DE2748466A1 - 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine - Google Patents

Description

Χ-4466

Eli Lilly and Company , Indianapolis, Indiana, V. St. A.

4a-Aryloctahydro-iH-2-pyrindine

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In letzter Zeit sind starke Anstrengungen auf dem Gebiet der Synthese von Analgetika unternommen worden, d.h. von Arzneimitteln, die die Schmerzempfindung beseitigen können. Einige der gegenwärtig verfügbaren Analgetika sind in ihrer Verwendung infolge verschiedener unerwünschter Nebenwirkungen beschränkt, die häufig beim Dauergebrauch auftreten. Derartige Nebenwirkungen sind beispielsweise Süchtigkeit und Allergie. Beispiele für neue Analgetika, die in letzter Zeit entdeckt worden sind, sind die Decahydroisochinoline, insbesondere die 4a-Aryl-trans-decahydroisochinoline, die aus der BE-PS 802 bekannt sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von in 2-Stellung substituierten cis-4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindinen. Diese Verbindungen sind den oben genannten Isochinolinderivaten Strukturmäßig etwas verwandt; jedoch sind die Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I bisher synthetisch nicht herstellbar gewesen. In der Literatur sind lediglich einfache, unsubstituierte Pyrindinanaloga bekannt. Beispielsweise sind aus Dokl. Akad. Nauk UDSSR 173 (2), 342-5 (1967); cf. Chem. Abstr. 67, 6034 (1967) bestimmte Octahydro-2-pyrindine bekannt, von denen jedoch keines in der 4a-Stellung substituiert ist. Ähnlich ist aus Coll. Czech. Chem. Commun., 31 (9), 3824-8 (1966); cf. Chem. Abstr. 65, 13651 (1966) ein in 4a-Stellung nicht substituiertes trans-Octahydro-2-pyrindin bekannt.

Es wurden nun neue in cis-4a-Stellung mit einem Phenylrest oder substituierten Phenylrest substituierte 2,3,4,4a,5,6,7-7a-Octahydro-1H-2-pyrindine sowie Zwischenprodukte, die sich für ihre Herstellung eignen, gefunden. Es handelt sich dabei um neue bicyclische Verbindungen, die auch als Hexahydro-1H-cyclopenta-/c/-pyridine bezeichnet werden.

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Gegenstand der Erfindung sind in 2-Stellung substituierte cis-4a-Aryl-2,3, 4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindine der allgemeinen Formel

U)

Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Gruppe CH₉R- oder die Gruppe

^R6

bedeutet, worin

R₃ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Furyl- oder Tetrahydrofurylgruppe bedeutet;

R- und R- unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten;

η 0, 1, 2 oder 3 ist;

m 0 oder 1 ist mit der Ausnahme, daß wenn m

ist, η nicht den Wert 0 besitzt;

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·*■■■

2748A66

X eine der Gruppen CO, CHOH, CH=CH, S oder

0 ist mit der Ausnahme, daß, wenn η 0 ist, X weder Schwefel noch Sauerstoff bedeutet; und

R„ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;

sowie die ungiftigen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.

Einige der Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent in 2-Stellung auf bestimmte Reste beschränkt ist, werden nach dem im folgenden näher gekennzeichneten Verfahren hergestellt.

Gegenstand der Erfindung ist nämlich weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer cis-Verbindung der allgemeinen Formel

ν V

' eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel

R.

CH₂R₃ oder.

ist, worin

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R s

R_ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Furyl- oder Tetrahydrofurylgruppe;

R. und R₁. unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenrest sind;

η 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;

m 0 oder 1 ist, mit der Ausnahme, daß, wenn m 0 ist, η nicht 0 ist;

X eine Gruppe der Formel CO, CHOH, CH=CH,

S oder 0 ist, mit der Ausnahme, daß, wenn η O ist, X weder S noch 0 bedeutet, und

R_ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;

sowie der nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(HD ,

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worin R_? die oben angegebene Bedeutung besitzt und R₁'' Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel II, worin R ' eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel CH₃R₃ bedeutet, worin R^ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, oder mit einem Acvlierungsmittel unter anschließender Reduktion zu einer Verbindung der Formel II umsetzt, worin R₁ ¹ eine Gruppe CH₂R, bedeutet, worin R^. eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Furyl- oder Tetrahydrofurylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

bedeutet, in der n, m, R. und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls eine Etherspaltung durch führt, wenn R₂ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffen bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält, in der R₂ eine Hydroxylgruppe ist, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel II, worin R„ eine Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel II, worin R„ eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert.

Eine Verbindung der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ferner ein Verfahren zur Herstellung einer cis-Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R₁ ¹' Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

und R₂ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

worin RJ¹ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel umsetzt, gegebenenfalls die Verbindungen der Formel III, worin R₁ ¹¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

ist, zu Verbindungen der Formel III, worin R₁ ¹¹ Wasserstoff ist, spaltet, und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel III, worin R₂ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlentoffatomen unter Erhalt der Verbindungen der Formel II, worin R_ eine Hydroxylgruppe bedeutet, einer Etherspaltung unterzieht.

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Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige von Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel CH₂R₃ ist, worin R, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der zuletztgenannten bevorzugten Gruppe sind diejenigen der Formel I, worin R„ eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet. Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Zwischenprodukten stellen diejenigen der Formel III dar, in der R. Wasserstoff bedeutet.

In der gesamten Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen" sowohl eine Gruppe mit gerader als auch mit verzweigter Kette. Beispiele für typische Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Pentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,2-Dimethylpentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Ethylpentyl-, n-Octyl-, 2-Methylheptyl-, Isoheptyl-, 3-Ethylhexyl-, 1,3,3-Trimethylpentyl- sowie verwandte Gruppen.

Unter dem Ausdruck "Gruppe der Formel CH_R_, worin R₃ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet" sind ebenfalls sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 8 Kohlenstoffatomen oder darunter zu verstehen, wie beispielsweise die Allyl-, 3-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-3-pentenyl-, 3-Isohexenyl-, 2-Ethyl-3-butenyl-, 4-Hexenyl-, 3-Methyl-2-pentenyl-, 3-Octenyl-, 2-Isooctenyl-, 2-Isopropyl-3-butenyl-, 2,3-Dimethyl-2-butenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Octenyl-, 2-Methyl-3-heptenyl- und verwandte Alkenylgruppen zu verstehen.

Außerdem ist in der Definition für R₁ in Formel I die Gruppe eingeschlossen, die durch die Formel CH₃R, gekennzeichnet ist, worin R₃ eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Derartige Gruppen sind beispielsweise die Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder

8 0 98 T8 /0<3f3 2

Cyclohexylmethylgruppe. R₁ kann außerdem auch die 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 3-Tetrahydrofurylmethyl- oder 3-Furylmethylgruppe bedeuten.

In Formel I kann R₁ auch eine Gruppe der Formel

sein, worin η den Wert O, 1, 2 oder 3 und m den Wert 0 oder 1 besitzt, mit der Ausnahme, daß, wenn m 0 ist, η einen anderen Wert als 0 besitzt; worin ferner X den Rest CO₁ CHOH, CH=CH, S oder 0 bedeutet, mit der Ausnahme, daß, wenn η 0 bedeutet, X einen anderen Rest als Schwefel oder Sauerstoff bedeutet; und R- und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenrest bedeuten. In dieser Formel bedeutet der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" beispielsweise die Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe. Unter dem Ausdruck "Halogenrest" ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu verstehen. Beispiele für typische Gruppen R. der Formel I sind die Benzyl-, 2-Phenylethyl~, 3-Phenylpropyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-, 2-(2-Methyl-5-ethylphenyl)ethyl-, 3-(4-Isopropylphenyl)propy1-, Benzoylmethy1-, Benzoylethyl-, 4-Iodbenzoylräethyl-, 2-Methyl-4-chlorbenzoylmethyl-, 2-Phenyl-2-hydroxyethyl-, S-Phenyl-S-hydroxypropyl-, 2-(4-F"luorphenyl)-2-hyd.roxyethyl-, Phenoxymethyl-, 3,5-Diethylphenoxymethyl-, 3-Phenylthiopropyl-, 2-Methylphenylthiomethyl-, 3,5-Dichlorphenylthiomethyl-, S-Chlor-S-bromphenylthiomethylgruppe oder verwandte Gruppen.

Die genannten Pyridinderivate der Formel I werden hergestellt, indem man zunächst ein Amin, insbesondere Ammoniak oder ein primäres Amin, mit einem cyclischen Anhydrid, nämlich einem 4a-Aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyclopent/c/pyran, gemäß dem folgenden verallgemeinerten Reaktionsschema umsetzt:

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>>■

+ HN-R

2 1

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen. Das auf diese Weise hergestellte 1,3-Dioxo-4a-aryl-2,3,4,43,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin, ein cyclisches Imid, wird anschließend an den Oxogruppen in 1- und 3-Stellung zu einem Pyrindinderivat der Formel III reduziert. In der Praxis wird bevorzugt, 4a-Ary1tetrahydro-2,6-dioxocyclopenta/c/pyrane einzusetzen, in denen der Substituent an der Arylgruppe, der in den oben erwähnten Formeln mit R- bezeichnet ist, Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Unter diesen Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist die Methoxygruppe bevorzugt, da sie sich auf späteren Stufen zu einer Hydroxylgruppe entmethylieren läßt, wie dies weiter unten beschrieben wird. Bei der Umsetzung eines Amins mit dem obengenannten cyclischen Anhydrid ist es in analoger Weise bevorzugt, Amine, wie Ammoniak, Alkylamine mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylamin, sowie Arylamine, insbesondere Benzylamin, zu verwenden. Die auf diese Weise hergestellten 2-Methyl- und 2-Benzylpyrindinderivate lassen sich leicht in das entsprechende, in 2-Stellung unsubstituierte Pyrindin umwandeln, das seinerseits leicht durch Alkylierung und Acylierung zu anderen 2-substituierten Verbindungen der Formel I umgewandelt werden kann. Derartige Umwandlungen werden ebenfalls weiter unten beschrieben.

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Bei der Herstellung der 1,3-Dioxo-4a-aryl-2_r3_#4_#4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindine nach dem oben angeführten Reaktionsschema werden das 4a-Aryl-tetrahydro-2_f6-dioxo-cyclopenta-/c/pyran und das Amin typischerveise in annähernd äquimolaren Mengen umgesetzt, wenngleich gewünschtenfalls ein Überschuß eines der Reaktionsteilnehmer angewandt werden kann. Die Umsetzung kann in einem der herkömmlicher Weise verwendeten nichtreaktiven organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie beispielsweise aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methoxybenzol und Nitrobenzol, sowie in nichtaromatischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid, Nitromethan, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dioxan. Die umsetzung wird typischerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa 200 ⁰C und vorzugsweise von etwa 8O bis etwa 15O ⁰C. Da die Umsetzung zwischen dem Amin und dem cyclischen Anhydrid zu dem entsprechenden cyclischen Imid von der Bildung von Wasser begleitet ist, kann es zweckmäßig sein, die Umsetzung derart zu führen, daß das Wasser, sowie es sich bildet, aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Hierfür kann jede der üblicherweise angewandten Methoden zur Trockenhaltung eines Reaktionsgemisches angewandt werden, wie beispielsweise die Verwendung von Molekularsieben, oder es kann alternativ eine Dean-Stark-Falle mit Reaktionslösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die Umsetzung zwischen dem Amin und dem cyclischen Anhydrid ist normalerweise innerhalb 24 bis 72 Stunden vollständig abgelaufen; jedoch sind längere Reaktionszeiten für das gebildete Produkt nicht schädlich und können gewünschtenfalls angewandt werden. Das auf diese Weise gebildete cyclische Imid, nämlich das 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin, läßt sich leicht isolieren, indem man das Reaktionslösungsmittel beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und das Produkt

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kann weiter durch übliche Verfahren, wie beispielsweise Säureoder Basenextraktion, Umkristallisieren und Chromatographieren, gereinigt werden.

Wie oben angegeben, kann das 4-Aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyclopenta/c/pyran mit Ammoniak zu dem entsprechenden 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin umgesetzt werden, das in 2-Stellung unsubstituiert ist, oder das Pyranderivat kann alternativ mit einem primären Amin unmittelbar zu einem in 2-Stellung substituierten 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin umgesetzt werden. Weiter wurde darauf hingewiesen, daß, wenn es erwünscht ist, das Pyranderivat mit einem primären Amin zu einem in 2-Stellung substituierten Pyrindinderivat umzusetzen, es bevorzugt sei, daß als derartiges primäres Amin Methylamin oder Benzylamin verwendet wird. Derartige primäre Amine sind bevorzugt, weil sie bei ihrer Umsetzung mit einem 4-Aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyclopenta/c/pyran zu einem in 2-Stellung substituierten 1,3-Dioxopyrindindrivat führen, das bei seiner Reduktion ein in 2-Stellung substituiertes Pyrindinderivat ergibt, indem der Substituent in 2-Stellung leicht entfernt werden kann, wobei man ein in 2-Stellung unsubstituiertes Pyrindinderivat erhält. Das in 2-Stellung unsubstituierte Pyrindinderivat ist ein äußerst wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung sämtlicher anderer Pyrindine der Formel I, wie weiter unten beschrieben wird. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß zwar die bevorzugten primären Amine zur Umsetzung mit dem genannten Pyranderivat Methyl- und Benzylamin sind, daß jedoch praktisch jedes beliebige primäre Amin mit dem Pyranderivat zu dem entsprechenden, in 2-Stellung substituierten 4a-Aryl-2,3,4,4a-5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin umgesetzt werden kann. Weiter wird darauf hingewiesen, daß die zuletztgenannte Verbindung, die ja ein 1,3-Dioxopyrindinderivat darstellt,

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an ihrer 1- und 3-Oxogruppe reduziert werden muß, damit das pharmakologisch wertvolle Pyrindin gemäß Formel I erhalten werden kann. Vorzugsweise ist daher jede Gruppe, die in der 2-Stellung eines derartigen 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin steht, eine Gruppe, die gegenüber den Reduktionsverfahren, die zur Reduktion der 1- und 3-0xogruppe angewandt werden, praktisch unempfindlich ist. Für Gruppen, die gegenüber einer Reduktion nicht so widerstandsfähig sind, ist es bevorzugt, so zu verfahren, daß diese Gruppen durch Alkylierung oder Acylierung und nachfolgende Reduktion der in 2-Stellung unsubstituierten Pyrindinderivate eingeführt werden.

Die folgende Liste enthält repräsentative 4a-Aryl-2,3,4,4a-5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindine, die routinemäßig unmittelbar durch Umsetzung eines Amins mit einem cyclischen Anhydrid hergestellt werden, wie oben beschrieben, und die anschließend zu pharmakologisch wertvollen Pyrindinderxvaten reduziert werden, wie weiter unten im einzelnen beschrieben wird.

4a-Phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

4a-Phenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Methoxyphenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Ethoxyphenyl)-2-(3-phenylpropyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

4a-Phenyl-2-phenylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

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4a-(3-Propoxyphenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Methoxyphenyl)-2-(2-tetrahydrofurylmethyl)-2,3,4,4a-5,6,7,7a-octahydro~1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

4a-Phenyl-2-/2- (3-chlorphenyl) ethyV-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

4a- (3-Methoxyphenyl)-2-cyclopropylmethy1-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

4a- (3-Methoxyphenyl)-2-phenylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Methoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-IH-2-pyrindin,

4a-Phenyl-2-(3,4-dimethylpheny1)methy1-2,3,4,4a,5,G,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin und

4a- (3-Propoxyphenyl)-2-(4-phenylbuty1)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin.

Wie bereits erwähnt, werden die genannten 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6-7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindine der allgemeinen Formel IV durch Reduktion der 1- und 3-Oxogruppe in die 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindine der Formel III überführt. Diese Reduktion kann gemäß einem der üblichen Reduktionsverfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann vertraut sind. Beispielsweise kann das 1,3-Dioxopyrindinderivat mit einem der als Reduktionsmittel wirkenden Alkalihydride, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, umgesetzt werden. Gewünschtenfalls können

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auch Reduktionsmittel, wie Zink und Essigsäure verwendet oder die katalytische Hydrierung angewandt werden. Das bevorzugte Verfahren zur Reduktion eines 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindins der Formel IV besteht in der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel. Typischerweise wird ein 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin, wie beispielsweise 4a-Phenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin, mit etwa der zweifachen molaren Menge Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Inerte organische Lösungsmittel, die normalerweise bei der Umsetzung verwendet werden, sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Diglykoldimethylether und verwandte Lösungsmittel. Die Umsetzung wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100 ⁰C durchgeführt und ist bei Einhaltung dieser Temperatur routinemäßig praktisch nach etwa 4 bis 20 Stunden vollständig abgelaufen. Das Produkt wird normalerweise gewonnen, indem man zunächst nichtumgesetztes Reduktionsmittel, das im Reaktiohsgemisch verblieben sein kann, zersetzt. Eine derartige Zersetzung wird beispielsweise bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel dadurch bewirkt, daß man dem Reaktionsgemisch einen Ester zusetzt, der leicht mit überschüssigem Reduktionsmittel reagiert. Zu diesem Zweck wird gewöhnlich ein Ester, wie Essigester, verwendet. Nach der Zugabe des Esters zu dem Reaktionsgemisch wird typischerweise eine wäßrige Aimnoniumchloridlösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um während der Umsetzung gebildete anorganische Salze zu koagulieren; anschließend wird das Produkt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigester oder Tetrahydrofuran, extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und durch Verdampfen des Lösungsmittels konzentriert, wobei das reduzierte Produkt erhalten

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wird, nämlich ein 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin der Formel III. Dieses Produkt fällt typischerweise in Form eines Öls an und läßt sich gewünschtenfalls beispielsweise durch Destillation oder Chromatographie leicht weiter reinigen oder man kann eine derartige Verbindung in ihr Säureadditionssalz überführen, das anschließend durch Umkristallisieren gereinigt werden kann.

Verbindungen der Formel I (wie durch Formel III angegeben), die auf diese Weise leicht durch Reduktion der 1- und 3-0xogruppen eines 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxoiH-2-pyrindins gemäß den oben beschriebenen Verfahren erhalten werden können, sind beispielsweise die folgenden:

4a-Phenyl-2,3,4,48,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Methoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a- (3-Ethoxypheny1)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-Phenyl-2-ethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a- (3-Isopropoxyphenyl)-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-Phenyl-2-isobutyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-ethylhexyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin und

4a-(3-Ethoxyphenyl)-2-(3-chlorbenzyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin.

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Wie oben erwähnt, stellen die in 2-Stellung unsubstituierten Pyridinderivate, in denen R₁ in Formel III Wasserstoff ist, äußerst wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung sämtlicher Pyrindinderivate gemäß Formel I dar. Derartige Verbindungen können leicht in der 2-Stellung alkyliert und acyliert werden, wobei pharmakologisch aktive Octahydropyrindine der Formel I oder im Falle der N-acylierten Derivate Zwischenprodukte erhalten werden, die sich leicht in die aktiven Analgetika der Formel I überführen lassen. Es ist daher häufig zweckmäßig, gemäß den oben beschriebenen Verfahren in 2-Stellung substituierte 4a-Aryl-2*3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindine herzustellen, in denen sich der Substituent in 2-Stellung leicht entfernen läßt, so daß die entsprechenden in 2-Stellung unsubstituierten Öctahydropyrindinderivate erhalten werden. Wie schon erwähnt, sind die N-Methyl- und N-Benzylgruppe leicht abspaltbar, so daß man das entsprechende, in 2-Stellung unsubstituierte Pyrindinderivat erhält. Die wie oben beschrieben hergestellten 2-Methylpyrindinderivate können mit einem Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensäurephenyl- oder -ethylester, zu dem entsprechenden Carbamat in der 2-Stellung des Pyrindins umgesetzt werden. Dieses Carbamat wird anschließend mit einer wäßrigen Base, wie Natronlauge, umgesetzt, um den 2-Carbamatrest abzuspalten und auf diese Weise das entsprechende in 2-Stellung unsubstituierte Pyrindinderivat zu liefern. Eine derartige Methode zur Abspaltung einer N-Methylgruppe ist diejenige von Abel-Monen und Portoghese, beschrieben in J. Med. Chem., 15, 208 (1972).

Analog lassen sich die oben erwähnten 4a-Aryl-2-benzyl-2,3,4,4a,-5,6,7,7a-octahydro-iH-2-pyrindine leicht in die entsprechenden, in 2-Stellung unsubstituierten Pyrindinderivate durch einfache Debenzylierung überführen. Eine derartige Debenzylierung kann durch katalytische Hydrierung erzielt werden, wobei man beispielsweise als Katalysator 5 % Palladium, suspendiert auf

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Kohle, verwendet. Derartige Debenzylierungsreaktionen sind zur Herstellung von sekundären Aminen allgemein üblich und im einzelnen in Härtung und Simonoff, Org. Reactions, 7, 277 (1953) und Loenard und Fuji, J. Amer. Chem. Soc, 85, 3719 (1963) beschrieben.

Wie sich aus der obigen Erörterung ergibt, sind die folgenden in 2-Stellung unsubstituierten Pyrindinderivate der Formel III, worin R₁'¹ Wasserstoff ist, ebenfalls wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der Pyrindine gemäß Formel I.

4a-Phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin, 4a-(3-Methoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a,octahydro-1H-2-pyrindin, 4a-(3-Ethoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin, 4a- (3-Isopropoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin, 4a-Phenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin, 4a-Phenyl-2-ethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Methoxyphenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin und

4a-(3-Methoxyphenyl)-2-isopropyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin.

Die auf diese Weise hergestellten, in 2-Stellung unsubstituierten 4a-Aryl~2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindine können nach normalen Verfahren zu pharmakologisch aktiven 2-substituierten Pyrindinderivaten alkyliert oder zu Zwischenprodukten acyliert werden, die sich leicht in aktive analgetische

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Pharmazeutika überführen lassen. Beispielsweise kann ein 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7_#7a-octahydro-1H-2-pyrindin in 2-Stellung durch umsetzung mit praktisch jedem reaktionsfähigen Derivat einer Alkylgruppe alkyliert werden. Derartige Alkylierungsmittel sind Verbindungen der Formel R--Z, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Gruppe bedeutet, die im allgemeinen als gut abspaltbare Gruppe bezeichnet wird. Derartige Gruppen sind beispielsweise die Halogene, insbesondere Chlor, Brom und Jod, sowie die p-Toluolsulfonyl-(Tosyl-), Phenylsulfonyl-, Methansulfonyl-(Mesyl-), p-Bromphenylsulfonyl-(Brosyl-) und Azido-Gruppe. Das Alkylierungsmittel der Formel R₁-Z kann in seinem Alkylanteil substituiert sein, beispielsweise mit ungesättigten, Aryl- oder Cycloalkylgruppen. Somit sind unter dem Ausdruck "Alkylierungsmittel der Formel R₁-Z" auch Verbindungen zu verstehen, wie Methylchlorid, Ethylbromid, 5-Methylheptyltosylat, Allylbromid, 4-Hexenyliodid, 3-Ethyl-4-pentenyl-brosylat, Cyclopropylmethyl-chlorid, Cyclobutylmethyl-iodid, Cyclohexylmethylmesylat, 3-Tetrahydrofurylmethyl-bromid, 2-Furylmethyl-azid, 2-Phenylethyl-chlorid, 3-Benzoylpropyl-bromid, 2-(3-Chlorphenylthio)-ethyl-azid, Phenoxymethyl-bromid, 3-Isopropylphenylthiomethyl-bromid und ähnliche Verbindungen zu verstehen.

Es kann also ein 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin mit einem Alkylierungsmittel zu dem entsprechenden 2-substituierten 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin umgesetzt werden. Eine derartige Alkylierungsreaktion ist allgemein üblich und kann derart durchgeführt werden, daß man das entsprechende 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindin mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Das Alkylierungsmittel wird typischerweise im Überschuß verwendet, beispielsweise in einem Oberschuß von etwa 0,5 bis 2,0 Mol, bezogen auf das Pyrindinderivat.

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-1/Γ-

Inerte organische Lösungsmittel, die üblicherweise bei der Reaktion verwendet werden, sind beispielsweise Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran sowie Lösungsmittel, wie Benzol, Dichlormethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Nitromethan oder Hexamethylphosphortriamid. Vorzugsweise ist bei der Alkylierungsreaktion eine Base anwesend, die als Säureakzeptor dient, da die Umsetzung zwischen dem Pyrindinderivat und dem Alkylierungsmittel allgemein unter Bildung einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, begleitet ist, die nichtumgesetztes 2-Pyrindinderivat als Salz festhalten kann, üblicherweise als Säureakzeptoren bei derartigen Umsetzungen verwendete Basen sind beispielsweise Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin und Pyridin. Typischerweise wird etwa ein Äquivalent der Base verwendet; jedoch können auch gewünschtenfalls die Basen im Oberschuß eingesetzt werden. Die Alkylierungsreaktion wird normalerweise bei erhöhter Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 200 ⁰C durchgeführt, und bei dieser Temperatur verläuft die Umsetzung normalerweise innerhalb von etwa 1 bis 10 Stunden vollständig; jedoch sind längere Reaktionszeiten nicht von Nachteil und können gewünschtenfalls angewandt werden. Das Produkt wird typischerweise dadurch gewonnen, daß man einfach Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugibt und anschließend das Produkt in ein mit Wasser unmischbares organisches Lösungsmittel extrahiert, wie beispielsweise Benzol, Essigester, Dichlormethan, Diethylether, Chloroform oder verwandte Lösungsmittel. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus den Extrakten, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wird als Produkt das 2-substituierte 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-iH-2-pyrindin erhalten, das entweder als öl oder als Feststoff bei Raumtemperatur anfällt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann gewünschtenfalls weiter durch übliche Verfahren,

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wie beispielsweise Chromatographie, Umkristallisieren oder Destillieren, gereinigt werden, oder das erhaltene Pyrindin kann alternativ durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt werden. Derartige Salze sind normalerweise hochkristalline Feststoffe und lassen sich leicht zu einem festen Salz von hoher Reinheit Umkristallisieren. Gewünschtenfalls kann ein derartiges Salz dann mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, behandelt werden. Wodurch das gereinigte 2-substituierte 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin als freie Base erhalten wird.

Wie oben angegeben, können die in 2-Stellung unsubstituierten Pyrindinderivate, nämlich die 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindine in ein 2-substituiertes Pyrindinderivat Überführt werden, das entweder selbst ein pharmakologisch wertvolles Mittel darstellt oder das leicht in ein solches überführt werden kann. Beispielsweise ergibt die Umsetzung eines 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin mit einem Alkylierungsmitte1, wie 2-Benzoylethyl-iodid das entsprechende 4a-Aryl-2-(2-benzoylethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-iH-2-pyrindin, das ein aktives Analgetikum darstellt. Gewünschtenfalls kann eine derartige Verbindung an der Benzoylcarbonylgruppe reduziert werden, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, wonach das entsprechende 4a-Aryl-2-(3-hydroxy-3-phenyl)propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin, das ebenfalls ein wertvolles Analgetikum darstellt, erhalten wird. Außerdem kann ein in 2-Stellung unsubstituiertes Pyrindinderivat mit einem beliebigen Acylierungsmittel in ein N-acyliertes Pyrindinderivat überführt werden, d.h. in eine Verbindung der Formel I, worin R. eine Gruppe der Formel

O
-C-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,

, oder S-

80.S8.ie/-O.932

ist. Derartige N-acylierte Pyrindine ergeben nach Reduktion der Carbonylgruppe 2-substituierte Pyrindinderivate der Formel I, die aktive Analgetika darstellen. Beispielsweise kann ein 4a-Aryl-3-alkyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin mit jedem üblichen Acylierungsmittel, wie beispielsweise einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, acyliert werden. Beispiele für üblicherweise verwendete Acylierungsmittel sind Acetylchlorid, Pentanoylchlorid, 4-Hexenoylchlorid, Cyclobutylformyl-bromid, 2-(Tetrahydrofuryl)formyl-chlorid, Benzoylbromid, Phenoxyacetyliodid, 3,4-Dimethylphenylacetyl-chlorid, 3-(2-Fluorphenyl)propionyl-chlorid, Phenylthioacetyl-bromid, 4-Phenyl-3-butenoyl-chlorid, Acetanhydrid und Hexansäure-anhydrid. Die Acylierung der in 2-Stellung unsubstituierten Pyrindinderivate mit einem Acylierungsmittel, wie den genannten, wird durchgeführt, indem man annähernd äquimolare Mengen des Pyrindinderivats und des Acylierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Ethanol oder Tetrahydrofuran, umsetzt. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Propylenoxid als Säureakzeptor durchgeführt. Sie wird am besten bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 30 ⁰C durchgeführt und verläuft im allgemeinen innerhalb 1 bis 8 Stunden vollständig. Das Produkt, beispielsweise ein in 2-Stellung acyliertes 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7-7a-octahydro-iH-2-pyrindin, läßt sich leicht isolieren, indem man das Reaktionslösungsmittel einfach durch Verdampfen entfernt. Das auf diese Weise gebildete Produkt wird normalerweise nicht weiter gereinigt, sondern vielmehr unmittelbar zu einem 2-substituierten 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin der Formel I reduziert. Eine derartige Reduktion der N-Acylcarbonylgruppe kann erreicht werden, indem man das acylierte Pyrindinderivat mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, oder durch katalytische Hydrierung reduziert.

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Außerdem können bei bestimmten 2-substituierten 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinen der Formel I weitere Modifikationen vorgenommen werden. Beispielsweise kann ein 4a-Arylpyrindinderivat, bei dem die Arylgruppe ein 3-Hydroxyphenylrest ist, hergestellt werden, indem man von einem 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexanon ausgeht und diese Verbindung nach den verschiedenen, oben erörterten Verfahren modifiziert; es kann aber auch zu bevorzugen sein, ein 2-substituiertes 4a-(3-Methoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin herzustellen und anschließend die 3-Methoxygruppe eines derartigen 4a-Arylsubstituenten in eine Hydroxylgruppe zu überführen. Eine derartige Oberführung läßt sich leicht dadurch bewerkstelligen, daß man ein 4a-(3-Methoxyphenyl)-pyrindin-Derivat mit Bromwasserstoff säure in Essigsäure umsetzt. Eine derartige Umsetzung ist für die überführung einer Methoxyphenylgruppe in eine Hydroxyphenylgruppe allgemein üblich. Die Hydroxylgruppe eines derartigen 4a-(3-Hydroxyphenyl)pyrindins kann gewünschtenfalls mit üblichen Alkanoylacylierungsmitteln mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetylchlorid oder Propionylanhydrid, acyliert werden, wobei man die entsprechenden 4a-(3-Alkanoyloxyphenyl)pyrindin-Derivate erhält.

Wie oben ausgeführt, können die 2-substituierten 4a-Aryloctahydro-IH-2-pyrindin-Derivate der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem kristallinen Salz umgesetzt werden, das durch Umkristallisieren gereinigt und anschließend durch Umsetzen mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, in die freie Pyrindinbase zurückgeführt werden kann. Bestimmte Säureadditionssalze sind von der Formel I umfaßt. Insbesondere sind damit die ungiftigen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze

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der Pyrindinbasen umfaßt, die oben beschrieben worden sind. Derartige ungiftige pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man ein 2-substituiertes 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindin der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt. Zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Formel I allgemein verwendete Säuren sind beispielsweise die Halogenwasserstoff säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, sowie Säuren wie Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Perchlorsäure sowie phosphorige und salpetrige Säure sowie verwandte Säuren. Organische Säuren, die gewöhnlich zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Pyrindine gemäß Formel I verwendet werden, sind beispielsweise Essig-, Propion-, p-Toluolsulfon-, Chloressig-, Malein-, Wein-, Bernstein-, Oxal-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Stearin- und Benzoesäure sowie verwandte Säuren. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze gemäß Formel I können auf bequeme Weise dadurch hergestellt werden, daß man ein 2-substituiertes 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindin einfach in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Essigester, Aceton oder Ethanol, löst und diese Lösung entweder mit der äquivalenten Menge oder einem Oberschuß einer geeigneten Säure versetzt. Das auf diese Weise gebildete Salz kristallisert normalerweise aus der Lösung aus und kann durch Abfiltrieren gewonnen werden. Es ist damit für seine Verwendung als pharmakologisches Mittel geeignet oder kann auch durch Umkristallisieren aus üblichen Lösungsmitteln, wie Aceton oder Methanol, weiter gereinigt werden.

Die folgende Aufstellung von 2-substituierten cis-4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinen ist für Verbindungen, die unter Formel I fallen, repräsentativ.

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4a-Phenyl-2-(3-ethylpentyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Methoxyphenyl)-2-(n-octyl)-2,3 _f 4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-bromid,

4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-propenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Propoxyphenyl)-2-(2,3-dimethyl-4-hexenyl)-2,3,4,4a,5,6,7-7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-Phenyl-2-(5-heptenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a~octahydro-1H-2-pyrindinium-acetat,

4a- (3-Hydroxyphenyl)^-cyclopentylmethyl^,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindinium-oxalat,

4a-(3-Ethoxyphenyl)-2-(2-tetrahydrofurylmethyl) -2,3,4 , 4a, 5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin,

4a-Phenyl-2-(2-phenoxyethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-methylphenoxymethyl)-2,3,4,4a,5,6-7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-succinat,

4a-(3-Methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlorbenzoylmethyl)-2,3,4,4a-5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a- (3-Ethoxyphenyl) -2-/3- (3-methyl-4-bromphenyl) -3-hydroxy^/-propy1-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-iodid,

4a-Phenyl-2-/3- (2-ethyl-6-methy lphenylthio) propyl^Z-2,3,4,4a,5,6,7-7a-octahydro-1H-pyrindinium-perchlorat,

4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-/2-(3,4-dibromphenyl)-2-hydroxyyethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

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4a-Phenyl-2-(3-phenylthio)propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-citrat,

4a-Phenyl-2-/3-(2-isopropylphenyl)propy1/-2,3,4,43,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindinium-maleat,

4a-(3-Ethoxyphenyl)-2-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-2,3,4,5,6,7,7aoctahydro-IH-2-pyrindinium-phosphat,

4a-Phenyl-2-/2- (4-chlorphenyl) -2-hydroxyethyjL/-2,3,4 ,4a-5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-methansulfonat,

4a- (3-Hydroxyphenyl) -2-/3- (2-chlor-3-bromphenyl) -3-hydroxypropyl/-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-(3-Propoxyphenyl)-2-(2-ethylbenzoylethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-IH-2-pyrindinium-chlorid,

4a- (3-Ethoxyphenyl) -2-/3- (2-chlorphenylthio) -propy_l/-2,3,4,4a-5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin,

4a-Phenyl-2-/3- (2-ethyl-5-bromphenyl) propy_l/-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin und

4a-(3-Hydroxypheny1)-2-/2-(3,5-diethylphenoxy)ethyl/-2,3,4,4a-5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-stearat.

Die Verbindungen gemäß Formel I besitzen zwei Asymmetriezentren, nämlich die 4a-Stellung und die 7a-Stellung. Erfindungsgemäß sind sowohl die bekannten Isomeren als auch die racemischen Gemische dieser Isomeren umfaßt, die als analgetische Agonisten oder Antagonischen pharmakologisch wertvoll sind. Jedoch sind lediglich die cis-Isomeren gemäß Formel I mit umfaßt, nämlich

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'**' 27A8A66

bS

diejenigen Verbindungen, bei denen die 4a-Arylgruppe auf derselben Seite der Molekülebene angeordnet ist, wie das 7a-Wasserstoffatorn. Somit sind von der Erfindung die pharmakologisch aktiven einzelnen optisch aktiven cis-Isomeren außer den racemisehen Gemischen der cis-Isomeren umfaßt. Ein racemisehes Paar von cis-Octahydropyrindinen kann nach bekannten Verfahren in seine Stereoisomeren aufgetrennt werden. In dem Falle, daß die gesamte nützliche pharmakologische Aktivität auf einem Stereoisomeren beruht, ist das dl-Racemat trotzdem wertvoll, weil es das pharmakologisch aktive Isomere als konstitutiven Bestandteil enthält.

Die Herstellung der 4a-Aryloctahydropyrindine gemäß Formel I erfordert Ausgangsmaterialien, von denen viele bisher unbekannt und nicht leicht zugänglich waren. Für die Pyrindine gemäß Formel I werden als Ausgangsmaterialien 4a-Aryltetrahydro-2,6-dioxocyclopenta/c/pyrane verwendet. Diese Ausgangsmaterialien werden aus 2-Arylcyclohexanonen, wie beispielsweise 2-Pheny!cyclohexanon oder 2-(3-Methoxyphenyl)-cyclohexanon, hergestellt. Zur Herstellung der Dioxocyclopentapyranderivate wird das 2-Ary!cyclohexanon in der 2-Stellung durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurealkylester, wie beispielsweise Chloressigsäureethylester in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, alkyliert, wobei man das entsprechende 2-Aryl-2-alkoxycarbonylmethy!cyclohexanon erhält. Analog wird bei der Herstellung der 2-Aryl-2-alkenyl-1-aminomethy!cyclopentane zunächst ein 2-Ary!cyclohexanon in der 2-Stellung durch Umsetzung mit einem Alkenylhalogenid, wie beispielsweise Allyliodid oder 2-Butenylbromid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, zu dem entsprechenden 2-Aryl-2-alkeny!cyclohexanon alkyliert. Sowohl die 2-Aryl-2-alkoxycarbonylmethy!cyclohexanone als auch die 2-Aryl-2-alkenylcyclohexanone werden danach in der 6-Stellung durch Umsetzung mit einem Ameisensäurealkylester, wie beispielsweise Ameisensäureethy!ester, in Gegenwart von metallischem Natrium oder

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Kalium formyliert. Die Formylcyclohexanonderivate werden danach mit p-Toluolsulfonylazid umgesetzt, wodurch die 6-Formylgruppe durch eine Diazogruppe unter Bildung von 2-Aryl-2-alkoxycarbonyl-methyl-6-diazocyclohexanonen bzw. 2-Aryl-2-alkenyl-6-diazocyclohexanonen ersetzt wird. Diese Diazocyclohexanonderivate werden danach mit Licht von einer

Wellenlänge von etwa 30OO A in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, photolysiert, um eine Ringverengung mit gleichzeitiger Stickstoffentwicklung zu bewirken und auf diese Weise zu 2-Aryl-2-alkoxycarbonylmethyl-1-methoxycarbonylcyclopentanen bzw. 2-Aryl-2-alkenyl-1-methoxycarbonylcyclopentanen zu gelangen. Diese Verbindungen werden danach mit wäßrigem Alkali zu der entsprechenden Di- oder Monosäure hydrolysiert. Dabei führt die Hydrolyse eines 2-Aryl-2-alkoxycarbonyl-methyl-1-methoxycarbonylcyclopentans zu dem entsprechenden 2-Ary1-2-hydroxycarbonylmethyl-1-hydroxycarbony1-cyclopentan und analog die Hydrolyse eines 2-Aryl-2-alkenyl-1-methoxycarbonylcyclopentans zu dem entsprechenden 2-Aryl-2-alkenyl-1-hydroxycarbonylcyclopentan. Die Dicarbonsäure, nämlich das 2-Aryl-2-hydroxycarbonylmethyl-1-hydroxycarbonylcyclopentan, wird danach durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, zu dem entsprechenden Anhydrid, einem 4a-Aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyclopenta/c/-pyran, cyclisiert. Diese Pyrane sind die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Pyrindine gemäß Formel I.

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Bestimmte 2-substituierte 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindine der Formel I haben Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen gefunden und können demgemäß dazu verwendet werden, um in einem unter Schmerzen leidenden und eine Behandlung benötigenden Patienten eine AnaIgesie hervorzurufen. Es wurde außerdem gefunden, daß die Pyrindinderivate gemäß Formel I sowohl Eigenschaften eines analgetischen Agonisten als auch die eines analgetischen Antagonisten besitzen, d. h., daß sie dazu fähig sind, in einem Säugetier eine Analgesie zu bewirken, während sie gleichzeitig wegen der analgetisch antagonistischen Wirkung eine stark verminderte Neigung zur Suchterzeugung aufweisen. Diese Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowohl analgetisch agonistische als auch antagonistische Wirkungen in Säugetieren zu erzeugen, ist somit für eine Abnahme der suchterzeugenden Eigenschaften eines Arzneimittels verantwortlich, die durch dessen opiatartige analgetische Wirkung hervorgerufen werden. Die Verbindungen sind somit besonders wertvoll, weil sie Anaigetika liefern, die nur minimale physische Abhängigkeitserscheinungen hervorrufen. Bestimmte Verbindungen sind außerdem nützlich zur Bekämpfung der unerwünschten Wirkungen der Opiate, wie beispielsweise von Morphin.

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Die analgetische Wirkung der Verbindungen gemäß Formel I ist durch Untersuchungen dieser Verbindungen in Standard-Tierversuchen bestimmt worden, die routinemäßig zur Bestimmung analgetischer Wirkungen von zu untersuchenden Verbindungen eingesetzt werden. Derartige Versuche sind beispielsweise der Mäusekrümmungstest und der Rattenschwanz-Zuckungstest.

Wie erwähnt, haben die Verbindungen gemäß Formel I beim Standard-Mäusekrümmungstest analegetische Aktivität gezeigt. Bei diesem Verfahren wird das Krümmen der Mäuse durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufen. Das Ausmaß der analgetischen Aktivität eines Arzneimittels wird anschließend dadurch bestimmt, daß man die Inhibierung dieser Krümmung beobachtet, nachdem das Arzneimittel vor der Essigsäure verabreicht worden ist. Wird 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5_/6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin in Form seines Hydrochlorids subkutan in einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht einer Maus, in der das Krümmen bereits erzeugt worden ist, verabfolgt, wird eine 100-prozentige Verminderung des Krümmens beobachtet. Eine subkutane Dosis von 10 mg/kg erzeugt eine 96-prozentige Inhibierung des Krümmens. Analog wird bei oraler Verabreichung der oben genannten Verbindung eine 100-prozentige Inhibierung des Krümmens bei einer Dosis von 20 mg/kg und eine 98-prozentige Inhibierung bei einer Dosis von 10 mg/kg erzielt. Außerdem wurde gefunden, daß Naloxon die Inhibitorwirkung der Verbindung bei einer subkutanen Dosis von 5 mg/kg vollständig verhindert, wodurch angezeigt wird, daß die Verbindung ein Analgetikum vom Opiattyp ist. Bei den Untersuchungen mit Hilfe des Rattenschwanz-Zuckungstests bewirkte die oben genannte Verbindung eine signifikante Erhöhung der Reaktionszeit bei einer Dosis von 80 mg/kg, sowohl subkutan als auch oral, und lieferte die gleiche Wirkung bei oralen Dosen von nur 20 mg/kg, wobei sämtliche Messungen 1/2 Stunde und 2 Stunden nach der Verabfolgung vorgenommen wurden.

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In analoger Weise wurde das 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin untersucht. Bei einer subkutanen Dosis von O,5 mg/kg verursachte die Verbindung eine 75-prozentige Inhibierung des Krümmens in einem Versuchstier. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg der Verbindung wurde eine 98-prozentige Inhibierung des Krümmens nach Ablauf einer halben Stunde nach der Verabfolgung beobachtet. Naloxon verhindert die Inhibitorwirkung der Verbindung bei einer subkutanen Dosis von 0,5 mg/kg völlig. Der Rattenschwanz-Zuckungstest ergab, daß die Verbindung eine signifikante Erhöhung der Reaktionszeit bei sukutaner und oraler Verabreichung von 20 rag/kg bewirkte.

4a-Pheny1-2-methy1-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-bromid, eine weitere Verbindung gemäß Formel I, bewirkte eine 70-prozentige Inhibierung des Krümmens in einer Gruppe von Versuchstieren bei einer Dosis von 100 mg/kg 1/2 Stunde nach der Verabreichung. Bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg verursachte die Verbindung eine 58-prozentige Inhibierung nach Ablauf von 1 1/2 Stunden nach der Dosierung, wobei diese Wirkung in Gegenwart von Naloxon vollständig verhindert wurde. Der Rattenschwanz-Zuckungstest ergab, daß die Verbindung lediglich eine mäßige Erhöhung der Reaktionszeit bei einer Dosis von 80 mg/kg bewirkte.

In dem Mäusekrümmungstest und dem Rattenschwanz-Zuckungstest wurden die folgenden wirksamen Dosen (ED₅₀), d. h. die Dosen, die gegenüber Kontrolltieren die Anzahl der beobachteten Krümmungen um 50 % senken, für die folgenden Verbindungen gemäß Formel I erhalten:

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HO

Tabelle

Beispiel	Salz	Krümmung 130SO	Rattenschwanz zuckung ED5O
12	HCl	5	<<80
13		0.4	0.2
14	HBr	1.0	1.0
15	HCl	>20	>80
16	HBr	1.0	0.5
17		20	>80
18	' HBr	50	>80
19	HBr	20	—
20	HBr	20	>80
21	HBr	1.0	<<80

Die 2-substituierten 4a-Aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-iH-2-pyrindine gemäß Formel I sind auf diese Weise für die Erzeugung von Analgesie in Säugern, wie beispielsweise Menschen, von Nutzen. Diese Verbindungen können einem Säuger entweder oral oder parenteral verabfolgt werden. Im allgemeinen wird es bevorzugt, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz des Pyrindinderivats zu verwenden, wenn die Verabfolgung oral erfolgt, da sich diese Salze für eine bequeme orale Verabreichung leicht formulieren lassen. Beispielsweise werden eine oder mehrere pharmakologisch aktive Verbindungen gemäß Formel I entweder in Form der freien Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zur oralen Verabfolgung derart formuliert, daß man sie mit einem gewöhnlich verwendeten Verdünnungsmittel, Bindemittel oder Träger vermischt. Beispiele

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für derartige Verdünnungs- und Bindemittel, die gewöhnlich bei pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, sind Stärkepulver, Rohrzucker, Cellulose, Magnesiumstearat. Lactose, Calciumsulfat/ Natriumbenzoat und ähnliche Substanzen. Derartige Zubereitungen können für eine bequeme Verabreichung zu Tabletten verformt oder in Gelatinekapseln eingeschlossen werden. Gewünschtenfalls können die aktiven Verbindungen gemäß Formel I zusätzlich mit einem oder mehreren anderen bekannten Mitteln zur Bewirkung von Analgesie, wie beispielsweise Koffein, Acetaminophen oder Propoxyphen, kombiniert werden.

Die aktiven Verbindungen gemäß Formel I können außerdem als sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen zur bequemen parenteralen Verabreichung formuliert werden. Nichtwäßrige Träger, die gewöhnlich bei derartigen Formulierungen verwendet werden, sind beispielsweise Propylenglykol, pflanzliche öle, wie beispielsweise Olivenöl, sowie verschiedene organische Ester, wie beispielsweise Ethyloleat. Verwendbare wäßrige Lösungen für orale und parenterale Verabfolgung sind beispielsweise isotonische Salzlösungen.

Die genaue Dosierung des aktiven Bestandteils, d. h. der Menge eines oder mehrerer der pharmakologisch aktiven, 2-substituierten 4a-Aryl-octanydro-1H-2-pyrindine der Formel I, die einem Säuger, z. B. einem Menschen, verabfolgt wird, kann über einen verhältnismäßig breiten Bereich variieren, wobei es erforderlich ist, daß die Zubereitungen einen proportionalen Anteil eines oder mehrerer der aktiven Bestandteile gemäß Formel I enthalten, so daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Eine derartige Dosierung hängt von dem im einzelnen erwünschten therapeutischen Effekt, der im einzelnen angewandten Verabfolgungsweise und dar Behandlungsdauer sowie von der genauen zu behandelnden Situation ab. Typischerweise liegen die Dosierungen der aktiven Verbindungen gemäß Formel I in einem Bereich von etwa 1,0 bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht und Tag, entsprechend unterteilt für eine ein- bis viermalige tägliche Verabfolgung. Bevorzugte orale Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 2 bis etwa 50 mg/kg.

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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Ausgangsmaterialien Beispiel A

Eine Lösung aus 130 g 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylmethylcyclohexanon in 20OO ml Diethylether mit einem Gehalt von 56 g Ameisensäureethylester und 11,5 g metallischem Natrium wurde 48 Stunden bei 25 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 10OO ml Eiswasser hinzugegeben, und die etherische Phase wurde entfernt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 1n Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,5 angesäuert und mit frischem Diethyläther weiter extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 98 g 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylmethyl-6-formylcyclohexanon in Form eines Öls vom Kp. 158 bis 175 °C/0,5 mm Hg.

Analyse, C₁₇H₃₀O₄:

berechnet: C 70,81; H 6,99;
gefunden: C 70,85; H 6,77.

Beispiel B

Gemäß der in Beispiel A angegebenen Arbeitsweise wurde 2-(3-Methoxyphenyl)-2-ethoxycarbonylmethylcyclohexanon mit Ameisensäureethylester in Gegenwart von metallischem Natrium zu 2-(3-Methoxphenyl)-2-ethoxycarbonyl-methyl-6-formy!cyclohexanon umgesetzt.

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Beispiele

Eine Lösung aus 87,O g 2-Pheny!cyclohexanon in 1OO ml Benzol wurde tropfenweise während einer Stunde einer gerührten unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 28,0 g Natriumamid in 4OO ml Benzol hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß weitere 2,5 Stunden erhitzt und anschließend in einem Eisbad auf 0 ⁰C gekühlt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde auf einmal mit einer Lösung von 83,5 g Allyliodid in 100 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 25 ⁰C gekühlt und auf 4OO g Eis gegossen. Die organische Benzolphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels ergab 50 g 2-Phenyl-2-(2-propenyl)-cyclohexanon vom Kp. 114 bis 12O °C/O,1 mm Hg.

Beispiel D

Eine Lösung von 30 g 2-Phenyl-2-(2-propenyl)-cyclohexenon in 6OO ml Diethylether mit einem Gehalt von 3,4 g metallischem Natrium und 11,8 g AmeisensSureethylester wurde 48 Stunden bei 25 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Wasser gegeben und die organische Phase abgetrennt und aufbewahrt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die wäßrig-saure Phase wurde mit frischem Ethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wonach das Produkt in Form eines 01s erhalten wurde. Das 01 wurde destilliert, und man erhielt 14,6 g 2-Pheriy1-2-(2-propenyl)-6-formy!cyclohexanon vom Kp. 125 bis 130 ^eC/0,1 mm Hg.

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ti,

Beispiel E

Eine Lösung aus 50,0 g 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylmethyl-6-formy!cyclohexanon und 5OO ml Diethylether wurde bei 25 ⁰C gerührt, während eine Lösung aus 24,8 g Diethylamin in 100 ml Diethylether über 30 Minuten zugetropft wurde. Nach Rühren des Reaktionsgemisches während 2 Stunden bei 25 ⁰C wurde die Lösung auf 5 ⁰C gekühlt und anschließend tropfenweise über 15 Minuten mit einer Lösung aus 33,5 g p-Toluolsulfonylazid in 50 ml Diethylether versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es weitere 5 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 43,0 g 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylmethyl-6-diazocyclohexanon in Form eines Öls; IR (neet) 2O8O cm , Diazogruppe.

Beispiele F - G

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel E wurde 2-(3-Methoxyphenyl) 2-ethoxycarbonylmethyl-6-formylcyclohexanon in 2-(3-Methoxyphenyl)^-ethoxycarbonylmethyl-S-diazocyclohexanon und 2-Phenyl-2-(2-propenyl)-6-formylcyclohexanon in 2-Phenyl-2-(2-propenyl)-ö-diazocyclohexanon überführt.

Beispiel H

Eine Lösung von 57 g 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylmethyl-6-diazocyclohexanon in 500 ml wasserfreiem Methanol wurde bei 25 ⁰C gerührt, während durch das Reaktionsgemisch Stickstoff hindurchgeblasen wurde. Die Lösung wurde 40 Stunden mit einer

Quarzlampe einer Wellenlänge von 3000 A photolysiert. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt, wobei man das Produkt in Form eines rohen Öls erhielt, das in 500 ml Diethylether gelöst wurde. Die etherische Lösung

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ts

wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 27,4 g 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylmethyl-1-methoxycaronylcyclopentan in Form eines Öls, das durch Destillation weiter gereinigt wurde; Kp. 160 bis 19O °C/ O,02 mm Hg.

Analyse, C₁-H₂₂O-:

berechnet: C 7O,32; H 7,64; gefunden: C 70,30; H 7,36.

Beispiele I - J Nach dem Verfahren gemäß Beispiel H wurde 2-(3-Methoxyphenyl)-

Z-ethoxycarbonylmethyl-ö-diazocyclohexanon bei 30OO A zu

2-(3-Methoxyphenyl)-2-ethoxycarbonylmethyl-i-methoxycarbonyl cyclopentan vom Kp. 19O bis 210 °C photolysiert.

Analyse, C^H₂.0₅:

berechnet: C 67,48; H 7,55; gefunden: C 67,61; H 7,37.

In analoger Weise wurde 2-Phenyl-2-(2-propenyl)-6-diazocyclohexanon mit ultraviolettem Licht von 30OO A mit Hilfe einer Quarzlampe in Gegenwart von Methanol bestrahlt, wobei 2-Phenyl-2-{2-propenyl)-1-methöxycarbonylcyclopentan vom Kp. 113 bis 115 "0/0,1 mm Hg erhalten wurde.

Analyse, C₁-H₂₀O₂:

berechnet: C 78,65; H 8,25; gefunden: C 78,80; H 7,99.

Analyse, C₁₉H₂₅O₅:

berechnet: C 68,24; H 7,84; gefunden: C 68,15; H 7,57.

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Beispiel K

Eine Lösung aus 2-(3-Methoxyphenyl)-2-ethoxycarbonylmethyl-imethoxycarbonylcyclopentan in 650 ml 1,4-Dioxan, das 500 ml 5-prozentige wäßrige Kalilauge enthielt, wurde 12 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurden 500 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von 2n Salzsäure angesäuert und das wäßrig-saure Gemisch mehrfach mit gleichen Volumina Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 38 g 2-(3-Methoxyphenyl)-2-hydroxycarbonylmethyl-1-hydroxycarbonylcyclopentan in Form eines kristallinen Feststoffs vom Fp. 175 bis 180 ⁰C.

Beispiele L - M

Gemäß dem Verfahren von Beispiel K wurde 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylmethy1-1-methoxycarbonylcyclopentan zu 2-Phenyl-2-hydroxycarbonylmethyl-1-hydroxycarbonylcyclopentan vom Fp. 2O5 bis 208 ⁰C hydrolysiert.

Analyse, C₁₄H₁₆O₄:

berechnet: C 67,73; H 6,50;
gefunden: C 67,70; H 6,32.

2-Phenyl-2-(2-propenyl)-1-methoxycarbonylcyclopentan wurde mit wäßriger Kalilauge zu 2-Phenyl-2-(2-propenyl)-1-hydroxycarbonylcyclopentan hydrolysiert.

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Beispiel N

Eine Lösung aus 25 g 2-Phenyl-2-hydroxycarbonylmethyl-1-hydroxycarbonylcyclopentan in 150 ml Acetylchlorid wurde 4 Stunden lang unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde überschüssiges Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 26 g Tetrahydro-4-phenyl-2_r6-dioxocyclopenta/c/pyran in Form eines Öls. Das Produkt wurde durch Destillation weiter gereinigt; Kp. 205 bis 207 °C/O,25 mm Hg.

Analyse, ^ci4^Hi5°3^!

berechnet: C 73,03; H 6,13;
gefunden: C 73,30; H 6,37.

Beispiel 0

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel N wurde 2-(3-Methoxy~ phenyl)-2-hydroxycarbonyl-i-hydroxycarbonylcyclopentan durch Umsetzung mit Acetylchlorid zu Tetrahydro-4-(3-methoxyphenyl)-2,6-dioxocyclopenta/c/pyran vom Kp. 200 bis 220 ⁰C dehydratisiert und cyclisiert.

Beispiel P

Zu einer Lösung aus 6,2 g 2-Phenyl-2-(2-propenyl)-1-hydroxycarbonylcyclopentan in 100 ml Chloroform wurden unter Rühren während 30 Hinuten 30 g Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsge-

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misches wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verminderten Druck entfernt, und man erhielt 7,4 g 2-Phenyl-2-(2-propenyl)-1-chlorcarbonylcyclopentan.

Beispiel Q

Eine Lösung aus 10,7 g Benzylamin in 100 ml Toluol wurde unter Rühren bei 25 ⁰C tropfenweise während 1 Stunde mit einer Lösung von Tetrahydro-4-(3-methoxyphenyl)-2,6-dioxocyclopenta/c/pyran in 300 ml Toluol versetzt. Nach vollständiger Zugabe des Pyranderivats wurde das Reaktionsgemisch drei Tage lang in einem mit einer Dean-Stark-Falle zur Wasserentfernung ausgerüsteten Kolben unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei man das Produkt in Form eines rohen Öls erhielt. Das öl wurde in 400 ml 1 η Natronlauge gelöst, und das alkalische Reaktionsgemisch 15 Minuten auf 50 ⁰C erhitzt. Danach wurde es mit Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde danach unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt das Produkt in Form eines festen Rückstandes. Umkristallisieren des Rückstandes aus Diethylether ergab 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-iH-2-pyrindin vom Fp. 75 bis 77 ⁰C.

Analyse, ^C22^H23^NO3^:

berechnet: C 75,62; H 6,63; N 4,01; gefunden: C 75,40; H 6,58; N 3,78.

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- Afr -

2748Λ66

Beispiel

Tetrahydro-4-phenyl-2,6-dioxocyclopenta/c/pyran wurde gemäß Vorschrift von Beispiel Q mit Benzylamin zu 4a-Phenyl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7^a-octahydro-i,3-dioxo-1H-2-pyrindin vom Fp. 77 bis 79 ⁰C umgesetzt.

Analyse, ^C2i^H21^NO2^:

berechnet: C 78,97; H 6,63; N 4,39; gefunden: C 78,73; H 6,65; N 4,26.

Endprodukte Beispiel 1

Eine Lösung aus 18 g 4a-Phenyl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin in 200ml Tetrahydrofuran wurde während 90 Minuten unter Rühren einer Suspension aus 5,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 15Ό ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 50 ⁰C gehalten wurde, wurden über 15 Minuten 50 ml Essigester zugetropft und anschließend 100 ml wäßriges Ammoniumchlorid zugesetzt. Danach wurde weiteres Tetrahydrofuran dem wäßrigen Reaktionsgemisch zugesetzt, um eine Trennung zwischen organischer und wäßriger Phase zu erzielen. Die organische Phase wurde dekantiert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man das Produkt in Form eines Öls erhielt. Das auf diese Weise erhaltene öl wurde in 500 ml Diethylether gelöst. Die etherische Lösung wurde mit

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Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 15 g 4a-Phenyl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin. M⁺/e 291 (Molekülion), 213 (-77, Phenyl) und 200 (-91, Benzyl).

Beispiel 2

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 4a-(3-Methoxyphenyl)· 2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4a-(3-Methoxyphenyl) -2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin reduziert.

Beispiel 3

Eine Lösung aus 21 g 4a-Phenyl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin in 172 ml Ethanol wurde unter Rühren auf einmal mit 7 g 5-prozentigem Palladium/Kohle-Katalysator versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter 4,13 χ

6 2

1O dyn/cm Wasserstoff unter Rühren 3 Stunden lang auf 60 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 13,3 g des Produktes in Form eines Öls. Das öl wurde destilliert, worauf man 4a-Phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin erhielt.

Beispiel 4

Nach dem in Beispiel 3 beschrieben Verfahren wurde 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin über Palladium/Kohle zu 4a-(3-Methoxyphenyl)-

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2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin von» Kp. 145 bis 16O °C/O,O5 πββ Hg hydriert.

Beispiel 5

Eine Lösung aus 8,4 g 4a-(3-Methoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin in 6O nil Eisessig und 60 ml 48-prozentigem wäßrigem Bromwasserstoff wurde 15 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es auf 100 g Eis gegeben, und der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Lösung wurde durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge auf 10,2 eingestellt. Das alkalische Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 400 ml eines Gemisches aus drei Teilen n-Butanol und einem Teil Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wonach man das Produkt als rohen Feststoff erhielt. Dieser wurde aus Essigester umkristallisiert, und man erhielt 4,2 g 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin vom Fp. 180 bis 181 °C.

Analyse, C..H..gN0:

berechnet: C 77,38; H 8,81; N 6,45; gefunden: C 77,56; H 8,84; N 6,24.

Beispiel 6

Eine Lösung aus 2 g 4a-Phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1 H-2-pyrindin in 30 ml N,N-Dimethylformamid mit einem Gehalt von 1,23 g Natriumbicarbonat wurde unter Rühren bei 25 ⁰C auf einmal mit 1,23 g 2-Propenylbromid'versetzt. Das

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Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde es filtriert und unter vermindertem Druck zu einem öl konzentriert. Das erhaltene öl wurde in 3OO ml Diethylether gelöst. Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde anschließend durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 4a-Phenyl-2-(2-propeny1)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-lH-2-pyrindin in Form eines Öls. Dieses wurde in 150 ml frischem Diethylether gelöst, und durch die etherische Lösung wurde gasförmiger Bromwasserstoff strömen gelassen. Das ausgefällte Salz wurde abfiltriert und aus Diisopropylether und Isopropanol umkristallisiert, und man erhielt 1,3 g 4a-Phenyl-2- (2-propenyl)-2,3,4 , 4a,5, 6 ,y^aoctahydro-IH^-pyrindinium-bromid vom Fp. 185 bis 187 ⁰C.

Analyse,

berechnet: C 63,36; H 7,51; N 4,35; gefunden: C 63,63; H 7,24; N 4,24.

Beispiele 7 - 8

Nach der Vorschrift von Beispiel 6 wurden die folgenden 1-Alkylpyrindinderivate durch Umsetzen von 4a-Phenyl-2,3,4,4a,5,6_/7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel hergestellt.

4a-Phenyl-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-bromid vom Fp. 245 bis 247 ⁰C.

Analyse C₁₇H₃₆BrN:

berechnet: C 62,96; H 8,08; N 4,32; gefunden: C 62,74; H 8,22; N 4,23.

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4a-Phenyl-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindiniuni-bromid vom Pp. 240 - 243 ⁰C.

Analyse

berechnet C 64,77; H 8,58; N 3,98; gefunden: C 65,O4; H 8,7O; Ν 3,87.

Be is ρ i e 1 9

Eine Lösung aus 3,Og 4a-Phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin in 10 ml 88-prozentiger Ameisensäure wurde unter Rühren bei 20 °C tropfenweise während 15 Minuten mit 10 ml 38-prozentigem Formaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 8 Stunden auf 95 °C erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 25 ⁰C wurden während 30 Minuten 1OO ml 4 η Salzsäure zugetropft. Das wäßrig-saure Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man einen öligen Rückstand erhielt. Das öl wurde anschließend in 100 ml Wasser gelöst, und die wäßrige Lösung wurde durch Zusatz von 50-prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das aus der wäßrigen-alkalischen Lösung ausgefällte Produkt wurde mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, worauf man 4a-Phenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7-7a-octahydro-iH-2-pyrindin in Form eines Öls erhielt. Dieses öl wurde in 150 ml Diethylether gelöst. Die etherische Lösung wurde bei 25 ⁰C unter Rühren mit einer Lösung aus 1O ml 48-prozentigem Bromwasserstoff in 10 ml Ethanol tropfenweise während 10 Minuten versetzt. Das Produkt fiel aus der Lösung aus und wurde durch Abfiltrieren gesammelt. Die feste Ausfällung wurde aus Diisopropylether

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und Isopropanol umkristallisiert, und man erhielt 2,7 g 4a-Phenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-bromid vom Fp. 209 bis 210 ⁰C.

Analyse,

berechnet: C 60,81; H 7,49; N 4,73; gefunden: C 60,55; H 7,49; N 4,57.

Beispiel 10

Eine kalte Lösung (0 bis 5 ⁰C) aus 3,0 g 4a-Phenyl-2,3,4,4a,5,6, 7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin in 47 ml Methanol mit einem Gehalt von 14 ml Wasser und 2,6 g Kaliumcarbonat wurden auf einmal mit 2,6 g Phenylacetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 5 ⁰C gerührt und anschließend auf 25 ⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wonach man einen öligen Rückstand erhielt. Das öl wurde in 500 ml Diethylether gelöst und mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der etherischen Lösung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 4a-Phenyl-2-phenylacetyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin, das bei der beschriebenen Acylierung in Form eines UIs anfiel.

Das öl wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und während 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von 3,0 g Lithiumalüminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach

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vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch gerührt und unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf 3O ⁰C wurden 60 ml Essigester und anschließend 1OO ml gesättigtes wäßriges Ammoniumtartrat zugesetzt. Die organische Phase wurde durch Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhielt das Produkt in Form eines rohen Öls. Dieses wurde in 400 ml Diethylether gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck ergab 4a-Pheny1-2-(2-phenylethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin in Form eines Öls. Dieses öl wurde in 15O ml Diethylether gelöst und zu einer Lösung aus 10 ml 48-prozentigem Bromwasserstoff in 10 ml Ethanol zugegeben. Das Hydrobromid des obengenannten Pyrindins fiel aus der Lösung aus und wurde aus Diisopropylether und Isopropanol umkristallisiert; man erhielt 2,4 g 4a-Phenyl-2-(2-phenylethyl)-2,3,4-4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-bromid vom Fp. 269 bis 270 ⁰C.

Analyse,

berechnet: C 68,39; H 7,30; N 3,63; gefunden: C 68,61; H 7,57; N 3,69.

Beispiel 11

Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wurde 4a-Phenyl-2,3,4,4a,5-6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin mit Cyclopropancarbonsäurechlorid zu 4a-Phenyl-2-cyclopropancarbonyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin acyliert. Reduktion des acylierten Pyrindinzwischenprodukts mit Lithiumaluminiumhydrid ergab

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das entsprechende 2-Alkylpyrindin, das nach Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure das 4a-Phenyl-2-cyclopropylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindiniumbromid vom Fp. 240 bis 241 ⁰C ergab.

Analyse,

berechnet: C 64,28; H 7,79; N 4,16; gefunden: C 64,54; H 7,51; N 4,13.

Beispiel 12

Eine Lösung aus 75 ml Toluol mit einem Gehalt von 1,76 ml flüssigem Methylamin wurde in einem Bad aus Trockeneis und Aceton auf -70 ⁰C gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung aus 10,4 g Tetrahydro-4-(3-methoxyphenyl)-2,6-dioxocyclopenta/c/pyran in 125 ml Toluol tropfenweise während 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft. Das öl wurde in 152 ml 1 η Natronlauge gelöst und 15 Minuten lang unter Rühren auf 50 ⁰C erhitzt. Das Produkt wurde mit Diethylether aus dem wäßrig-alkalischen Reaktionsgemisch extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 8,3 g 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5-6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-iH-2-pyrindin.

Reduktion von 8,2 g 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a-5,6,7,7a-octahydro-1,3-dioxo-1H-2-pyrindin mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift ergab 4,6 g 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin vom Kp. 133 bis 138 °C/O,25 mm Hg.

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Analyse, C₁₆H₂₃NO:

berechnet: C 78,32; H 9,45; N 5,71; gefunden: C 78,13; H 9,30; N 5,68.

Eine Lösung aus 4a-(3-Methoxyphenyl)~2-methyl-2,3,4,4a,5-6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin in 1O0 ml Diethylether wurde unter Rühren von Chlorwasserstoffgas durchströmt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend filtriert. Das feste Produkt wurde aus Diisopropylether und Isopropanol umkristallisiert, und man erhielt 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-chlorid vom Fp. 175 bis 177 ⁰C.

Analyse,

berechnet: C 68,19; H 8,58; N 4,97; gefunden: C 68,00; H 8,22; N 4,68.

Beispiel 13

Eine Lösung aus 1,6 g 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4-4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin in 12 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 12 ml 48-prozentiger wäßriger Bromwasserstoff säure wurde unter Rühren 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das saure Reaktionsgemisch wurde auf etwa 10 ⁰C gekühlt und der pH-Wert durch Zusatz von 50-prozentiger Natronlauge auf 10,2 eingestellt. Das Produkt war in wäßrig-alkalischer Lösung unlöslich und wurde daraus in ein Gemisch aus 90 ml n-Butanol und 30 ml Benzol extrahiert. Die organische Lösung wurde anschließend abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfung des überschüssigen Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das entmethylierte Produkt in Form eines Öls, das aus Diethylether und Essigester um-

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kristallisiert wurde, worauf man 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin vom Fp. 151 bis 153 ⁰C erhielt.

Analyse, C₁₅H₃₁NO:

berechnet: C 77,88; H 9,15; N 6,05; gefunden: C 77,60; H 8,88; N 5,76.

Beispiel 14

Zu einer Lösung aus 2,17 g des wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellten 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindins in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid mit einem Gehalt von 3,95 g Triethylamin wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 3,87 g Phenylacetylchlorid während 15 Minuten zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zwei Stunden lang auf 70 ⁰C erhitzt und anschließend in 200 ml Wasser gegossen. Das wäßrige Reaktionsgemisch wurde mehrmals mit Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck ergab 4a-(3-Hydroxyphenyl}-2-(2-phenylacetyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin. Dieses Produkt wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren während 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung aus 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend auf etwa 25 ⁰C gekühlt. Unter Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ml Essigester und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumtartratlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend

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filtriert und das Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde in Diethylether gelöst und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-phenylethyl)-2,3,4,43,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin in Form eines Öls. Das Ol wurde in 150 ml Diethylether gelöst und unter Rühren mit einer 50-prozentigen Lösung von 48-prozentigem Bromwasserstoff in Ethanol versetzt. Das Hydrobromid des obengenannten Produktes kristallisierte aus und wurde abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert, und man erhielt 1,3 g 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-phenylethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindiniumbromid vom Fp. 135 bis 137 *C.

Analyse, C₂₂ ^H28^NBrO%

berechnet: C 65,67; H 7,01; N 3,48; gefunden: C 65,41; H 7,12; N 3,66.

Beispiel 15

Nach dem in Beispiel 14 angegebenen Verfahren wurde 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin mit Cyclopropylcarbonsäurechlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat zu 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-(cyclopropylcarbonyl)-2,3,4_#4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin umgesetzt. Die zuletztgenannte Verbindung wurde mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4ä-(3-Hydroxypheriyl)-2-cyclopropylmethyl-2,3,4-4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin reduziert, das mit Chlorwasserstoffgas in Diethylether in das Hydrochlorid vom Fp. 256 bis 258 ^eC überführt wurde.

Analyse, C^HjgNOCl:

berechnet: C 70,22; H 8,51; N 4,55; Cl 11,52; gefunden: C 69,93; H 8,25; N 4,72; Cl 11,52.

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- sn -

Beispiel 16

Eine Lösung aus 1,5 g 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid mit

einem Gehalt von 1,0 g Natriumbicarbonat und 0,95 g 2-Tetrahydrofurylmethylbromid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 25 ⁰C wurde das Gemisch mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck ergab 4a-(3-Hydroxyphenyl) 2- (2-tetrahydrofurylmethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin in Form eines Öls. Das öl wurde in Diethylether gelöst und zu einer Lösung aus gasförmigem Bromwasserstoff in Diethylether hinzugegeben. Das Produkt kristallisiert aus der Lösung aus und wurde abfiltriert, wobei man 1,0 g 4a-(3-Hydroxypheny1)-2-(2-tetrahydrofurylmethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-IH-2-pyrindinium-bromid vom Fp. 190 bis 192 ⁰C erhielt. ^β

Analyse, C₁₉H₂QNO₂Br:

berechnet: C 59,69; H 7,38; N 3,66; gefunden: C 59,89; H 7,40; N 3,78.

Beispiele 17-19

Nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren wurde 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin mit Aliyljodid in Gegenwart von Natriumbicarbonat zu 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-propenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin vom Fp. 106 bis 108 ⁰C umgesetzt.

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Analyse, C₁₇H₂

berechnet: C 79,33; H 9,01; N 5,44; gefunden: C 79,29; H 8,92; N 5,44.

In analoger Weise wurde das gemäß Beispiel 4 hergestellte 4a-(3-Methoxyphenyl)-2 ,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin mit 1-Iodpropan in Gegenwart von Natriumbicarbonat zu 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin umgesetzt, das anschließend durch Umsetzen mit gasförmigem Bromwasserstoff in Diethylether in das Hydrobromid vom Fp. 197 bis 199 ⁰C überführt wurde.

Analyse, C₁₈H₂₈NOBr:

berechnet: C 61,02; H 7,97; N 3,95; gefunden: C 60,65; H 7,52; N 4,07.

In analoger Weise wurde 4a-(3-Methoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-iH-2-pyrindin mit 1-Brompentan in Gegenwart von Natriumbicarbonat zu 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a-5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin umgesetzt. Diese Verbindung wurde mit gasförmigem Bromwasserstoff in Diethylether in das 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-bromid, einen kristallinen Festkörper vom Fp. 179 bis 181 ⁰C, überführt.

Analyse, C₃₀H₃₂NOBr:

berechnet: C 62,82; H 8,44; N 4,18; gefunden: C 62,87; H 7,98; N 4,02.

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Beispiel 20

Eine Lösung aus 2,0 g 4a- (3-Methoxyphenyl)-2-n-propyl-2,3,4-4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin, das, wie in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt worden war, in 20 ml Eisessig und 20 ml 48-prozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure wurde unter Rühren und unter Rückfluß 12 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend gekühlt und über 100 g Eis gegossen und die erhaltene wäßrige Lösung durch Zugabe von wäßriger Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 10,2 alkalisch gemacht. Das wäßrigalkalische Gemisch wurde mit 200 ml eines Gemisches aus drei Teilen n-Butanol und einem Teil Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck ergab 1,3 g 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-n-propyl-2,3,4_/4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin in Form eines Öls. Das öl wurde in Diethylether gelöst und zu einer Lösung aus Bromwasserstoffgas in Diethylether hinzugegeben. Das Hydrobromid der genannten Verbindung kristallisierte aus und wurde abfiltriert, wobei man 1,1 g 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindinium-bromid vom Fp. 235 bis 236 ⁰C erhielt.

Analyse, C₁₅H₂₆NOBr:

berechnet: C 60,OO; H 7,70; N 4,12; gefunden: C 59,98; H 7,50; N 3,98.

Beispiel 21

Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurde 4a-(3· Methoxyphenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin mit wäßriger Bromwasserstoffsäure in Eisessig zu

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4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,43,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin umgesetzt, das anschließend in das entsprechende Hydrobromid vom Fp. 171 bis 173 °C überführt wurde.

Analyse, C^^H^NOBr:

berechnet: C 61,95; H 8,21; N 3,80; gefunden: C 61,65; H 7,93; N 3,54.

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Claims (22)

1. Patentansprüche 1. cis-Verbindung der allgemeinen Formel

   Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Gruppe CH₃R^ oder die Gruppe

   _y»=»y/ 4

   bedeutet, worin

   R. eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Furyl- oder Tetrahydrofurylgruppe bedeutet;

   *₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten;

   η 0, 1, 2 oder 3 ist;

   m 0 oder 1 ist mit der Ausnahme, daß wenn m

   ist, η nicht den Wert 0 besitzt;

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   X einer der Reste CO, CHOH, CH=CH, S oder

   0 ist mit der Ausnahme, daß, wenn η 0 ist, X weder Schwefel noch Sauerstoff bedeutet; und

   R_ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;

   sowie die ungiftigen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel CH₃R₃ bedeutet, worin R-, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet.
4. 4. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ eine Hydroxylgruppe bedeutet.
5. 5. Verbindung gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff bedeutet.

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6. 6. 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-benzy1-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-octahydro-1H-2-pyrindin.
7. 7. 4a-Phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin.
8. 8. 4a-(3-Methoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin.
9. 9. 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin.
10. 10. 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-pyrindin.
11. 11. 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin.
12. 12. 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-phenylethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin.
13. 13. 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7-7a-octahydro-1H-2-pyrindin.
14. 14. 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-tetrahydrofurylmethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyrindin.

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    * 27Α8Λ66
15. 15. 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-propenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin.
16. 16. 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin.
17. 17. 4a-(3-Methoxyphenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin.
18. 18. 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin.
19. 19. 4a-(3-Hydroxyphenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,43,5,6,7,7aoctahydro-1H-2-pyrindin.
20. 20. Verfahren zur Herstellung einer cis-Verbindung der allgemeinen Formel

    (ID

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    R₁' eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

    CH₂R₃ oder - (CH₂) -

    'R

    bedeutet, worin

    R eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoff

    atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Puryl- oder Tetrahydrofurylgruppe;

    R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Halogengruppe bedeuten;

    η 0, 1, 2 oder 3 ist;

    m 0 oder 1 ist mit der Ausnahme, daß, wenn

    m O ist, η nicht 0 ist;

    X einen Rest der Formel CO, CHOH, CH=CH, S

    oder 0 bedeutet mit der Ausnahme, daß, wenn η 0 ist, X nicht Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, und

    R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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    sowie deren nichttoxischer, pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    (III) ,

    worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R₁'' Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel II umsetzt, worin R₁' eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel CH₃R₃, worin R₃ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, oder mit einem Acylierungsmittel mit anschließender Reduktion zu einer Verbindung der Formel II umsetzt, worin R₁' eine Gruppe der Formel CH₃R₃ ist, worin R₃ eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Furyl- oder Tetrahydrofurylgruppe oder eine Gruppe der Formel

    / —>C ^#~~ R

    bedeutet, worin n, m, R- und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls eine Etherspaltung vornimmt, wenn R_ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, worin R_ eine Hydroxylgruppe ist und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel II, worin R₂ eine Hydroxylgruppe ist, zu einer Verbindung der Formel II, worin R₂ eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert.

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21. 21. Verfahren zur Herstellung einer cis-Verbindung der allgemeinen Formel

    Α ν

    (III)

    worin R₁ ¹¹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

    ist, und R₂ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    Cr-

    (IV),

    \A>v

    worin R₁'¹ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Reduktionsmittel umsetzt, gegebenenfalls die Verbindungen

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    der Formel III, worin R₁'¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

    bedeutet, einer Spaltung unterwirft, um die Verbindungen der Formel III zu erhalten, worin R.. ' ' Wasserstoff bedeutet, und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel III, worin R~ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer Etherspaltung unter Gewinnung der Verbindungen der Formel II, worin R₂ eine Hydroxylgruppe bedeutet, unterwirft.
22. 22. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend einen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

    (D

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