende antagonist, der nødvendiggør en dobbelt så stærk dosis af agonisten for at fremkalde de samme reaktioner som opnået ved fravær af antagonisten. De fundne værdier for pAj er samlet i Tabel III.

18 145119

Tabel II

LD5O mg kg ^ (sikkerhedsgrænser: 95%)

Mus

Forbindelse ____________________ oral vej i.v. vej

Metoprolol 1050 (766-1438) 62 (56-68) SLD-177 610 (550-665) 76 (72-79) SLD-178 445 (380-520) 53 (46-61) SLD-212 944 (656-1359) 37 (32-44) 658 (562-770) 28 (26-31)

Tabel III

Virkning på chronotropi Virkning på inotropi

Forbindelse Eksempel Åktivitetsforhold . Aktivitetsforhold P 2 i forhold til P 2 i forhold til

Metoprolol Metoprolol

Metoprolol - 7,64 1,0 7,94 1,0 SLD-177 1 8,09 2,8 7,97 1,1 SLD-178 2 7,70 1,4 7,96 1,0 SLD-212 3 8,53 7,8 8,29 2,2

I“-02o] 4 9·56 83’2 8-U

SlS-096 6 8,25 4,1 8,29 2,2 SLD-299 7 7,76 1,3 7,83 0,8 SLE-060 9 7,93 1,9 7,94 1,0 SLE-203 13 8,26 4,17 7,97 1,00 19 145119

Alle forbindelserne (I) har en hmntende virkning over for hjertevirkningerne af isoprenalin, men ikke over for dennes blodtryksankende virkninger, dvs« der er tale an midler til selektiv blokering af β-adrenergiske receptorer, dvs. β-ad-renergiske receptorer, der er beliggende på hjerteniveau, og ikke over for Pj-ad-renergiske receptorer beliggende på karniveau.

Endelig er en rakke af de omhandlede forbindelser bemærkelsesværdige ved deres terapeutiske indeks, der er betydeligt gunstigere end det terapeutiske indeks for metoprolol.

De forbindelser, der har vist sig sarlig interessante, er forbindelserne SL D.212, SL E.020, SL E.096 og SL D.299.

De ovenstående resultater viser, at de omhandlede forbindelser kan anvendes inden for den humane og veterinare medicin ved cardiovasculare sygdomme og navnlig ved coronare sygdomstilstande, oafatteade myocardi og hjerterytme-lidelser.

Forbindelserne kan indgå i farmaceutiske kompositioner, der indeholder forbindelserne med den almene formel (I) og deres salte son aktiv bestanddel sammen med enhver form for excipienser egnede for deres indgift ad oral eller rectal eller parenteral vej. Disse farmaceutiske kompositioner kan ligeledes indeholde andre legemidler, med hvilke forbindelserne (I) og deres salte er farmaceutisk og terapeutisk forenelige.

Til indgift ad oral vej anvendes alle de for denne vej egnede farmaceutiske former, dvs. tabletter, dragée, gelatinise piller, kapsler, pulvere, drikkelige opløsninger og suspensioner, idet enhedsdosen for den aktive bestanddel kan variere mellem 20 og 100 mg, og den daglige dosis kan vasre beliggende mellem 40 og 800 mg.

Til indgift af endorectal vej anvendes suppositorier indeholdende 40 til 300 mg af den aktive bestanddel og indgivet patienten i en masngde på 1 til 3 pr.

24 timer.

Til indgift ad parenteral vej anvendes stabiliserede og iilproppede in-jicerbare opløste stoffer fremstillet på forhånd eller samtidigt. Dosen af den aktive bestanddel pr. gang kan variere mellem 5 eg 50 mg, og den daglige dosis er beliggende mellem 5 og 300 mg.