DE2362278C2 - 5-(2-Hydroxy-3-alkylamino)-propoxycarbostyril-Verbindungen, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
5-(2-Hydroxy-3-alkylamino)-propoxycarbostyril-Verbindungen, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
OH
(D
in der R die Äthyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe
ist, und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise eine Carbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel Il
(D
OCH
R = Äthyl, Isopropyl oder tert.-Butyl und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, sind wirksame
/J-Rezeptorenblocker, die sich zur Behandlung von
Herzerkrankungen, wie Arrliytmien, Tachycardie, Angina
pectrois, Koronainsuffizienz oder Hypertonie eignen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sindS-^-Hydroxy-S-isopropylaminoJ-propoxycarbosty-
ril, S-^-Hydroxy-S-tert.-butylaminoj-propoxycarbostyril
und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze rr.it Säuren.
(Π)
Bestimmung der adrenergischen
j3-Rezeptorblockierungsaktivität
j3-Rezeptorblockierungsaktivität
in der Y die Reste
-CH-
\
\
-CH2
oder
-CH-CH2X
OH
OH
bedeutet und X ein Halogenatom ist, innerhalb etwa 2 bis 8 Stunden bei Temperaturen im Bereich von
00C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems mit einem Amin der allgemeinen Formel
R-NH2, in der R die obengenannte Bedeutung hat,
in einem Molverhältnis von 1 : 2 bis 40 umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie übliche pharmazeutisch unbedenkliche
Träger- oder Verdünnungsmittel.
Männliche erwachsene Hunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg werden mit 30 mg/kg Körpergewicht
Natriumpentobarbital anaesthesiert. Das Natriumpentobarbital wird intravenös verabreicht Der Blutdruck,
der im folgenden als »BD« bezeichnet wird, wird an der rechten großen Halsschlagader mit einem Druckkraftumwandler
gemessen und der Herzschlag, der im folgenden als »HS« bezeichnet wird, wird mit einem
Kardiotachographen gemessen, der mit der R-Welle von »Lead II« des Elektrokardiogramms ausgelöst wird.
Beide Werte werden auf einem Zwei-Stift-Oszillographen aufgezeichnet.
Ein aliquoter Teil einer Lösung (1000 μg/ml) jeder der
in der folgenden Tabelle angegebenen Testverbindungen wird in den anaesthesierten Hund in einem
Dosisgehalt, wie in der folgenden Tabelle angegeben, i.v. injizien 15 min vor (Vergleich) und f-min (t = 5, 10, 30,
60, 90 und 120), nachdem dem Hund Isoproterenol in einer Dosis von 1 ml/10 kg (ImI enthält 0,3 μg
Isoproterenol) injiziert worden war. Der Prozentgehalt
der Inhibierung des BD und der HS-Änderungen wird als Maß für die adrenergische ß-Rezeptorenblockierungsaktivität
aufgezeichnet [C. E. Powell, I. H. Slater, J. Pharmac, 122,480(1958)].
Die erhaltenen Ergebnisse sind der folgenden Tabelle
Die erhaltenen Ergebnisse sind der folgenden Tabelle
zu entnehmen.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Pharmazeutisch wirksame Carbostyril-Derivate sind z.B. in »lournal of Medical Chemistry«, Bd. 15, Nr. 3
Bestimmung der akuten Toxizität
Männliche DD-Mäuse mit einem Körpergewicht von bO 17 bis 21 g (10 Mäuse pro Gruppe) werden für die
Untersuchung verwendet. Jeder Maus wird die zu prüfende Verbindung intravenös verabreicht. Die
Testverbindungen werden in physiologischer Salzlösung als Hydrochlorid oder als Oxalsäuresalz gelöst. Die
LD5o-Werte werden nach dem Litchfield-Wilcoxon-Verfahren aus der Mortalität nach 72 h berechnet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Teslverbindung (Strukturformel)
OCH1CHCH1NHCHXHi
OH
H
(crfindungsgcmäß)
CH3
OCH1CHCH2NHC — CH,
I \
OH CH)
H
(erfindungsgemäß)
OCh2CHCH2NHCH
OH
CH,
CH,
HCI
H
(erfindungsgemäß)
OCH2CHCH2NHCH(CHj)2
OH
H
(Vergleich)
OCH2CHCH2NHCH(CHj)2
OH
H
(Vergleich)
OCH2CHCh2NHC(CH,),
OH
ClI,
(Vergleich)
Dosis Antagonistische Aktivität gegenüber Isoprenalin (% Inhibierung der Änderungen von BD und HS)
(min)
Kii%! kg)
10 30 60 90 120 (mg/kg)
BP 83.9 75,3 68,4 49,7 35.6 30,2 47,6 HR 77,2 69,2 66,3 52,3 36,6 28,7
BP 82,5 71,1 65,0 43,7 32,6 28,5 43,7 HR 85,3 73,5 66,4 44,9 35,5 30,0
BP 75,2 68,5 48,7 30,7 27,3 16,3 44,6 HR 78,3 67,4 49,9 37,5 29,8 17,6
BP 28.7 18,9 10,5
HR 26,3 16,3 11,2
BP 13.2 5,2
HR 20.2 10,1
BP 24.9 15,4
HR 23,0 12,2 7.0
BP 9.8
HR 16.2 7,2
Fortsetzung
Testverbindung (Strukturformel)
CH3
(Vergleich)
OH CH3
COOH
CH3
I] COOH
I \
CH3 COOH
I] COOH
(Vergleich)
CH3
/
I
10. CH3 OH
COOH COOH
(Vergleich)
CH3
/ i
11. CHj OH
COOH
COOH
(Vergleich)
CH3
CH3
CH3
CH3
C
12. CH3
OH
COOH
COOH
(Vergleich)
CH3
\
CH3- CNHCHjCHCHjO
CH3
CH3 H
CH3
/
13. CH3
I OH
COOH
COOH
H
Dosis Antagonistische Aktivität gegenüber Isoprenalin (% Inhibierung der Änderungen von BD und HS)
(min)
O/g/kg)
5 10 30 60 90 120 (mg/kg)
BP 66,0 50,0 33,3 21,7 15,0 7,8
45.5
HR 62,0 54,2 38,5 24,4 16,8 10,8
BP 83,3 66,7 63,3 66,6 63,3 50,0
43,0
HR 78,0 66,0 40,7 22,5 21,4 24,5
BP 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
25.5
HR 20,0 11,3 5,3 0,0 0,0 0,0
BP 0,0 0,0 0.0 0,0 0,0 0,0
37,8
HR 15,1 6,2 0,0 0,0 0,0 0,0
BP 13,3 2,1 0,0 0.0 0,0 0,0
41,6
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BP 6,7 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
48,0
HR 10,6 3,3 0,0 0,0 0,0 0.0
(Vergleich)
Fortsetzung
Testverbindung
(Strukturformel)
Dosis Antagonistische Aktivität gegenüber Isoprenalin
(% Inhibierung der Änderungen von BD und HS) (min)
<//g/kg)
10 30 60 90
120 (mg/kg)
COOH
14. CHj COOH
CHNHCH)CHCh1O
/ I
CH, OH
(Vergleich)
CH,
N'
H O
CH,
COOH
15. CH, COOH
/ I
CH, OH
(Vergleich)
CH,
COOH
16. CH3 COOH
/ I
CH, OH
(Vergleich)
COOH
CH, COOH
\ '
CH3-CNHCH2CHCh2O
/
I
CH, OH
(VereleicM
CH,
•γν
CH3
HCl CH3
OCH2CHCH2NHCh
I \
OH CH3
(Vergleich)
BP 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
35,5
HR 4,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
BP 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
40,7
HR 6,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
BP 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 »,0
106,3
HR 10,7 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
BP 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
115,0
HR 3,8 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
BP 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
IOC 50,6
HR 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Bemerkung:
0% Inhibierung = keine Änderung gegenüber der Vergleichsprobe.
Die Vergleichsverbindungen werden in »Journal of Medicinal Chemistry«, Band 15, Nr. 3 (März 1972),
Seiten 260 bis 266, beschrieben.
Ein Vergleich der therapeutischen Indizes sowie der Wirkungsintensität der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit strukturell ähnlichen Verbindungen (Verbindungen 4 bis 7) zeigt die bessere Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Säureadditionssalze der Carbostyril-Verbindungen
der allgemeinen Formel I lassen sich auf übliche Weise durch Umsetzen der freien Basen mit anorganischen
oder organischen Säuren herstellen. Spezielle Beispiele für die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate
60 und Citrate.
Die im Verfahren der Erfindung als Ausgangsmaterial eingesetzten Carbostyril-Verbindungen der allgemeinen
Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen, die sich durch Umsetzen der bekannten Hydroxycarbosty-
65 ril-Verbindungen mit einem Epihalogenhydrin in Gegenwart
eines basischen Katalysators herstellen lassen. Die zur Herstellung des Ausgangsmaterials verwandten
5-Hydroxycarbostyril-Verbindungen sind z. B. in
to
»Chemische Berichte«, Bd. 20 (1887), S. 2172, »Journal of
Organic Chemistry«, Bd. 36 (1971), Seiten 3490 bis 3493 sowie Bd. 33 (1968), Seite 1089 bis 1092 beschrieben.
5-Hydroxycarbostyril entsteht beim Schmelzen von 5-Hydroxychinolin mit Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid. 5-Hydroxycarbostyril wird dann mit einem Epihalogenhydrin, vorzugsweise
Epichlorhydrin in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt. Dabei entstehen sowohl das 5-(2,3-Epoxy)-propoxycarbostyril-Derivat
und das 5-(2-Hydroxy-3-halogen)-propoxycarbostyril-Derivat(ll).
Die Umsetzung der Verbindung der Formel 11 mit dem Alkylamin erfolgt in einem Molverhältnis von 1 :2
bis 40, vorzugsweise 1 : 2 bis 5.
Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, jedoch ist die
Verwendung eines organischen Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder lsopropanol,
eines Esters, wie Äthylacetat, eines Äthers, wie Äthyläther, oder Chloroform, bevorzugt. Wird die
Umsetzung in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, so dient überschüssiges Alkylamin
als Reaktionsmedium. In jedem dieser Fälle liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 0°C bis zur
Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, z. B. bei etwa 85°C. Zur Beschleunigung der Reaktion wird
jedoch das Reaktionssystem vorzugsweise auf höhere Temperaturen, z. B. 45 bis 65° C, erhitzt. Die Umsetzung
ist innerhalb 2 bis 8 Stunden, im allgemeinen innerhalb 3 bis 5 Stunden, vollständig. Nach vollständiger Umsetzung
wird die Verbindung (I) isoliert und auf übliche Weise gereinigt, z. B. durch Destillation, Umkristallisation
oder Extraktion. Die Umkristallisation und Extraktion kann hierbei z. B. in Aceton, Methanol,
Äthylacetat oder Chloroform erfolgen.
In die Erfindung eingeschlossen sind Arzneimittel, die
eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln
oder Hilfsstoffen enthalten. Diese Arzneimittel können für orale oder parenterale Verabreichung formuliert
werden. Die in den Beispielen 1 bis 3 verwendeten Ausgangsverbindungen wurden wie folgt gewonnen:·.
Eine Lösung von 0,6 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser wird mit 2,0 g 5-Hydroxycarbostyril und 23 g
Epichlorhydrin versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 60 bis 700C gerührt und dann abgekühlt, wobei
Kristalle ausfallen, die mit Wasser gewaschen, in Äthanol gelöst und schließlich der Dünnschichtchromatographie
mit Aceton als Laufmittel unterworfen werden. Man erhält zwei Flecke mit einem Rf-Wert von
0,58 bzw. 0,65. Der dem Rf-Wert von 0,58 entsprechende
Fleck mit Äthanol extrahiert und kristallisiert, wobei das als Ausgangsverbindung in den Beispielen 1 und 2
verwendete 5-(2,3-Epoxy)-propoxycarbostyril erhalten wird. Der dem Rf-Wert von 0,65 entsprechende Wert
wird auf gleiche Weise aufgearbeitet, wobei das in Beispiel 3 als Ausgangsverbindung verwendete 5-(2-Hydroxy-3-chlor)-propoxycarbostyril
erhallen wird.
ίο 1,0 ml Isopropylamin und 10 ml Methanol werden zu
1,0 g 5-(2,3-Epoxy)-propoxycarbostyril (F. 181 bis 184°C) gegeben und 4 Stunden auf 500C erwärmt. Nach
dem Einengen zur Trockene wird der Rückstand mit einem großen Überschuß an verdünnter Salzsäure (1 bis
10 Volumenprozent) versetzt, worauf unlösliche Bestandteile abfiltriert werden. Die wäßrige Phase wird
eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristaliisiert, wobei 1,1 g5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxycarbostyril-hydrochlorid
als farbloser Feststoff,
F. 251 bis 253° C, erhalten werden.
1,0 ml tert.-Butylamin und 10 ml Äthanol werden zu 1,0 g 5-(2,3-Epoxy)-propoxycarbostyril gegeben und 24
Stunden stehengelassen. Nach dem Einengen zur Trockene wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure
versetzt, worauf unlösliche Bestandteile abfiltriert werden. Die wäßrige Phase wird eingeengt und der
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,0 g 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxycarbostyrilhydrochlorid
als farbloser Feststoff, F. 295 bis 298° C, erhalten werden.
1,0 ml tert.-Butyiamin und 10 ml Methanol werden zu 1,0 g 5-(2-Hydroxy-3-chlor)-propoxycarbostyril gegeben
und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen zur Trockne wird der Rückstand mit
verdünnter Salzsäure versetzt worauf unlösliche Be-
standteile abfiltriert werden. Die wäßrige Phase wird
eingeengt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,0 g 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propoxycarbostyrilhydrochlorid
als farbloser Feststoff, F. 195 bis 298° C, erhalten werden.
4S Beispiel4
In gleicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Äthylamin anstelle von Isopropylamin
erhält man 5-(2-Hydroxy-3-äthylamino)-propoxycarbostyril-hydrochlorid,
F. 183 bis 194,5° C.
Claims (1)
1. (2-Hydroxy-3-alkylamino)-propoxycarbostyril-Verbindungen
der allgemeinen Formel!
OH
OCH2CHCH2NHR
(1972), Seiten 260 bis 266, in der JA-OS 38 789/1971 und in »Chemical Abstracts«. Bd. 62 (1965), Ib, 2212e
beschrieben.
Die erfindungsgemäßen (2-Hydroxy-3-alkylamino)-propoxycarbostyrilverbindungen
der allgemeinen Formel 1
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| DE3034237A1 (de) * | 1979-09-18 | 1981-04-16 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel |
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