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DE2500110C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2500110C2
DE2500110C2 DE2500110A DE2500110A DE2500110C2 DE 2500110 C2 DE2500110 C2 DE 2500110C2 DE 2500110 A DE2500110 A DE 2500110A DE 2500110 A DE2500110 A DE 2500110A DE 2500110 C2 DE2500110 C2 DE 2500110C2
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DE
Germany
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phenylpropylamine
methyl
dimethyl
ether
compounds
Prior art date
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Application number
DE2500110A
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English (en)
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DE2500110A1 (de
Inventor
Bryan Barnet Molloy
Klaus Kurt Indianapolis Ind. Us Schmiegel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Priority claimed from KR1019750000261A external-priority patent/KR800001009B1/ko
Publication of DE2500110A1 publication Critical patent/DE2500110A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2500110C2 publication Critical patent/DE2500110C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • A61K31/13—Amines
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf 3-Aryloxy-3-phenylpropylamine und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, die sich als psychotrope Mittel, insbesondere als Antidepressiva, verwenden lassen.
Tertiäre 2-Phenoxy-2-phenyläthylamine sind in US-PS 31 06 564 beschrieben. Die Verbindungen werden als Heilmittel mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie einer analeptischen Wirkung ohne merklichen Effekt auf die Atmung bezeichnet. Die Verbindungen sollen ferner hochwirksame Antihistaminica und Anticholinergica sein. Mehrere tertiäre 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine und quaternäre Ammoniumverbindungen sind in J. Pharm. Soc. Japan 93, 508-518 und 1154-1161 (1973) [Chem. Abstr. 79, 18270d (1973) bzw. Chem. Abstr. 80, 2976y (1974)] sowie aaO. S. 1144-1153 beschrieben. Diese Verbindungen sollen mydriatisch wirken.
Sekundäre und tertiäre 3-Aryloxy-3-phenylpropylamine sind bisher nicht bekannt.
Die Erfindung ist nun auf 3-Aryloxy-3-phenylpropylamine der Formel I gerichtet, worin R¹ Wasserstoff oder Methyl und R² Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₃-Alkoxy bedeuten und n für die Zahlen 1 oder 2 steht, und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
Falls R² Halogen oder C₁-C₃-Alkoxy bedeutet, dann sind typische Einzelbeispiele hierfür Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy. Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
N,N-Dimethyl-3-(3′,4′-dimethoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin- p-hydroxybenzoat,
N,N-Dimethyl-3-(2′,4′-difluorphenoxy)-3-phenylpropylamin- 2,4-dinitrobenzoat,
N,N-Dimethyl-3-(o-isopropoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin­ phenylacetat,
N,N-Dimethyl-3-(o-bromphenoxy)-3-phenylpropylamin-β-phenyl­ propionat,
N-Methyl-3-(p-jodphenoxy)-3-phenylpropylaminpropiolat.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Aminbasen der obigen Formel mit nichttoxischen Säuren. Zu diesen Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure, sowie die Salze nichttoxischer organischer Säuren unter Einschluß von aliphatischen Mono- und Dicarboxylaten, phenylsubstituierten Alkanoaten, Hydroxyalkanoaten und Alkandioaten, aromatischer Säuren sowie aliphatischer und aromatischer Sulfonsäuren. Derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind beispielsweise Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glykolat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat oder Mandelat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Form ihrer freien Basen hochsiedende Öle und in Form ihrer Säureadditionssalze farblose kristalline Feststoffe. Die Verbindungen lassen sich nach einer Reihe von an sich bekannten Verfahren herstellen. Ein besonders günstiges Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel, bei denen R¹ für Methyl steht, besteht in der Reduktion eines durch Mannich-Reaktion hergestellten β-Dimethylaminopropiophenons, wodurch man N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamin erhält. Ersatz der Hydroxylgruppe durch ein Halogen wie Chlor führt zum entsprechenden N,N-Dimethyl-3-phenyl-3- chlorpropylamin. Durch Umsetzen dieser Chlorverbindung mit einem geeignet substituierten Phenol wie o-Methoxyphenol (Guajacol) erhält man eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der R¹ für Methyl steht. Durch Behandeln der N,N-Dimethylverbindung mit Bromcyan wird eine N-Methylgruppe durch eine Cyanogruppe ersetzt. Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung mit einer Base führt zu einer erfindungsgemäßen Verbindung, bei der nur ein Substituent am Stickstoffatom Methyl bedeutet. So erhält man beispielsweise durch Behandeln von N,N-Dimethyl-3- (o-anisyloxy)-3-phenylpropylamin mit Bromcyan und anschließend alkalische Hydrolyse der N-Cyanoverbindung direkt N-Methyl-3-(o-anisyloxy)-3-phenylpropylamin [N- Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin].
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen läuft wie folgt ab:
3-Chlorpropylbenzol wird mit einem positiven Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid zum entsprechenden 3-Chlor-1-brompropylbenzol umgesetzt. Durch selektive Reaktion des Bromatoms mit dem Natriumsalz eines Phenols, wie dem Natriumsalz von o-Methoxyphenol (Guajacol), erhält man 3-Chlro-1-(1-methoxyphenoxy)propylbenzol, das auch als 3-Chlor-1-(o-anisyloxy)propylbenzol bezeichnet wird. Die Umsetzung des so hergestellten 3-Chlorderivats mit Methylamin oder Dimethylamin führt zum gewünschten N-Methyl- oder N,N-Dimethyl-3-(o-anisyloxy)-3-phenylpropylamin.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin und N,N-Dimethyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin
Etwa 600 g β-Dimethylaminopropiophenon-hydrochlorid werden durch Umsetzen mit 1,5 n wäßrigem Natriumhydroxid zur entsprechenden freien Base umgewandelt. Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen, worauf man die Ätherschicht abtrennt und trocknet und den Äther dann im Vakuum entfernt. Das das β-Dimethylaminopropiophenon enthaltende zurückbleibende Öl löst man in 2 Liter Tetrahydrofuran, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 4 Mol Diboran in 4 Liter Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann gibt man ein weiteres Mol Diboran in einem Liter Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch erneut bei Raumtemperatur über Nacht. Zum Zersetzten von überschüssigem Diboran werden dann 2 Liter wäßrige Salzsäure zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wird hierauf abgedampft. Die erhaltene saure Lösung extrahiert man zweimal mit je einem Liter Benzol, und die Benzolextrakte werden verworfen. Die saure Lösung wird dann mit überschüssigem 5 n wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Die basische Lösung extrahiert man dreimal mit je 2 Liter Benzol. Die Benzolextrakte werden abgetrennt und vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 442 g N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamin.
Eine Lösung aus 442 g N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamin in 5 Liter Chloroform wird mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dieser Chloroformlösung setzt man dann mit solcher Geschwindigkeit Thionylchlorid zu, daß das Ganze unter Rückfluß bleibt. Die erhaltene Lösung wird weitere 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Durch Abdampfen des Chloroforms und anderer flüchtiger Bestandteile im Vakuum erhält man N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-chlorpropylamin-hydrochlorid. Dieses wird durch Filtrieren gesammelt, worauf man den Filterkuchen zweimal mit je 1500 ml Aceton wäscht. Die gewaschenen Kristalle wiegen etwa 500 g und schmelzen bei 181 bis 183°C unter Zersetzung. Durch Standardkristallisationsverfahren erhält man aus dem Waschaceton weitere 30 g Verbindung. Die Struktur obiger Verbindung wird durch NMR-Spektrum und Titration bestätigt.
In einen mit Magnetrührer, Kühler und Trockenrohr versehenen 1-Liter-Rundhalskolben wird eine Lösung aus 50 g p-Trifluormethylphenol, 12 g festem Natriumhydroxid und 400 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Auflösen des Natriumhydroxids gerührt. Sodann werden 29,8 g N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-chlorpropylamin-hydrochlorid zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 5 Tage zum Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Hierauf verdampft man das Methanol und nimmt den erhaltenen Rückstand in einem Gemisch aus Äther und 5 n wäßrigem Natriumhydroxid auf. Die Ätherschicht wird abgetrennt und zweimal mit 5 n Natriumhydroxid sowie dreimal mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet, und den Äther dampft man im Vakuum ab, wodurch man als Rückstand N,N-Dimethyl-3- (p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin erhält.
Zur Umwandlung der freien Base in das entsprechende Oxalat werden 32 g des Amins in Äthylacetat gelöst, und hierzu gibt man eine Lösung von 9 g Oxalsäure in Äthylacetat. Das auf diese Weise erhaltene N,N-Dimethyl-3-p-trifluormethylphenoxy- 3-phenylpropylamin-oxalat schmilzt bei 117 bis 119°C unter Zersetzung nach Umkristallisieren aus Äthylacetat.
Analyse:
berechnet:C 58,11; H 3,36; N 3,39; F 13,79; gefunden:C 58,19; H 3,49; N 3,59; F 13,85.
Eine Lösung aus 8,1 g Bromcyan in 500 ml Benzol und 50 ml Toluol wird in einen mit Thermometer, Zugabetrichter, Trockenröhrchen und Stickstoffeinleitrohr versehenen Dreihalsrundkolben gegeben. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff kühlt man die Lösung auf etwa 5°C. Sodann wird tropfenweise eine Lösung von 12,146 g N,N-Dimethyl-3-(p-trifluor­ methylphenoxy)-3-phenylpropylamin in 40 ml Benzol zugesetzt. Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf Raumtemperatur ansteigen und rührt bei dieser Temperatur unter Stickstoffatmosphäre über Nacht weiter. Im Anschluß daran werden 100 ml Benzol zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zweimal mit Wasser, einmal mit 2 n wäßriger Schwefelsäure und schließlich mit Wasser neutral gewaschen.
Die organische Schicht wird getrocknet, und durch Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man etwa 9,5 g eines Öls aus N-Methyl-N-cyano-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3- phenylpropylamin.
In einem mit Magnetrührer und Kühler versehenen 1-Liter- Dreihalsrundkolben wird eine Lösung aus 100 g Kaliumhydroxid, 85 ml Wasser, 400 ml Äthylenglycol und 9,50 g N-Methyl-N- cyano-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-propylamin hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden auf Rückflußtemperatur (130°C) gehalten und dann gekühlt. Es werden 500 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser wird verworfen. Die Ätherlösung wird hierauf mit 2 n wäßriger Salzsäure zusammengebracht. Die saure wäßrige Schicht wird abgetrennt. Mit 2 n wäßriger Salzsäure stellt man einen zweiten wäßrigen sauren Extrakt her und anschließend drei wäßrige Extrakte sowie einen Extrakt mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid. Alle wäßrigen Schichten werden vereinigt und mit 5 n wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Das entstandene N-Methyl-3- (p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin ist in der basischen Lösung unlöslich und wird abgetrennt. Das Amin wird mit Äther extrahiert. Es werden zwei weitere Extraktionen mit Äther durchgeführt. Die Ätherextrakte werden vereinigt, die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers im Vakuum erhält man etwa 6,3 g N-Methyl-3-(p- trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin. Die freie Aminbase wird nach dem oben beschriebenen Verfahren in das entsprechende Oxalat umgewandelt. Das N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenyl­ propylamin-oxalat schmilzt bei 179 bis 182°C unter Zersetzung nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Methanol.
Analyse:
berechnet:C 57,14; H 5,05; N 3,51; F 14,27; gefunden:C 57,43; H 5,30; N 3,79; F 14,24.
Die freie Aminbase wird ferner in das Maleatsalz überführt.
Nach den oben beschriebenen Verfahren werden folgende N,N-Dimethyl- oder N-Methyl-3-(substituiert-phenoxy)-3- phenylpropylamine hergestellt:
N,N-Dimethyl-3-(o-chlorphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat, das nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan bei 88 bis 90°C schmilzt.
berechnet:C 62,14; H 5,96; N 3,45; Cl 8,73; gefunden:C 61,94; H 5,67; N 3,68; Cl 8,92.
N,N-Dimethyl-3-(o-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropyl­ amin-p-toluolsulfonat (aus Äthylacetat, Fp. 134-136°C).
berechnet:C 60,59; H 5,70; N 2,83; F 11,50; S 6,47; gefunden:C 60,36; H 5,52; N 3,12; F 11,80; S 6,66.
N-Methyl-3-phenyl-3-(m-chlorphenoxy)propylamin-oxalat; Fp. 177-179°C.
berechnet:C 59,10; H 5,51; N 3,83; Cl 9,69; gefunden:C 58,89; H 5,45; N 4,07; Cl 9,24.
N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-(m-methoxyphenoxy)propylamin-oxalat; Fp. 125-128°C.
berechnet:C 63,99; H 6,91; N 3,73; gefunden:C 63,93; H 6,90; N 3,59.
N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-(p-chlrophenoxy)propylamin-oxalat; Fp. 139-141°C.
berechnet:C 60,08; H 5,84; N 3,69; Cl 9,33; gefunden:C 60,34; H 5,95; N 3,88; Cl 9,61.
N,N-Dimethyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Fp. 98-103°C.
berechnet:C 65,82; H 6,78; N 3,49; gefunden:C 65,83; H 6,52; N 3,63.
N,N-Dimethyl-3-(p-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Fp. 101-104°C.
berechnet:C 65,82; H 6,78; N 3,49; gefunden:C 65,96; H 6,50; N 3,68.
N-Methyl-3-(p-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Fp. 112,5-119°C.
berechnet:C 63,99; H 5,91; N 3,73; gefunden:C 63,77; H 6,19; N 3,90.
N-Methyl-3-(p-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Fp. 128,5-135°C.
berechnet:C 65,10; H 6,50; N 3,62; gefunden:C 64,94; H 6,54; N 3,67.
N,N-Dimethyl-3-(o-bromphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Fp. 144-146°C.
berechnet:C 53,79; H 5,23; N 3,30; Br 18,86; gefunden:C 53,84; H 5,52; N 3,38; Br 18,86.
N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-(m-trifluormethylphenoxy)propylaminoxalat; Fp. 163-165°C.
berechnet:C 58,11; H 5,36; N 3,39; F 13,79; gefunden:C 57,89; H 5,26; N 3,41; F 13,69.
N-Methyl-3-phenyl-3-(p-fluorphenoxy)propylamin-oxalat; Fp. 159-161°C.
berechnet:C 61,88; H 5,77; N 4,01; F 5,44; gefunden:C 61,66; H 5,90; N 3,72; F 5,70.
N-Methyl-3-phenyl-3-(o-methoxyphenoxy)propylamin-hydrochlorid; Fp. 105-108°C (umkristallisiert aus Äthylacetat).
berechnet:C 66,33; H 7,20; N 4,55; Cl 11,52; gefunden:C 66,16; H 7,36; N 4,41; Cl 11,48.
N-Methyl-3-phenyl-3-(o-fluorphenoxy)propylamin-oxalat; Fp. 148-150°C.
berechnet:C 61,88; H 5,77; N 4,01; F 5,44; gefunden:C 61,83; H 5,97; N 4,14; F 5,65.
N-Methyl-3-phenyl-3-(m-methoxyphenoxy)propylamin-oxalat; Fp. 140-143°C.
berechnet:C 63,15; H 6,42; N 3,88; gefunden:C 62,91; H 6,40; N 4,17.
N,N-Dimethyl-3-(o-isopropoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Fp. 139-142°C.
berechnet:C 68,20; H 7,54; N 3,61; gefunden:C 68,50; H 7,82; N 3,85.
N-Methyl-3-phenyl-(p-chlorphenoxy)propylamin-oxalat; Fp. 163-165°C.
berechnet:C 59,10; h 5,51; N 3,83; Cl 9,69; gefunden:C 59,33; H 5,58; N 4,07; Cl 9,45.
N,N-Dimethyl-3-(p-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Fp. 103-108°C.
berechnet:C 64,77; H 6,21; N 3,60; gefunden:C 64,79; H 6,50; N 3,82.
N,N-Dimethyl-3-(m-chlorphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Fp. 150-152°C (umkristallisiert aus Isopropanol).
berechnet:C 60,08; H 5,87; N 3,69; Cl 9,33; gefunden:C 59,90; H 6,08; N 3,42; Cl 9,60.
N,N-Dimethyl-3-(o-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid; Fp. 166-168°C (aus Aceton-Cyclohexan).
berechnet:C 65,91; H 6,83; N 4,52; Cl 11,99; F 6,13; gefunden:C 65,78; H 7,82; N 4,78; Cl 11,70; F 5,99.
N-Methyl-3-(m-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Fp. 177-179°C.
berechnet:C 61,87; H 5,77; N 4,01; F 5,44; gefunden:C 62,07; H 6,02; N 4,23; F 5,23.
N,N-Dimethyl-3-(o-äthoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Fp. 101-104°C.
berechnet:C 64,77; H 6,99; N 3,60; gefunden:C 65,05; H 7,00; N 3,88.
Beispiel 2 N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid
In einen mit Rührer und Kühler versehenen 12-Liter-Dreihalskolben wird ein Reaktionsgemisch aus 1000 g 3-Chlropropylbenzol, 1500 g N-Bromsuccinimid, 5 g Benzoylperoxid und 6 Liter Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und bis zum Beginn einer exothermen Reaktion erhitzt. Sodann entfernt man die Heizung und steuert das Sieden des Reaktionsgemisches durch äußere Kühlung. Nach beendeter Umsetzung, was sich durch das Verschwinden des N-Bromsuccinimids zeigt, wird das Reaktionsgemisch gekühlt und das dabei erhaltene kristalline Succinimid abfiltriert. Der Succinimidfilterkuchen wird mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen werden im Vakuum eingeengt. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen werden im Vakuum eingeengt. Der bei obiger Umsetzung erhaltene Rückstand aus 3-Chlor-1-brompropylbenzol ist aufgrund einer NMR-Untersuchung das gewünschte Material, das man ohne weitere Reinigung verwendet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
Als nächstes stellt man eine Lösung von Natriumguajacolat (o-Methoxyphenol) her, indem man 156 g Natriumhydroxid und 485,6 g Guajacol in 2,5 l Äthanol löst. Dann wird das Äthanol im Vakuum abgedampft, Benzol zugesetzt und das Benzol ebenfalls im Vakuum abgedampft. Dieser Prozeß wird zum völligen Trocknen des Natriumguajacols mehrmals wiederholt. Das auf diese Weise erhaltene Natriumguajacolat löst man in etwa 3 l Dimethylsulfoxid. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 20°C gekühlt. Sodann werden tropfenweise über eine Zeitspanne von 0,75 Stunden 3-Chlor-1-brompropylbenzol zugesetzt, wobei man die Reaktionstemperatur auf etwa 25°C hält. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die erhaltene wäßrige Schicht wird viermal mit je 2 Liter Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Hexans im Vakuum erhält man als Rückstand 3-Chlor-1-(o-methoxyphenoxy)- propylbenzol. Die Verbindung wird im Vakuum destilliert. Das auf diese Weise gereinigte 3-Chlor-1-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol siedet im Bereich von 135 bis 145°C (0,04 mbar). Die Struktur obiger Verbindung wird durch NMR-Spektrum bestätigt.
Ein Reaktionsgemisch aus 200 ml Methylamin, 225 ml Methanol und 75 g 3-Chlor-1-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol wird 12 Stunden in einem Autoklaven auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der halbfeste Rückstand wird mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid vermischt. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Äther extrahiert. Das erhaltene N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin ist in der alkalischen Lösung unlöslich und wird hieraus mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden gereinigt, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abziehen des Äthers im Vakuum erhält man das Amin als dunkelgefärbten Rückstand. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die erhaltene Lösung versetzt man langsam mit einem Äquivalent Oxalsäure. Das als unlöslicher Niederschlag entstandene N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat wird abfiltriert, der Filterkuchen mit Äther gewaschen und getrocknet. Das dabei erhaltene N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat schmilzt bei 150-152°C. Das NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat wird unter Erhitzen in einer minimalen Menge Wasser gelöst, und die Lösung versetzt man mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid. Nach Kühlen extrahiert man die alkalische Lösung mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf man den Äther im Vakuum abzieht. Die erhaltene freie Base N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung sättigt man mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff. Das hierbei entstandene N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert, das eine geringe Menge Methanol enthält. Das so gereinigte N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid schmilzt bei 129-131°C.
Beispiel 3 Herstellung von Salzen
Salze der erfindungsgemäßen freien Basen, die keine Hydrochloride, Maleate oder Oxalate sind, deren Herstellung in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist, werden hergestellt, indem man die freie Base in Äther löst und die erhaltene Lösung mit einem Äquivalent einer nichttoxischen Säure, ebenfalls in Ätherlösung, versetzt. Die auf diese Weise erhaltenen Salze, wie beispielsweise die Acetate oder Benzoate, sind in Äther unlöslich und können durch Abfiltrieren isoliert werden. Wahlweise kann man die Aminbase auch in Äthanol lösen und diese Lösung mit einem Äquivalent der Säure in Form einer äthanolischen Lösung versetzen. Da die erhaltenen Salze in diesem Fall in dem Reaktionsgemisch löslich sind, werden sie durch Andampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Nach obigen Verfahren herstellbare Salze sind beispielsweise Sulfat, Hydrobromid, Phosphat, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Methansulfonat, Succinat, Tartrat, Citrat, Benzoat und p-Toluolsulfonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockieren die Aufnahme verschiedener physiologisch wirksamer Monoamine, was auf ihre psychotrope Wirkung hinweist. Diese Blockierung zeigt sich sowohl in vitro durch eine Monaminaufnahme durch Synaptosome aus Rattenhirn, wozu man radioaktivmarkierte Verbindungen verwendet, und äußert sich ferner in vivo. Zu physiologisch wirksamen Monoaminen, deren Aufnahme durch die erfindungsgemäßen Verbindungen blockiert wird, gehören beispielsweise Serotonin, Noradrenalin und Dopamin (3,4-Dihydroxyphenyläthylamin).
Es blockieren zwar alle erfindungsgemäßen Verbindungen die Aufnahme von Monoaminen, bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind jedoch einmalig selektiv, indem sie die Aufnahme eines speziellen Monoamins weit stärker blockieren als die eines anderen Monoamins. In den folgenden Tabelle I und II sind die Ergebnisse einiger in-vitro-Bestimmungen der Blockierung der Monoaminaufnahme durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt. In diesen Tabellen ist in Spalte 1 jeweils der Substituent R am 3-Phenylpropylamin angegeben, und in den Spalten 2 bis 4 sind diejenigen Konzentrationen in mg pro ml angeführt, die die Aufnahme eines besonderen Amins um 50% für die Amine Noradrenalin, Serotonin und Dopamin blockieren. Am Kopf einer jeden Spalte ist die Konzentration des für den jeweiligen Versuch verwendeten Monoamins angeführt.
Tabelle I
Konzentration in mg/ml, die 50% der Aminaufnahme blockiert
Tabelle II
Konzentration in mg/ml, die 50% Aminaufnahme blockiert
Eine Darstellung der in-vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Blockierung der Serotoninaufnahme wird anhand des folgenden Versuchs indirekt vorgenommen, der auf einem früheren Experiment von Meek et al., Biochem. Pharmacol. 20, 707 (1971) beruht, wonach gefunden wurde, daß Inhibitoren für die Sertoninaufnahme die Erschöpfung von Gehirnserotonin verhindern, die durch Injektion von 4-Chlormethamphetamin verursacht wird. Für diesen Versuch injiziert man Ratten eine solche Menge 4-Chloramphetamin, von der man weiß, daß sie etwa 50% des Hirnserotoningehalts erschöpft. Im Anschluß an diese Injektion wird das Schutzmittel jeweils in einer Dosis von 15 mg/kg Rattengewicht intraperitoneal injiziert, und nach 4 Stunden ermittelt man den Hirnserotoningehalt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt. Hierin wird in Spalte 1 der Name des jeweils verwendeten Schutzmittels angegeben, und in Spalte 2 sind die Hirnserotoninwerte in mg/g Hirngewebe angeführt. Zum Vergleich werden Chlorimipramin und N-Desmethylimipramin eingesetzt, da von Meek et al. gezeigt wurde, daß diese Mittel, die als Antidepressiva eingesetzt werden, die Erschöpfung von Hirnserotonin durch 4-Chlormethamphetamin verhindern.
Tabelle III
Aus obiger Tabelle III ist zu entnehmen, daß das N-Methyl-3- (p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat die durch Injektion von 4-Chloramphetamin hervorgerufene Erschöpfung von Serotonin verhindert, und daß sich die Serotoninhirnspiegel von denjenigen der Vergleichsratten nicht unterscheiden lassen, denen keine Mittel verabreicht werden. Mit dem entsprechenden tertiären Aminderivat, nämlich N,N-Dimethyl-3-(p-tri­ fluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat, erhält man ähnliche Ergebnisse. Das sekundäre Amin verhindert ebenfalls die durch Verabreichung von α-Äthyl-4-methyl-m-tyramin hervorgerufene Serotoninerschöpfung im Hirn, jedoch nicht die durch Noradrenalin bewirkte Erschöpfung.
Die gegenwärtig auf dem Markt befindlichen tricyclischen Antidepressiva inhibieren die Aufnahme von Monoaminen durch Hirnneuronen, wobei die meisten die Aufnahme von Noradrenalin stärker inhibieren. Eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen verhalten sich ähnlich, indem sie die Noradrenalinaufnahme stärker blockieren als die Serotoninaufnahme. Ausnahmen davon sind die oben erwähnten p-Trifluormethylderivate, wobei die Dimethylamino- und Monomethylamino-Derivate die Serotoninaufnahme weit stärker inhibieren als die Noradrenalinaufnahme. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhalten sich somit deutlich als starke Antidepressiva, doch verfügen N-Methyl-3-(p- trifluormethylphenyloxy)-3-phenylpropylamin und dessen tertiären Aminanologes über einen anderen antidepressiven Wirkungsmechanismus als die bisher bekannten Heilmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich der Hypothese von Wyatt et al. Science 177, 1124 (1972) zufolge, die bei 6 von 7 chronischen undifferenzierten schizophrenen Patienten durch orale Verabreichung von 1,5-Hydroxytryptophan, nämlich einem Serotoninvorläufer, eine schwache bis mittelmäßige Verbesserung erhielten, zur Behandlung von Schizophrenie verwenden.
Neben ihrer Eignung als psychotrope Mittel lassen sich die obigen Verbindungen auch zur Behandlung von Schlafstörungen, Störungen der Sexualfunktion, Appetitstörungen, Störungen der Muskelfunktion sowie Störungen der Pituitärfunktion verwenden. Alle diese physiologischen Störungen sind dem Einfluß serotoninergischer neuraler Systeme des Hirns unterworfen.
Als psychotrope Mittel, insbesondere als Antidepressiva, antagonisieren die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Injektion von Apomorphin induzierte Hypothermie, und sie antagonisieren ferner die zentralen Effekte von Tremorin und Oxotremorin, unter Einschluß von Hypothermie. Darüberhinaus kehren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reserpinhypothermie um, sind jedoch weniger wirksam zur Verhinderung einer Reserpinhypothermie. Die oben angeführten erfindungsgemäßen Monomethylamine antagonisieren oder reversieren eine Hypothermie dabei im allgemeinen wirksamer als ihre Dimethylaminoanalogen.
Der Versuch zur Ermittlung des Apomorphin-Hypothermie-Antagonismus wird wie folgt durchgeführt: Mäuse werden mit einer Dosis Apomorphin gespritzt, von der man weiß, daß sie die Körpertemperatur um etwa 4°C senkt. Die jeweilige Testverbindung wird 0,5 Stunden vor Injektion des Apomorphins injiziert, und die Körpertemperaturen werden 0,5 Stunden nach Injektion gemessen. Das Ausmaß des Antagonismus wird als prozentuale Reduktion (im Verhältnis zu Vergleichen) der durch Injektion des Apomorphins hervorgerufenen Temperaturerniedrigung ausgedrückt. Der Reserpin-Hypothermie-Umkehrtest wird wie folgt vorgenommen: Gruppen von Mäusen injiziert man Reserpin und 16,5 Stunden darauf intraperetoneal abgestufte Dosen des jeweiligen Heilmittels, wobei jeder Tiergruppe eine andere Dosis gegeben wird. Die Temperaturen werden 1 Stunde nach Injektion des jeweiligen Heilmittels gemessen, und auch hier wird die Wirksamkeit des Heilmittels wiederum als prozentuale Abnahme der durch Injektion von Reserpin im Verhältnis zur Vergleichsgruppe induzierten Hypothermie ausgedrückt. In der folgenden Tabelle IV sind die für sekundäre erfindungsgemäße Amine erhaltenen Werte des Apomorphinantagonismus und der Reserpinumkehrhypothermie zusammengefaßt. In der ersten Spalte ist dabei jeweils der an das Sauerstoffatom in Stellung 3 der Propylaminkette gebundene Substituent angeführt, die Spalten 2 bis 4 geben den prozentualen Antagonismus gegenüber Apomorphin-Hypothermie in Dosen von 0,3, 1 sowie 3 mg/kg wieder, und in den Spalten 5 bis 7 ist die prozentuale Umkehr der Reserpinhypothermie bei den gleichen Dosen angegeben. In der folgenden Tabelle V sind ähnliche Angaben hinsichtlich der erfindungsgemäßen Dimethylaminoverbindungen enthalten.
Tabelle IV
Tabelle V
Die Umkehr der Reserphinhypothermie und der Antagonismus von Apomorphinhypothermie sind pharmakologische Wirkungen, die für eine Reihe auf dem Markt befindlicher Antidepressiva, insbesondere Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin und Desmethylimipramin, kennzeichnend sind. Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich das N-Methyl-3-(o-methoxyphen­ oxy)-3-phenylpropylamin, erweist sich als Apomorphin- und Reserpin-Hyphothermie-Antagonist oder -umkehrmittel, dessen Wirksamkeit in der gleichen Größenordnung liegt wie bei den oben erwähnten, im handelbefindlichen Antidepressiva. Diese Verbindung ergibt, wenn man ihre Wirkung 60 Minuten nach Injektion des Apomorphins bestimmt, in einer Dosis von 10 mg pro kg eine hundertprozentige Reduktion der Hypothermie, wie dies auch für Imipramin und Amitriptylin gilt. In ähnlicher Weise reversiert dieses Heilmittel äußerst gut die Einflüsse einer Reserpinhypothermie und hält diesbezüglich einem Vergleich mit den gleichen vier im Handel befindlichen Antidepressiva stand, indem es, gemessen bei 60 und 120 Minuten, eine Hypothermie in ähnlichem Ausmaß reversiert.
Als psychotrope Mittel beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner das Verhalten von Tieren, die auf eine Reihe von Verhaltensmaßnahmen trainiert wurden. Auch hier entspricht die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wiederum den bekannten Antidepressiva, insbesondere dem Desmethylimipramin. So erhöht beispielsweise N-Methyl-3-(o- methoxyphenoxy)-3-propylamin die Reaktionsgeschwindigkeiten von Tauben in einem fixierten Verhältnis und bei fixiertem Intervallschema, wobei dieser Effekt mehr als 24 Stunden anhält. Einen ähnlichen Effekt erhält man mit Desmethylimipramin, obwohl die hierbei erhaltene Persistenz möglicherweise das Ergebnis eines Trainings unter dem Heilmitteleinfluß ist. Bei der Sidman-Unterbindung unter Verwendung von Totenkopfäffchen erhöht sich die Antwort (Reizbeantwortung) der Affen bei einer Dosis von 5 mg/kg mit N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin. In ähnlicher Weise wird bei Affen in einem multiplen Schema mit festem Verhältnis und festen Intervallen die Antwort in einer Dosis von 2,5 oder 5 mg pro kg Heilmittel reduziert. Bei unter einem Einstellverhältnis trainierten Tauben beeinflussen die erfindungsgemäßen Heilmittel das Verhalten in gleicher Weise wie das auf dem Markt befindliche Antidepressivum Desmethylimipramin (DMI). Bei diesem Versuch beeinflussen Heilmittel dieser Wirkungsart die Antwortgeschwindigkeit nicht merklich, wobei die Pausierzeit jedoch niedriger ist, wie sich durch eine erhöhte Verstärkung der Antwort ergibt. Mit N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin erhält man jedoch bereits mit nur einem Viertel derjenigen Dosen, die man von DMI zur Bildung einer ähnlichen Zunahme braucht, eine starke prozentuale Zunahme des Verhältnisses Antwort zu Verstärkung. Die obigen Ergebnisse sind mit einer antidepressiven Wirkung konform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen schließlich nicht über ausgeprägte Antiserotonin-, Antihistamin- und Anticholinerginwirkungen, wenn man sie nach üblichen Laborverfahren unter Verwendung isolierter Muskeln untersucht. Auch hier besteht wiederum ein Unterschied zwischen N- Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin und Desmethylimipramin, wobei die letztgenannte Verbindung als Antihistaminicum oder Anticholinenergicum 150mal stärker wirkt und dreimal stärker wirksam ist als Antiserotoninmittel. Bei anästhesierten Katzen führt eine intravenöse Injektion von Amitriptylin und anderen bekannten tricyclischen Antidepressiva zu einer Verbreiterung des QRS-Komplexes des Elektrocardiogramms, was eine Verzögerung der Intraventricularkonduktion zeigt. 3-(o-Methoxy­ phenoxy)-3-phenylpropylamin beeinflußt das Elektrocardiogramm in ähnlicher Weise, jedoch erst in weit höheren Dosen als die oben erwähnten bekannten Antidepressiva.
Weitere Einzelheiten und Vergleiche zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Biochem. Pharmacol. 25 (1983), 1979-83 und J. Clin. Psychiatr. 46 (1985), 20-25, 26-31 und 32-37 veröffentlicht worden.
Schließlich wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch den aus der eingangs genannten Literatur bekannten Verbindungen gegenübergestellt; bei letzteren handelt es sich um drei N,N-Dimethylderivate derselben Grundstruktur, aber mit o-Methyl-, p-Methyl- bzw. unsubstituiertem Phenoxyrest gemäß J. Pharm. Soc. Japan, bzw. um bestimmte 1-Phenoxy-1- phenylaethylamine entsprechend US-PS 31 06 564. In sämtlichen getesteten acht Fällen lag der Quotient der Noradramalin- zur Serotonin-Blockierung entweder sehr viel höher oder sehr viel niedriger als bei den bekannten Verbindungen, das heißt die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich auf Grund der Blockierung entweder in der einen oder der anderen Richtung als Selektoren bei der Behandlung von Menschen, die an verschiedenen Psychosen mit einer depressiven Komponente leiden.
Zur Behandlung von Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral gegeben werden. In jedem Fall verwendet man vorzugsweise ein Säureadditionssalz einer entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säure. Zur oralen Verabreichung kann man das jeweilige Salz mit üblichen pharmazeutischen Excipientien vermischen und in Teleskopgelatinekapseln abfüllen. Die Verbindungen können in ähnlicher Weise mit Stärke, Bindemitteln und dergleichen vermischt und zu Tabletten formuliert werden, die für eine leichtere Verabreichung von entsprechenden Teilmengen gegebenenfalls gekerbt sein können. Für eine parenterale Verabreichung löst man ein pharmazeutisch unbedenkliches wasserlösliches Salz der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung in einer isotonen Lösung und verabreicht diese Lösung intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für dauernde Verabreichung werden natürlich oral verabreichbare pharmazeutische Formen bevorzugt. Entsprechende Dosierungsformen sollten 1 bis 50 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Verabreichung 1 bis 4mal täglich erfolgt und die gesamte Tagesdosis beim Menschen 1 bis 200 mg pro Tag beträgt.

Claims (4)

1. 3-Aryloxy-3-phenylpropylamine der allgemeinen Formel I worin R¹ Wasserstoff oder Methyl und R² Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₃-Alkoxy bedeuten und n für die Zahlen 1 oder 2 steht, und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
2. N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
3. N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin­ hydrochlorid.
4. Verfahren zur Herstellung von 3-Aryloxy-3-phenylpropylaminen der allgemeinen Formel I aus Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise entweder ein N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-halogenpropylamin mit einem Phenol umsetzt und das dabei erhaltene Dimethylamin zur Herstellung des entsprechenden Monomethylamins gewünschtenfalls entmethyliert, oder daß man ein 3-Chlor-1-(substituiert- phenoxy)propylbenzol mit einem Amin der Formel umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in Säureadditionssalze überführt.
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