DE2529580A1 - Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, worin sie enthalten sind - Google Patents
Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, worin sie enthalten sindInfo
- Publication number
- DE2529580A1 DE2529580A1 DE19752529580 DE2529580A DE2529580A1 DE 2529580 A1 DE2529580 A1 DE 2529580A1 DE 19752529580 DE19752529580 DE 19752529580 DE 2529580 A DE2529580 A DE 2529580A DE 2529580 A1 DE2529580 A1 DE 2529580A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- benzopyrano
- tetrahydro
- isoquinoline
- acid addition
- addition salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- IZPCULKRJJKIRN-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-15-azatetracyclo[7.7.1.02,7.013,17]heptadeca-1(17),2,4,6,9,11,13,15-octaene Chemical class N1=CC(C2=CC=CC=C2O2)=C3C2=CC=CC3=C1 IZPCULKRJJKIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 C ^ -alkyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XGMNCYAXRAGICH-UHFFFAOYSA-N 14-chloro-8-oxa-15-azatetracyclo[7.7.1.02,7.013,17]heptadeca-1(16),2,4,6,9,11,13(17),14-octaene Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC3=C2C1=CN=C3Cl XGMNCYAXRAGICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- LAKYMPZFZNASFL-UHFFFAOYSA-N 12h-chromeno[2,3-h]isoquinoline Chemical class C1=CN=CC2=C3CC4=CC=CC=C4OC3=CC=C21 LAKYMPZFZNASFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSBMIOWIGHJSON-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;isoquinoline Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 CSBMIOWIGHJSON-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPSQDAKOVMWOMA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,12-tetrahydro-1H-chromeno[2,3-h]isoquinoline Chemical class C1NCCC2=CC=C3C(=C12)CC=1C=CC=CC=1O3 WPSQDAKOVMWOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWSBCNMDDULHX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CCNC=C21 FZWSBCNMDDULHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- MYLJVQLBURAEMA-UHFFFAOYSA-N C=1NCC=2C=CC=C3C=2C=1C1=C(O3)C=CC=C1 Chemical compound C=1NCC=2C=CC=C3C=2C=1C1=C(O3)C=CC=C1 MYLJVQLBURAEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N difebarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
T 49 948
Anmelder: Aspro-Nicholas Limited
225 Bath Road, Slough, SL1 4AU, England
Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, worin sie enthalten sind
Die Erfindung betrifft Isochinolinderivate, insbesondere pharmakologisch aktive Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinoline,
und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen,
die die aktiven Verbindungen enthalten, und Behandlungsverfahren, bei denen diese Verbindungen verwendet werden.
In der GB-PS 1 263 044 wird beschrieben, daß 1,2,3,11b-Tetrahydropyrido[3,4,5:m,n]thioxanthene
(d.h. Tetrahydro[1Jbenzothiopyrano[4,3,2-de]isochinoline)
der Formel (I)
(D
worin R Wasserstoff oder eine C^^-Alkylgruppe, X Viasserstoff,
C1-^-Alkyl oder Chlor und Y Wasserstoff, C^^-Alkyl oder
Chlor bedeuten, eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem haben. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die
analogen Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinoline im allgemeinen größere therapeutische Verhältnisse besitzen, d.h.
das Verhältnis von Aktivität zu Toxizität, als die bekannten
Thiopyranoverbindungen und daß sie somit in der Therapie
sicherer sind als jene Thiopyranoverbindungen. Es wurde weiterhin gefunden, daß die Pyranverbindungen eine ausgeprägte
cardio-vaskuläre Aktivität aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinoline
der Formel (II)
(II)
R ein Wasserstoffatom oder einen "therapeutisch verträglichen" Substituenten bedeutet und
der polycyclische Kern gegebenenfalls durch einen oder mehrere "therapeutisch verträgliche" Substituenten substituiert
ist,
und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate
davon.
Der Ausdruck "therapeutisch verträglich", wie er in der vorliegenden
Erfindung im Zusammenhang mit dem Substituenten verwendet wird, bedeutet, daß die Anwesenheit des Substituenten
die-pharmakologische Aktivität des Moleküls weder beseitigt
noch die Aktivität verschlechtert und/oder die Toxizität des Moleküls vermindert, so daß das therapeutische Verhältnis
auf 5 oder niedriger vermindert wird. Die therapeutische Verträglichkeit eines besonderen Substituenten kann
von der beabsichtigten Stelle der Substitution im Molekül und/oder der Anwesenheit anderer Substituenten im Molekül
abhängen. Somit kann ein gegebener Substituent in einem Molekül, in das er eingeführt wird, therapeutisch verträglich
_ 3 —
sein und in einem anderen Molekül unverträglich, d.h. aktivitätsvermindernd
sein. Die Verträglichkeit von irgendeinem Substituenten, bezogen auf das Molekül der Grundformel II,
kann leicht bestimmt werden, indem man die entsprechende Verbindung den Standardreihenversuchen unterwirft, wie sie
im folgenden erläutert werden. Es liegt im Bereich des Fachwissens des Durchschnittsfachmanns, der sich mit der Entwicklung
neuer Arzneimittel befaßt, festzustellen, welche Substituenten in pharmakologisch aktiven Verbindungen der
Formel II vorhanden sein können.
Beispiele geeigneter Substituenten, die durch R dargestellt werden, sind Alkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-, Phenylalkyl-,
Benzoylalkyl- und Halogenbenzoylalkylgruppen. Bevorzugt enthalten die Alkyl- und Alkenylgruppe oder -molekülteile
von 1 bis 6, mehr bevorzugt von 1 bis 4, Kohlenstoff
atome .
Der (die) Substituent(en) in dem polycyclischen Kern, sofern vorhanden, kann/in irgendeiner oder mehreren der 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 8-, 9-, 10- und 11 -Stellungen, wie sie in Formel II angegeben sind, vorhanden sein, bevorzugt in den 1-, 4-
und/oder 10-Stellungen. Geeignete Substituenten entweder an
einem oder an beiden kondensierten Benzolringen sind Alkyl, Alkoxy, Halogen und Halogenoalkyl und an dem kondensierten
Tetrahydropyridinring Alkyl. Bevorzugt enthalten die Alkylgruppen oder -molekülteile von 1 bis 6, mehr bevorzugt
von 1 bis 4, Kohlenstoffatome.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinoline der Formel(III)
609808/1010
(in)
R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Dialkylaminoalkyl,
Phenylalkyl, Benzoylalkyl oder Halogenbenzoylalkyl bedeutet, R1 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
RM und R"' unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy,
Halogen oder Halogenalkyl bedeuten und
η und m unabhängig voneinander O oder eine ganze
Zahl wie 1,2 oder 3 bedeuten,
und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon.
Besonders bevorzugt ist es derzeit, daß jede Alkyl- oder Alkenylgruppe oder jeder -teil von R, R" und R"· weniger
als 6, insbesondere weniger als 4, Kohlenstoffatome enthält und daß m und η unabhängig voneinander O oder 1 bedeuten.
Wenn η 1 bedeutet, steht R" bevorzugt in der 4-Stellung des polycyclischen Kerns, und wenn m 1 bedeutet, steht R"1
bevorzugt in der 10-Stellung des Kerns.
Spezifische Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
1,2,3,11b-Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin,"Fp.
275 bis 2760C (HCl-SaIz)
2-Methyl-1,2,3»11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3>2-de]·
isochinolin, Fp. 233°C (HCl-SaIz)
2-Allyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin,
Fp. 233 bis 235°C (HCl-SaIz)
2-Äthyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin,
Fp. 186 bis 1880C (HCl-SaIz)
609808/1010
2-Isobutyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1 Jbenzopyrano-[4,3,2-deJisochinolin,
Fp. 245 bis 246°C (HCl-SaIz)
2,1O-Dimethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin,
Fp. 259 bis 261°C (HCl-SaIz)
2-Methyl-10-methoxy-1,2,3,11b-tetrahydro[iJbenzopyranol[4,3,2-de]isochinolin,
Fp. 174 bis 176°C (Hydrogenmaleatsalz)
2-Methyl-1O-trifluomethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[iJ-benzopyrano[4,3,2-de
Jisochinolin
2-Methy1-1O-tert.-butyl-1,2,3,11b-tetrahydro[iJ-benzopyrano[4,3
>2-de]isochinolin
2-Methyl-10-chlor-1,2,3,11b-tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-de
Jisochinolin
1,2-Dimethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-dejisochinolin
2-Phenathyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano- .
[4,3,2-deJisochinolin
2-(3'-Dimethylamine-propyl)-1,2,3,11b-tetrahydro[1J-benzopyrano[4,3,2-de
Jisochinolin und
2-[3'-(p-Fluorbenzoyl)-propylJ-1,2,3,11b-tetrahydro-[1Jbenzopyrano[4,3,2-de
Ji sochinolin.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere auf
das zentrale Nervensystem, besitzen, insbesondere neuroleptische Aktivität (d.h. hauptsächlich Aktivität als
Tranquillizer), bestimmt durch die bestimmten Standardreihen-Testuntersuchungen,
die im folgenden erläutert werden. Die Verbindungen besitzen ebenfalls cardio-vaskuläre, insbesondere
blutdrucksenkende, Aktivität, bestimmt durch direkte Messung des arteriellen Blutdrucks bei Ratten.
Die Versuche, die zur Bestimmung der zentralen Nervensystem-Aktivität
verwendet werden, sind Beobachtungen bei induzierter Hyperthermie, Ptose und/oder Katalepsie bei der Maus; Zusammenwirkung
mit Amphetamin bei der Ratte; Zusammenwirkung mit Noradrenalin bei der Maus; die Wirkung auf die Futteraufnahme
609808/1010
bei der Maus und die Verlängerung der Pentothai-induzierten
Narkose bei der Maus.
Die Hauptzahl der bekannten'wesentlichen Tranquillizer zeigt
die folgenden Eigenschaften bei Versuchen mit Labortieren:
(a) Hyperthermie wird induziert,
(b) Ptose wird induziert,
(c) Katalepsie wird induziert,
(d) das durch Amphetamin induzierte zwangsweise Handeln wird inhibiert,
(e) die Noradrenalin-Toxizität wird inhibiert,
(f) die mit Pentothai induzierte Schlafzeit wird
verlängert und
(g) die Nahrungsmittel- bzw. Futteraufnahme wird unterdrückt.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die bis heute untersucht wurden, besitzen die meisten, wenn nicht alle der genannten
Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise das entsprechende 3-Chlor-[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
reduziert,und wenn die am substituierte Verbindung gewünscht wird, einen Substituenten
in an sich bekannter Weise einführt. Die Reduktion kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man direkt metallisches
Natrium in Äthanol oder Äthoxyäthanol verwendet. Alternativ kann der 3-Chlor-Reaktionsteilnehmer zuerst zu dem entsprechenden
2,3-Dihydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin reduziert
werden, indem man beispielsweise Lithium-aluminiumhydrid
in Diäthylather oder Tetrahydrofuran verwendet, und das Zwischenprodukt kann dann zu der gewünschten Tetrahydroverbindung
reduziert werden, indem man beispielsweise Natriumborhydrid in Äthanol verwendet. Die zweite Reduktionsstufe
kann durch eine Disproportionierungsreaktion ersetzt werden, indem man das Dihydro-Zwischenprodukt in einem sauren
alkoholischen Medium am Rückfluß erwärmt, wobei man eine Mi-
6-0 9808/10 10
schung der gewünschten Tetrahydro-Verbindung und der entsprechenden,
entchlorierten Benzopyranoisochinolin-Verbindung erhält. Die letzteren Verbindungen können selbst, beispielsweise
mit LiAlH^ in Äther,zu dem Dihydro-Zwischenprodukt reduziert
werden.
Wie oben erwähnt, können per se bekannte Verfahren verwendet werden, um Substituenten an das Stickstoffatom anstelle des
Wasserstoffatoms, das bei der Reduktion gebildet wird, einzuführen.
Beispielsweise kann man ein entsprechendes Acylhalogenid in Benzol tropfenweise zu einer Lösung der N-unsubstituierten
Verbindung in Pyridin und dem entstehenden, reduzierten Produkt geben. Andere Verfahren sind dem Fachmann
geläufig und werden in den folgenden Beispielen erläutert.
Das oben beschriebene Verfahren kann verwendet werden, um alle erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, obgleich
in einigen Fällen die direkte Bildung einer besonderen Verbindung nach einem oder mehreren der Verfahren nicht möglich
sein kann. Es ist jedoch offensichtlich, daß die Verbindung, die nicht direkt nach dem oder den Verfahren hergestellt
werden kann, nach per se bekannten Verfahren aus verwandten Tetrahydrobenzopyranoisochinolinen hergestellt werden können,
die direkt erhalten werden können. In anderen Fällen kann es wünschenswert sein, daß ein Substituent in einer Verbindung,
die direkt bei einem dieser Verfahren erhalten wird, in einen anderen Substituenten überführt wird, um die gewünschte
Verbindung herzustellen. Diese Umwandlungen werden nach per se bekannten Verfahren durchgeführt.
Die bei den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder per se oder als Säureadditionssalze oder als
quaternäre Ammoniumderivate davon isoliert werden.
Die entstehenden Säureadditionssalze können in die freien
Verbindungen nach bekannten Verfahren überführt werden. Ein entsprechendes Säureadditionssalz kann ebenfalls in ein an-
609808/1010
deres Säureadditionssalz entsprechend bekannten Verfahren überführt werden.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische
Zubereitungen, die eine oder mehrere aktive erfindungsgemäße Verbindungen enthalten. Solche Zubereitungen werden
hergestellt, wie es auf dem pharmazeutischen Gebiet per se bekannt ist, und sie enthalten üblicherweise mindestens eine
aktive erfindungsgemäße Verbindung zusammen vermischt oder sonst assoziiert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
dafür. Zur Herstellung dieser Formulierungen wird der aktive Bestandteil üblicherweise mit einem Träger vermischt oder
verdünnt oder in eine Kapsel, ein Kissen, Cachet bzw. Gelatinekapsel, Papier oder einen anderen Behälter eingeschlossen.
Als Träger oder Verdünnungsmittel kann man ein festes, semi-festes oder flüssiges Material verwenden, das
als Träger, Verdünnungsmittel oder Medium für den aktiven Bestandteil wirkt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können für die enterale oder parenterale Verwendung eingesetzt werden, und sie
können einem Subjekt verabreicht werden, das eine Behandlung erfordert, in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien,
Lösungen, Suspensionen o.a. Die Dosis, die für die Behandlung eines Tiers erforderlich ist, wird üblicherweise im Bereich
von 0,01 bis- 250 mg/kg liegen. Beispielsweise erwartet man,
daß für die Behandlung von erwachsenen Menschen die Dosis an aktivem Bestandteil 0,01 bis 15 mg/kg beträgt, wohingegen
bei der Behandlung von Testtieren wie Mäusen und Kaninchen' eine Dosis von 10 bis 200 mg/kg verwendet werden
kann. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können weiter in Dosiseinheitsform vorliegen, bevorzugt enthält jede Dosiseinheit
1 bis 1000 mg, mehr bevorzugt 5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt 10 bis 250 mg, aktiven erfindungsgemäßen
Bestandteil.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
zu beschränken. Alle Temperaturen sind in 0C ausgedrückt.
609808/1010
| B | e | i s | - 9 - ρ i e 1 1 |
2529580 |
| 1 h |
,2, ydr |
3,1 och |
ib-Tetrahydro[i]benzopyrano[4, Io rid |
3,2-de]isochinolin- |
| Γ« | atr | ium | metall (16,0 g) wird portionsw | eise zu einer heißen |
(120° Innentemperatur), gerührten Lösung aus 3-Chlor[ijoenzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
(11,4 g) in 2-Äthoxyäthanol (230 ml) in solcher Geschwindigkeit gegeben, daß ein starker
Rückfluß aufrechterhalten wird. Die Mischung wird dann am Rückfluß erwärmt, um alles Natrium zu lösen. Die gekühlte
Reaktionsmischung wird in Wasser (2,5 l) gegossen und das Öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal
mit Wasser gewaschen und mit 0,2n NHCl (225 ml) extrahiert. Die gefilterte (Hyflo), wäßrige Schicht wird basisch gemacht
und das freigesetzte Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO/)
und konzentriert; man erhält die rohe Base (6,6 g). Das Öl wird in trockenem Äther aufgenommen und ätherische HCl
wird zugegeben. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert, getrocknet und aus IMS (d.h. industrieller vergällter
Spiritus) umkristallisiert; Ausbeute 5,0 g, Fp. 275 bis 176°.
Analyse:
| Berechnet | : C 65 | ,350 | 2 | H | 5, | 1% | N | 5, | 196 |
| Gefunden | : 65 | ,1 | 5, | 2 | 9 | ||||
| B e i s ρ | i e 1 |
2-Methyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1jbenzopyrano[4,3,2-de]isochinolin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 90%iger Ameisensäure (1,37 g) und 1,2,3,11b-Tetrahydro[ijbenzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
(2,4 g, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wird eine Viertelstunde gerührt. 40%iger Formaldehyd (0,96 g) wird zugefügt und das
Rühren wird 1 3/4 Stunden bei 70° weitergeführt. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt, in Wasser gegossen
und die entstehende Lösung wird mit 2n HCl (6,4 ml)
angesäuert, mit Äther gewaschen, dann wird 2n NaOH (12 ml) bis zur alkalischen Reaktion zugegeben und dann wird mit Äther
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO, ) und konzentriert; man erhält die rohe Base als Öl
(2,3 g). Das Hydrochlorid wird ausgefällt, indem man das Produkt in trockenem Äther löst und ätherische HCl zugibt.
Der gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 1,5 g; Fp. 233°.
Analyse:
Berechnet: C 70,20% H 5,85% N 5,12%
Gefunden : 70,23 5,96 4,88
Beispiel 3
2-Allyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de jisochinolinhydrochlorid
Allylbromid (1,98 g) in Aceton (15 ml) wird tropfenweise zu
einer Mischung aus 1,2,3»11b-Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]·
isochinolin (3,5 g, hergestellt wie in Beispiel 1) und Kaliumcarbonat
(3,1 g) in Aceton (45 ml) gegeben. Die entstehende Mischung wird 8 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt, in Wasser
gegossen, mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und konzentriert;
man erhält die rohe Base (3,0 g). Das Hydrochlorid wird ausgefällt, indem man die Base in trockenem Äther löst, filtriert
(Hyflo) und dann ätherische HCl zu dem Filtrat zufügt. Der
erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert;
Ausbeute 1,0 g, Fp. 233 bis 135°.
Analyse:
Berechnet: C 72,12% H 6,01% N 4,67%
Gefunden : 71,94 6,10 4,58
Gefunden : 71,94 6,10 4,58
609808/1010
Beispiel 4
(A) 2-Acetyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin
Essigsäureanhydrid (3,02 g) wird zu einer Lösung aus 1,2,3,11b Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin (6,6 g, hergestellt
wie in Beispiel 1) in trockenem Methanol (100 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird 2 1 /2 Stunden am
Rückfluß erwärmt. Die abgekühlte und konzentrierte Reaktionsmischung wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure, Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man das Produkt
als farblosen Feststoff erhält (3,8 g).
(B) 2-Äthyl-1,2,3»11b-tetrahydro[i ]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin-hydro
chlo rid-hemi-i sopropanolat
Eine Lösung des Amids (3,9 g), hergestellt wie bei (A) oben, in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wird zu einer Suspension
aus LiAlH^ (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben
und die entstehende Mischung wird 11/2 Stunde am Rückfluß erwärmt. Zu der gekühlten Reaktionsmischung gibt
man Wasser (1 ml), verdünnte NaOH (1 ml) und anschließend Wasser (3 ml). Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert
und das Filtrat wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als Öl erhält (3,5 g). Die rohe Base
wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter HCl extrahiert. Zu dem wäßrigen Extrakt gibt man 5n NaOH bis zur alkalischen
Reaktion und extrahiert mit Äther, dann wird der Extrakt getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die Base erhält
(2,3 g). Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man die Base in trockenem Äther löst und ätherische HCl zugibt. Der
entstehende Niederschlag wird filtriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert;
Ausbeute 0,8 g, Fp. 186 bis 188°.
Analyse;
Analyse;
Berechnet: C 69,92% H 6,9396 N 4,41% Gefunden ; 69,82 6,90 4,59 ___^^_
609808/1010
Beispiel 5
(A) IO-Methyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin
Eine Lösung aus 3-Chlor-10-trifluormethyl[i]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin
(9,6 g) in 2-Äthoxyäthanol (150 ml) wird bis zum Sieden erwärmt. Die Wärmequelle wird entfernt
und Natrium (10,5 g) wird in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß ein Rückfluß beibehalten wird. Die gekühlte Reaktionsmischung
wird in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit
2n HCl 03,0 ml) angesäuert , die Mischung wird filtriert
(Hyflo) und zu der wäßrigen Schicht wird 5n NaOH bis zur basischen Reaktion gegeben und dann wird mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet (MgSO.) und konzentriert, wobei man das Produkt als öl erhält (3,3 g).
(B) 2,10-Dimethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]
isochinolin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 9C$iger Ameisensäure (1,8 g) und dem Tetrahydroisochinolin
(3,3g), hergestellt wie bei (A) oben, wird eine Viertelstunde gerührt. 40%iger Formaldehyd (1,25 g)
wird zugegeben und man rührt weitere 11/2 Stunden bei 60°C.
Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit 2n HCl
(7,0 ml) angesäuert, mit Äther gewaschen, mit 5n NaOH bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als öl erhält (2,5 g). Die Base wird in
trockenem Äther gelöst» die Lösung wird filtriert (Hyflo) und das Hydrochlorid wird durch Zugabe von ätherischer HCl
ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol
umkristallisiert; Ausbeute 1,56 g, Fp. 259 bis 261°.
609808/1010
Analyse:
Berechnet: C 71,00% H 6,26% N 4,87% Gefunden : 70,60 6,38 4,69
B e i s ρ i e 1 6
(A) 3-Chlor-4-und 10-methoxy[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinoline
Eine Lösung aus einer Mischung von 4- und 10-Methoxy[iJbenzopyrano[4,3,2-de]isochinolinen
(9,2 g) in Phosphoroxychlorid (50 ml) wird 11/2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die gekühlte
und konzentrierte Reaktionsmischung wird in Chloroform aufgenommen und in eine Mischung aus Eis und konz.Ammoniak gegossen.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und konzentriert; man erhält
eine Mischung der Produkte als Feststoff erhält (9,5· g). NMR (CDCl3) zeigt zwei Isomere bei t5~3,82 (10-OCH,) und
S 3,9 (4-OCH3).
(B) 4- und IO-Methoxy-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano-[4,3,2-d]isochinoline
Eine Lösung aus der Mischung von Chlor-isochinolinen (6,67 g),
hergestellt wie bei (A) oben, in 2-Äthoxyäthanol (118 ml) wird bis zum Sieden erwärmt. Die Wärmequelle wird entfernt
und Natrium (8,25 g) wird in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Mischung weiter am Rückfluß siedet. Die gekühlte
Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht
wird mit 2n HCl (11,8 ml) plus Wasser (150 ml) extrahiert, die Mischung wird filtriert (Hyflo) und zu der wäßrigen
Schicht wird 5n NaOH bis zur basischen Reaktion zugegeben und dann wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet
(MgSO^) und konzentriert, wobei man das Produkt als öl erhält, welches kristallisiert (3,4 g).
609808/1010
(C) IO-Methoxy-2-methyl-i,2,3,11b-tetrahydro [1 jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin-hydrogenmaleat
Eine Mischung aus 90%iger Ameisensäure (1,71 g) und der Mischung aus Tetrahydroisochinolinen (3,4g), hergestellt wie
bei (B) oben, wird eine Viertelstunde gerührt. 40% Formaldehyd (1,2 g) wird zugegeben und man rührt weitere 1 1 /2 Stur
den bei 50°. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende
Lösung wird mit 2n HCl (6,8 ml) plus Wasser (100 ml) extrahiert, mit Äther gewaschen, filtriert (Hyflo), mit 5n NaOH
bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert,
wobei man die rohe Mischung der Basen als öl erhält (2,3 g) · Das Maleat wird hergestellt, indem man die Basenmischung
(1,4 g) in Alkohol löst und Maleinsäure (0,65 g) in Alkohol zugibt. Die konzentrierte Lösung wird aus Isopropanoi umkristallisiert,
wobei man das fast reine 10-0CH,-Isomer erhält; Ausbeute 1,2 g, Fp. 174 bis 176°.
Analyse:
Berechnetί C 65,80% H 5,48% N 3,65%
Gefunden ϊ 65,64 5,55 3,66
Beispiel 7
(A) 10-Trifluo methyl-1,2,3,11b- tetrahydro [1 jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin
3-Chlor-1O-trifluormethyl[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
(7,8 g) wird portionsweise zu einer Suspension aus LiAlH^
(1,85 g) in trockenem Tetrahydrofuran (120 ml) gegeben und die entstehende Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt.
Wasser (2,2 ml), 5n NaOH (1,46 ml) und Wasser (5,1 ml) werden zu der abgekühlten Reaktionsmischung gegeben und die entstehende
Suspension wird filtriert (Hyflo). Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und die vereinigten Lösungsmittel werden
getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man 2,3-Dihydroisochinolin
(6,7 g) erhält. Eine Lösung des Dihydroiso-
609808/1010
chinolins (6,7 g) in Alkohol (60 ml), enthaltend konz.HCl (15 ml),wird 16 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung, die sich beim Abkühlen verfestigt, wird in Wasser
gegeben und zu der entstehenden Lösung gibt man 5n NaOH bis zur basischen Reaktion, anschließend wird mit Äther extrahiert
und filtriert (Hyflo). Die Ätherschicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser bei einem pH-Wert
von 3,0 extrahiert, und zu der wäßrigen Schicht gibt man 5n NaOH bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit
Äther. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man das Produkt als Öl erhält (2,5 g).
(B) 2-Methyl-IO-trifluormethyl-i,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de
Jisochinolin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 90%iger Ameisensäure (1,4 g) und dem Tetrahydroisochinolin
(3t2 g), hergestellt wie bei (A) oben, wird
eine Viertelstunde gerührt. 40% Formaldehyd (0,99 g) v/erden zugegeben und man rührt weitere 11/2 Stunden bei 50°.
Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende Lösung wird mit 2n
HCl (5,5 ml) angesäuert, mit Äther gewaschen, filtriert (Hyflo), mit 5n NaOH bis zur basischen Reaktion versetzt
und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als Öl erhält
(2,3 g)· Die·Base wird in trockenem Äther gelöst, die Lösung
wird filtriert (Hyflo) und das Hydrochlorid wird durch Zugabe
von ätherischer HCl ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und
aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 1,4 g, Fp. 262 bis 264°.
Analyse;
Berechnet: C 59,74% H 4,39% N 4,10%
Gefunden : 59,54 4,43 4,00
609808/1010
Beispiel 8
(A) 1O-tert.-Butyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-dejisochinolin
Eine Lösung aus 10-tert.-Butyl-3-chlor[i]benzopyrano[4,3,2-dejisochinolin
(12,7 g) in 2-Äthoxyäthanol (200 ml) wird
zum Sieden, erwärmt. Die Wärmequelle wird entfernt und Natrium (14,5 g) wird in solcher Geschwindigkeit zugegeben,
daß die Mischung weiter am Rückfluß siedet. Die gekühlte Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und die entstehende
Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 2n HCl (20,5 ml) und Wasser extrahiert, und zu der wäßrigen
Schicht gibt man 5n NaOH bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^)
und konzentriert; man erhält das Produkt als Öl (9,6 g).
(B) 10-tert.-Butyl-2-methyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1!benzopyrane^, 3 ,2-de Jisochinolin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 90%iger Ameisensäure (5,15 g) und dem Tetrahydroisochinolin (11,2 g), hergestellt wie bei (A) oben,
wird eine Viertelstunde gerührt. 40% Formaldehyd (3,62 g) werden zugegeben und man rührt weitere 11/2 Stunden bei
50 bis 60°. Cie Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende Lösung
wird mit 2n HCl (20 ml) angesäuert, mit Äther gewaschen, mit 5n NaOH bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Äther
extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert; man erhält die rohe Base als öl (9,2 g). Die Base
wird in trockenem Äther gelöst und das Hydrochlorid wird durch Zugabe von ätherischer HCl ausgefällt. Der erhaltene
Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und als Alkohol umkristallisiert; Ausbeute 4,8 g,
Fp. 258 bis 260°.
Analyse:
Analyse:
Berechnet: C 72,84% H 7,28% N 4,25% Gefunden j 72,69 7,27 4,17
609808/1010
Beispiel 9
(A) 2-(2-Phenylacetyl)-1,2,3,11b-tetrahydro[1Jbenzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin
Eine Lösung aus Phenylacetylchlorid (3,5 g) in trockenem Benzol (25 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 1,2,3,11b-Tetrahydro[iJbenzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
[5,0 g (hergestellt wie in Beispiel 1)] und trockenem Pyridin (2,5 ml)
in trockenem Benzol (80 ml) gegeben. Die entstehende Mischung wird 11/2 Stunden am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, filtriert
und der Rückstand wird mit Benzol gewaschen. Die Benzollösung wird mit verdünnter HCl, Wasser, verdünnter NaOH, Wasser gewaschen,
getrocknet (MgSO^) und konzentriert; man erhält das Produkt als Öl (6,0 g).
(B) 2-Phenäthyl-1,2,3,11b-tetrahydro [1]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin-hydrochlorid
Eine Lösung des obigen Amids (6,0 g) in trockenem Äther
(50 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension aus LiAlH^ (1,0 g) in trockenem Äther (50 ml) gegeben und die entstehende
Lösung wird 2 1/4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Wasser (1,2 ml), verdünnte NaOH (0,8 ml) und Wasser (2,8 ml) werden zu der
gekühlten Reaktionsmischung gegeben und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird getrocknet
(MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als Öl erhält (4,5 g). Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man
die Base in trockenem Äther löst, filtriert (Hyflo) und ätherische
HCl zugibt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Methanol
umkristallisiert; Ausbeute 2,8 g, Fp. 255 bis 257°C.
Analyse:
Berechnet: C 75,93% H 6,05% N 3,85%
Gefunden : 76,13 5,88 3,86
609808/1010
Beispiel 10
(A) 2-(2I-Dimethylacetyl)-1 ,2,3,11b-tetrahydro[i ]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin
Eine Lösung aus Isobutyrylchlorid (1,9 g) in trockenem Benzol (25 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 1,2,3,11b-Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
(4,0 g, hergestellt wie in Beispiel 1) und trockenem Pyridin (2,5 ml) in trockenem
Benzol (60 ml) gegeben. Die entstehende Mischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, abgekühlt, filtriert und der
Rückstand wird mit Äther gewaschen. Die vereinigte organische Lösung wird mit verdünnter HCl, verdünnter NaOH, Wasser gewaschen,
getrocknet (MgSO^) und konzentriert; man erhält das Produkt als Öl (4,5 g).
(B) 2-Isobutyl-i,2,3,11t>-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin-hydrochlorid
Eine Lösung aus dem Amid (4,5 g), hergestellt wie bei (A) oben in trockenem Äther (50 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension
aus LIAIHa (1,2 g) in trockenem Äther (50 ml) gegeben
und die entstehende Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß erwärmt Wasser (1f6 ml), verdünnter NaOH (1,1 ml) und Wasser (3,6 ml)
werden nacheinander zu der gekühlten Reaktionsmischung gegeben und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert(HyfIo).
Das Filtrat wird getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man die rohe Base als Öl erhält (3,9 g). Das Hydrochlorid
wird hergestellt, indem man die Base in trockenem Äther löst, filtriert (HyfIo) und ätherische HCl zufügt. Der entstehende
Niederschlag wird filtriert, mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 2,0 g;
Fp. 245 bis 246°.
Analyse;
Berechnet: C 72,27% H 6,97% N 4,44%
Gefunden : 72,52 6,90 4,60
609 808/10 10
Claims (24)
1. 1,2,3,11b-Tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]isochinoline
und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate
davon.
2} Tetrahydro[1]benzopyrano]4,3,2-de]isochinoline der
Formel III
(Ill)
R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Dialkylarainoalkyl,
Phenylalkyl, Benzoylalkyl oder Halogenbenzoylalkyl bedeutet, R1 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R" und R!M unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy,
Halogen oder Halogenalkyl bedeuten und
η und in unabhängig voneinander O oder eine ganze
Zahl bedeuten,
und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff, C^-Alkyl, Allyl, Phenäthyl, Di-
methylaminopropyl oder Fluorbenzylpropyl bedeutet, R1 Wasserstoff oder C1-^-Alkyl bedeutet,
R" und R"' unabhängig voneinander C^^-Alkyl, C1-^-
Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und
η und m unabhängig voneinander O oder 1 bedeuten.
609808/1010
- 20 - 2579580
4. 1 f2,3,11b-Tetrahydro[i ]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze davonä
5. 2-Methyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]
isochinolin und die Säureadditionssalze davon.
6. 2-Allyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
7. 2-Äthyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
8. 2t10-Dimethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
9. 2-Methyl-IO-methoxy-i,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
10. 2-Methyl-10-trifluormethyl-1,2,3,11b-tetrahydro[i]-benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
11. 2-Methyl-10-tert.-butyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]-benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze "davon.
12. 2-Methyl-10-chlor-1,2,3,11b-tetrahydro[i ]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
13. 1,2-Dimethyl-i,2,3,11b-tetrahydro[i]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
14. 2-Phenäthyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano-[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
15. 2-(3'-Dimethylamino-propyl)-1,2,3,11b-tetrahydro[1]-benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze
60 9 808/1010
- 21 - 2579580
davon.
16. 2-[3'-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,11b-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3»2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
17. 2-Isobutyl-1,2,3,11b-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
und die Säureadditionssalze davon.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet , daß man das entsprechende 3-Chlor-[1]benzopyrano[4,3,2-de]isochinolin
reduziert.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß die Reduktion so durchgeführt wird,
daß man direkt eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche1 bis 17 erhält.
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion so durchgeführt wird,
daß man das entsprechende 2,3-Dihydro[i]benzopyrano[4,3,2-de]-isochinolin
erhält, welches anschließend in eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 überführt
wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Dihydrobenzopyrano-isochinolin-Zwischenprodukt
zu einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 reduziert wird.
22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß das Zwischenprodukt in eine Verbindung
gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und in das entsprechende entchlorierte Benzopyranoisochinolin disproportioniert
wird, indem man in saurem, alkoholischem Medium am Rückfluß erwärmt.
$09808/1010
23. Verbindung gemäß einem oder mehreren der. Ansprüche bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach
einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 22 hergestellt wurde.
24. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine pharmakologisch annehmbare Verbindung gemäß einem oder
mehreren der Ansprüche 1 bis 17 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
60 9808/10 10
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3479674 | 1974-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2529580A1 true DE2529580A1 (de) | 1976-02-19 |
Family
ID=10370045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752529580 Pending DE2529580A1 (de) | 1974-08-07 | 1975-07-02 | Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, worin sie enthalten sind |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5141397A (de) |
| AU (1) | AU8273475A (de) |
| BE (1) | BE831426A (de) |
| DE (1) | DE2529580A1 (de) |
| DK (1) | DK297275A (de) |
| FR (1) | FR2281116A1 (de) |
| NL (1) | NL7508818A (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078765A3 (en) * | 1999-06-21 | 2001-06-28 | Purdue Research Foundation | CHROMENO[4,3,2-de]ISOQUINOLINES AS POTENT DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS |
| EP1320367A4 (de) * | 2000-08-11 | 2007-01-17 | Purdue Research Foundation | Verfahren zur herstellung von dinapsolin |
| US9359303B2 (en) | 2009-04-21 | 2016-06-07 | Purdue Research Foundation | Octahydrobenzoisoquinoline modulators of dopamine receptors and uses therefor |
-
1975
- 1975-07-01 DK DK297275A patent/DK297275A/da unknown
- 1975-07-02 DE DE19752529580 patent/DE2529580A1/de active Pending
- 1975-07-03 AU AU82734/75A patent/AU8273475A/en not_active Expired
- 1975-07-16 BE BE158348A patent/BE831426A/xx unknown
- 1975-07-21 FR FR7522665A patent/FR2281116A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-07-24 NL NL7508818A patent/NL7508818A/xx unknown
- 1975-08-07 JP JP9626575A patent/JPS5141397A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078765A3 (en) * | 1999-06-21 | 2001-06-28 | Purdue Research Foundation | CHROMENO[4,3,2-de]ISOQUINOLINES AS POTENT DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS |
| US6413977B1 (en) | 1999-06-21 | 2002-07-02 | Purdue Research Foundation | Chromeno[4,3,2-DE]isoquinolines as potent dopamine receptor ligands |
| US6916832B2 (en) | 1999-06-21 | 2005-07-12 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Chromeno[4,3,2-de]isoquinolines as potent dopamine receptor ligands |
| EP1320367A4 (de) * | 2000-08-11 | 2007-01-17 | Purdue Research Foundation | Verfahren zur herstellung von dinapsolin |
| US9359303B2 (en) | 2009-04-21 | 2016-06-07 | Purdue Research Foundation | Octahydrobenzoisoquinoline modulators of dopamine receptors and uses therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK297275A (da) | 1976-02-08 |
| NL7508818A (nl) | 1976-02-10 |
| BE831426A (fr) | 1976-01-16 |
| JPS5141397A (ja) | 1976-04-07 |
| AU8273475A (en) | 1977-01-06 |
| FR2281116A1 (fr) | 1976-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2345064C3 (de) | 4-Amino-2-<l,2r3,4-tetrahydroisochinolin-2 yl)-chinazolinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3026201C2 (de) | ||
| DE1695556B2 (de) | 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate | |
| CH648553A5 (de) | Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| DE2243961A1 (de) | Verfahren zur herstellung von analgetischen verbindungen | |
| DE2624693A1 (de) | Isochromanderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2062001A1 (de) | Isochinolin Derivate | |
| DE3023626A1 (de) | 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika | |
| DD273633A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-aminopyridin-derivaten | |
| DE2524054A1 (de) | 1-cycloalkylmethyl-3a-(substituiertes-phenyl)-decahydroisochinoline | |
| DE3586411T2 (de) | Dopamin-antagoniste. | |
| DE68913367T2 (de) | Benzazepinderivate. | |
| DE3854991T2 (de) | Cyclische Amine und pharmakologische Verbindungen | |
| DD143254A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolin-derivaten | |
| DE2458638C2 (de) | 4'-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmakologische Zubereitungen, welche diese enthalten | |
| DE2117358C3 (de) | 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2'-(1 \3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel | |
| DE1518452B2 (de) | 4-substituierte 2-benzhydryl-2butanol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0233483B1 (de) | Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung | |
| DE2529580A1 (de) | Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, worin sie enthalten sind | |
| DE2748466A1 (de) | 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine | |
| DE3223877C2 (de) | ||
| DE2519059A1 (de) | Neue aminoderivate von 6-phenylpyrazolo(3.4-b)pyridinen | |
| DE3874465T2 (de) | 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel. | |
| DE2703522C2 (de) | ||
| DE1963205C3 (de) | Basisch substituierte Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu benzofurane eckige Klammer auf 2,3,-e eckige Klammer zu oxepine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen |