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DE2641378A1 - Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung - Google Patents

Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung

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Publication number
DE2641378A1
DE2641378A1 DE19762641378 DE2641378A DE2641378A1 DE 2641378 A1 DE2641378 A1 DE 2641378A1 DE 19762641378 DE19762641378 DE 19762641378 DE 2641378 A DE2641378 A DE 2641378A DE 2641378 A1 DE2641378 A1 DE 2641378A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
compounds
formula
alkyl
hydroxyalkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19762641378
Other languages
English (en)
Inventor
Fritz Dr Hunziker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1241475A external-priority patent/CH602709A5/de
Priority claimed from CH1241375A external-priority patent/CH599196A5/de
Priority claimed from CH725076A external-priority patent/CH602708A5/de
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2641378A1 publication Critical patent/DE2641378A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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Description

SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach
Case SO0-5397
Neue organische Verbindungen, ihre Verwendung und ' Her.st.e.l.lun.g .
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
709814/1039
500-5397
worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkyl mit zusammen höchstens 5 Kohlenstoffatomen steht, R für Fluor oder Chlor und R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit zusammen höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3-4 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass, falls R_ ' Methyl bedeutet, R-2 für Fluor steht, ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Alkyl in R, besitzt vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome.
,Der Alkoxyrest im Alkoxyalkyl und das Hydroxyl im Hydroxyalkyl befinden sich vorzugsweise in Endstellung der Alkylenkette und die Alkylenkette besitzt vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Der Alkoxyrest im Alkoxyalkyl bedeutet vorzugsweise Methoxy. Die Doppelbindung im Alkenyl befindet sich in 2-3 oder 3-4 Stellung. Alkenyl steht insbesondere für Allyl oder 2-Methyl-2-propenyl.
R steht insbesondere für Methyl. R bedeutet vorzugsweise Alkyl oder Alkoxyalkyl, insbesondere Alkyl. Insbesondere bedeutet R_ Methyl, Aethyl oder n-Propyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, ...-—--
70-9.814/1039
500-5397
II
worin R? und R obige Bedeutung, besitzen, und X einen abspaltbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III,
HN N-R1 III
worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfallsin ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann in einer für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Weise durchgeführt werden.
In den Verbindungen der Formel II ist X an das Kohlenstoffatom kovalent oder ionisch gebunden und bedeutet zum Beispiel die Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen, substituiert sein kann, die Sulfhydrilgruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methoxy- oder die Methylthiogruppe, die p-Nitrobenzylthiogruppe oder die Tosyloxygruppe oder vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor.
709814/1039
500-5397
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 170° ,C in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Xylol oder Dioxan, durchgeführt. . . . . :
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. ;
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können analog zu einem an sich bekannten Verfahren, z.B. des hier beschriebenen Verfahrens, z.B. aus dem entsprechenden Lactam, z.B. durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Keuroleptika verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I, worin FL Chlor und R3 Alkyl oder Alkenyl bedeuten,, zeichnen sich als Neuroleptika durch vorteilhafte Wirkungen, z.B. durch die weitgehende Abwesenheit von Nebenwirkungen beim Kreislauf aus:. Die Verbindungen der Formel I,worin R„ für Fluor steht, besitzen überdies eine antidepressive Wirkung.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch- verträglichen Säureadditionssalzen, beispielsweise als Hydrochlorid, Maleinat oder Fumarat, verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
7098 U/1039
- «β-- 500-5397
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
70981 4/1039
500-5397
5,74 g 5~n~Propyl-8~chlor-10,ll-dihydro~5H-dibenzo[b,e][1,4] diazepin-ll-on, 30 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml NfN-Dimethylanilin werden während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung des Imidchloride des Lactams wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand zweimal mit Xylol nachgetrocknet und mit 20 ml Dioxan und 25 ml N-Methylpiperazin während 6 Stunden zum Sieden erhitzt« Die Lösung wird sodann möglichst weitgehend eingeengt und der Rückstand zwischen Ammoniakwasser und Aether verteilt. Die Aetherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen und zur Abtrennung der basischen Anteile mit verdünnter Essigsäure erschöpfend extrahiert«, Die Base wird- aus den vereinigten Extrakten durch Zugabe von Natriumhydroxid freigesetzt, in· Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, über basischem Aluminiumoxid filtriert und aus Aether/Petroläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 120-122° erhält.
Zu der Ausgangsverbindung kann man wie folgt gelangen:
7098 U/1039
INSPECTED
- 500-5397
JO
2-Nitro-4-chlor-diphenylamin-2'-carbonsäure wird über das Säurechlorid in den 2-Nitro-4-chlor-diphenylainin-2 '-carbonsäuremethyiester vom Smp. 155-156° überführt, dieser wird mit n-Propyljodid in Gegenwart von Natriumhydrid in Hexamethylphosphorsäuretriamid zum N-n-Propyl-2-nitro--4-chlordiphenylamin-2'-carbonsäuremethylester umgesetzt, woraus man durch Reduktion mit Raney-Nickel in Essigester den N-n-Propyl-2-amino~4-chlor-diphenylamin-2 ä-carbonsäuremethylester erhält, den man einem Ringschluss durch mehrstündiges Erhitzen in Dioxan in Gegenwart von Natriumamid unterwirft, wobei man das 8-Chlor-5-n-propyl-10 f ll-dihydro-511-dibenzo [bfe][l,4]dlazepin~ll--on erhält.
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel T:
Beispiel V ..8I R3 Smp. ".
Cl CH3 C2H5
2 Cl CH3 CH2CH2OCH3 145-146
3 F CH3 C2H5 160-161
4 F CH3 C3H7 133-135
5 F CH3 H-C4H9 95-97 und 115-117
6 Cl CH3 CH2-CH=CH2 124-125
7 Ci CH3 CH2CH2OH 157-159
8 Cl CH3 ISO-C3H7 157-159
9 Cl CH3 ieo-CH 152-154
10 128-131
709814/1039
500-5397
Beispiel V Ri. -■ .R3 . . . Smp. °
11 Cl CH3 n"C4H9 122-124
12; F CH3 CH3 172-174
13 F CH2CH2OH CH3 122-124
14 F C2H5 CH3 146-147
15 F H CH3 147-149
16 F i-C3H7 CH3 136-137
17 ;■""-:. F H-C3H7 CH3 136-138
18 F CH0CH-OCH0 CK3 107-109
19 F t-C4H9 CH3 ' 170-171
20 F CH3 CH2-CH=CH 139-140
7098 14/1039

Claims (3)

  1. 500-5397
    Patervtans^ruch
    \1λ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    Formel I,
    worin R. für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkyl mit zusammen höchstens 5 Kohlenstoffatomen steht, R für Fluor oder Chlor und R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
    Hydroxyalkyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit
    zusammen höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3-4 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass, falls R, Methyl bedeutet, R_ für Fluor steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
    7098 U /1039
    Ie--
    500-5397
    II
    worin R_ und R obige Bedeutung besitzen, und X einen abspaltbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III,
    HN
    N-R,
    III
    worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    37OO/IG/RR/SE
    70981 A/ 1039
    500-5397 Deutschland
  2. 2. Verbindungen der Formel I,
    worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyälkyl mit zusammen höchstens 5 Kohlenstoff atomen Steht.,-R.-für. Fluor oder Chlor und-R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyälkyl mit zusammen höchstens 5-Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3-4 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass, falls R Methyl bedeutet, R_ für Fluor steht, und ihre Säureadditionssalze» . """-_""."
  3. 3. Therapeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch. den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    3700/IG/SE
    709814/ 10 39
DE19762641378 1975-09-24 1976-09-15 Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung Withdrawn DE2641378A1 (de)

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