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DE2624693A1 - Isochromanderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Isochromanderivate und verfahren zu deren herstellung

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Publication number
DE2624693A1
DE2624693A1 DE19762624693 DE2624693A DE2624693A1 DE 2624693 A1 DE2624693 A1 DE 2624693A1 DE 19762624693 DE19762624693 DE 19762624693 DE 2624693 A DE2624693 A DE 2624693A DE 2624693 A1 DE2624693 A1 DE 2624693A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethoxy
isochroman
group
piperazinyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762624693
Other languages
English (en)
Inventor
Katsumi Itoh
Akio Miyake
Yoshikazu Oka
Norio Tada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2624693A1 publication Critical patent/DE2624693A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PA ΓΕΝΙΑ Ν WAlTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER OHHHHBBI DIPL.-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS ^ ΖηΌ^Ι Ο
Köln, den 1. Juni 1976
AvK/IM
Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka/Japan
Isochromanderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Bisher sind wenige Berichte über Isochromane bekannt geworden, welche an deren Benzolringen Substituenten tragen. Bekannt ist lediglich die Synthese von Isochroman, welches 1 oder 2 Methoxygruppen am Benzolring aufweist, wie dies in Journal of the Organic Chemistry 2]_, 4337 (1962) und Tetrahedron 27., 26l5 (1971) beschrieben ist. Diese Synthese hat aber lediglich Kuriositätswert vom chemischen Standpunkte, ohne dass die
709828/ 1 0OS
pharmakologische Wirkung solcher- Verbindungen je untersucht worden wäre.
Es wurden nun eine Anzahl von neuen Isochromanverbindungen synthetisiert, welche an deren Benzolringteilen verschiedene Substituenten aufweisen. Dabei wurden auch ausgedehnte Versuche hinsichtlich deren pharmakologischen Wirkungen durchgeführt. Diese Forschungen haben dazu geführt, dass man behaupten kann, dass Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
(D
(CH ) N'
worin R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxyrest '
ρ
oder die Hydroxylgruppe und R einen niederen Alkoxyrest
1 2 oder die Hydroxylgruppe bedeuten, die Symbole R und R zusammen ferner eine Alkylendioxygruppe bedeuten können, R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Aralkylgruppe und R einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeuten, die Symbole R^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe bilden können und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und
die pharmakologisch zulässigen Salze davon pharmakologi-709828/ 1008
sehe Eigenschaften aufweisen und daher- als Arzneimittel wertvoll sind.
In der oben erwähnten allgemeinen Formel kön-
1 2
nen die niederen Alkoxyreste R und R 1 bis H Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele hierfür sind Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy, i-Butyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy usw. Als Alkylendioxygruppe, welche
1 2
aus R und R gemeinsam gebildet wird, kann man niedere Alkylendioxygruppen nennen, welche nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methylendioxy, Aethylendi-
oxy und Propylendioxy. *
3 1J Als Beispiele von Alkylresten R und R kann
man Alkylgruppen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl usw., nen-
3 4 nen. Die Aralkylreste R und R können Aralkylgruppen
mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl, Phenyläthyl, CK-Methylbenzyl, a-Methylphenyläthyl usw., genannt werden. In jenen Fällen, in denen R^ und R mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe bilden, kann eine solche cyclische Aminogruppe einen 4- bis 6-gliedrigen Ring bilden, z.B. Acetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl usw. Solche cyclische Aminogruppen können auch einen oder mehrere Substituenten
im Ring aufweisen. Solche Substituenten können in geeig-709828/ 1008
neten Stellungen im Ring vorhanden sein und können beispielsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, etc. Arylreste, wie Phenyl, Naphthyl, etc .y Aralkylreste, wie Benzyl, Benzhydryl, Phenyläthyl, a-Methylbenzyl, etc., 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, welche ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Heteroatome enthalten, z.B. Pyridyl, Thienyl, Furyl usw., und aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Naphthoyl, Nikotinoyl, Furoyl usw. sein. Diese und andere Substituenten können ferner 1 bis 3 Substituenten, z.B. Halogenatome, wie Chlor, Fluor, Jod, usw., niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Aethylendioxy usw., aufweisen. Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich beispielsweise so herstellen, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
,1
^ -CH9CH9OH
d (H)
12 · ·
worin R und R die obigen Bedeutungen haben, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel:
OHC (CH2)n Y (III)
709828/ 1 0Ö8
worin Y ein Halogenatom, z.B. Chlorj Brom oder Fluor bedeutet und η die obige Bedeutung hat, umsetzt, um zu einer Verbindung der folgenden Formel:
,1
(IV)
1 2
worin die Symbole R , R , Y und η die obigen Bedeutungen haben, zu gelangen, worauf man die so erhaltene Verbindung der Formel IV mit einem Amin der folgenden allgemei nen Formel:
x 4 worin R und R die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche bei der obigen Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III verwendet werden, lassen sich auch in Form eines Derivates davon, z.B. in solcher Weise, dass deren Aldehydgruppe geschützt ist, z.B. in Form einer Acetal- oder Hemiacetalverbindung, verwenden.
Diese Umsetzung erfolgt entweder in Gegenwart
oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Sofern man ein 709828/1 008
Lösungsmittel verwendet, kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches an der in Betracht gezogenen Umsetzung nicht teilnimmt, wie z.B. Wasser, Aethanol, Methanol, Chloroform, Benzol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw., sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Sofern entweder die Verbindung der Formel II oder die Verbindung der Formel III bei der Reaktionstemperatur in flüssiger Form vorliegt, kann man diese flüssige Verbindung im Ueberschuss anwenden, wobei diese Verbindung dann als Lösungsmittel wirken kann. Als geeignete Reaktionstemperaturen kann man solche im Bereiche von -10 0C bis +2.50 0C verwenden. Bevorzugte Temperaturbereiche liegen zwischen +20 0C und +150 0C. Wenngleich die Umsetzung nicht unbedingt ein Lösungsmittel erfordert, wird man dennoch die Umsetzung mit Vorteil unter Anwendung einer anorganischen Säure als Katalysator, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure usw., einer organischen Säure, wie Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure usw., einer Lewissäure, wie z.B. Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid usw., durchführen. Arbeitet man in der oben erwähnten Weise, so erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV. Das so erhaltene Reaktionsgemisch kann direkt für die nächste Umsetzung verwendet werden. Man kann aber das Reaktionsgemisch auch in bekannter Weise vor dessen weiteren Verwendung für die nächste Reaktions-
709828/1 OCfö
stufe isolierend
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels. Verwendet man ein Lösungsmittel, so kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, wie z.B. Wasser, Benzol, Toluol, Xylol, Ligroin, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methanol oder Aethanol, oder aber Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Die Menge an Amin der Formel V, welches mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird, sollte nicht weniger als 1 Moläquivalent betragen. Ein reichlicher Ueberschuss an besagtem Amin kann verwendet werden, wobei in einem solchen Falle dieses Amin auch als Lösungsmittel wirken kann. Ein geeigneter Temperaturbereich liegt zwischen -10 0C und +250 0C. Wenngleich die Umsetzung normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt wird, kann sie auch bei erhöhtem oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Insbesondere in jenem Falle, in welchem das Amin der Formel V bei niedriger Temperatur siedet, wird die Umsetzung vorteilhafterweise in einem verschlossenen rohrförmigen Reaktionsbehälter oder in einem Autoklaven durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I, in welchen R
und/oder R die Hydroxylgruppe bedeuten, können ebenfalls
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durch Aetherspaltung der entsprechenden Alkoxyverbindung der Formel I in bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung einer Alkoxyverbindung der Formel I mit Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder einer Lewissäure, z.B. Bortrichlorid, Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, erhalten werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können leicht aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Reinigungs- und Trennungsmethoden, z.B. durch Destillation,
Filtrieren, Umkristallisieren, Säulenchromatographie usw., abgetrennt werden.
Wegen der Anwesenheit mindestens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms innerhalb des Moleküls der Verbindungen der Formel I, bestehen diese Verbindungen in Form von Mischungen von zwei oder mehreren optischen Isomeren. Solche Mischungen können normalerweise als solche als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte hierfür Verwendung finden. Man kann sie aber auch aufspalten und die einzelnen Isomeren in an sich bekannter Weise isolieren, beispielsweise indem man eine Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure durchführt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in die entsprechenden Additionssalze von pharmakologisch zulässigen Säuren in bekannter Weise übergeführt
werden. Pharmazeutisch zulässige Salze sind Salze von an-709828/1008
2G2ÄG93
organischen Säuren, wie Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate usw., von organischen Säuren, wie Maleate, Pumarate, Tartrate, Methansulfonate usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze sind antidepressive Mittel, Analgetika, Diuretika, entzündungshemmende Mittel, Muskelrelaxantien, Vasodilatatoren und hypotensive Mittel. Sie besitzen noch
andere pharmakologische Wirkungen auf Mensch und Tier.
Sie eignen sich daher als Antidepressiva, Analgetika, Diuretika, entzündungshemmende Mittel, Muskelrelaxantien, hypotensive Mittel und Mittel zur Förderung der Hirndurchblutung.
Werden die erfindungsgemässen Verbindungen als solche als Arzneimittel verwendet, so kann man sie oral
oder parenteral verabreichen. Sie können als solche oder in Form von üblichen.Dosierungsformen, wie Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen, Aerosolen usw., verwendet werden, wobei man die Wirksubstanzen
mit geeigneten pharmazeutisch zulässigen Trägermitteln,
Füllstoffen und/oder Verdünnungsmitteln vermischt. Die
optimale Dosierungsmenge schwankt je nach der Art des zu behandelnden Individuums oder Tieres, je nach der zu behandelnden Erkrankung, je nach den Symptomen, je nach der besonderen Art der Verbindung der Formel I und je nach
der Art der Verabreichung. Im allgemeinen liegen die Dosierungen bei ungefähr 10 mg bis 1.000 mg täglich bei
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oraler Verabreichung oder bei ungefähr 1 bis 50 mg täglich bei intravenöser Verabreichung bei erwachsenen Menschen, sofern die Verbindung als blutdrucksenkendes Mittel Verwendung finden soll.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Arzneimitteln und Drogen.
Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 10 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylalkohol und 10 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal gibt man 14 ml 10 $-ige Salzsäure hinzu. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei 90 0C gerührt. Nach dem Kühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser, worauf man mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der obigen Arbeitsweise erhält man 12 g 1-Chlormethyl-6,7-dimethoxyisochroman in Form eines schwach lohfarbenen gefärbten OeIs.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 : 3,13(2H,t,J=5Hz,-CH2-Cl), 4,15(3H,
s,CH3), 4,19(3H,s,CH3), 4,33-4,25 (1H,m,CH2), 5328(lH,d,J=5Hz), 7,12(2H,s, Phenylprotone) Ein Gemisch von 5 g l-Chlormethyl-GjT-dimethoxy-
709828/1008
isochr-oman und 10 g Morpholin wird während 6 Stunden auf 150 0C erhitzt, worauf man nach dem Kühlen das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wird der Rückstand mit alkoholischer Salzsäure versetzt und das entstandene Chlorhydrat durch Zugabe von Aethyläther zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 5,1 g 6,7-Dimethoxy-l-morpholinoisochromanhydrochlorid als farblose Nadeln vom Smp. 237 bis 239 0C Elementaranalyse für Ο,^Ηρ^Ο^ΝΉΟΙΉρΟ Berechnet: C = 55,24; H = 7353; N = 4,03 Gefunden : C = 55,50; H = 7,30; N = 4,06.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 10 g 2,5-Dimethoxyphenyläthylalkohol und 10 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal wird mit 14 ml 10 $-iger Salzsäure versetzt und dann während 1 Stunde bei 80 bis 90 0C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aether und Petroläther umkristallisiert.
709828/1008
Auf diese Weise erhält man 14 g l-
methoxyisochroman in Form von farblosen Nadeln vom Smp.
101 bis 102 0C.
Elementaranalyse für Ο-^Η-^Ο-,ϋΙ
Berechnet: C = 59,38; H = 6,19
Gefunden : C = 59,47; H = 6,27.
In einem verschlossenen Rohr werden 3,0 g
l-Chlormethyl-SjS-dimethoxyisochroman und 6,0 g N-Methylpiperazin während 16 Stunden auf 150 bis l6o 0C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und der ölige Niederschlag mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch von Aceton, Benzol und Methanol (Mischungsverhältnis 2:2:1) eluiert. Das so erhaltene OeI wird in das entsprechende Pumarat übergeführt und aus einer Lösungsmittelmischung von Methanol und Aether umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,3 g SjS-Dimethoxy-l-i^-methylpiperazinylJ-methylisochromanfumarat in Form von blassgelben Nadeln vom Smp. 188 bis 191 0C.
Elementaranalyse für Ο-^Η^Ο,^Ό^ΗηΟ^ Berechnet: C = 59,70; H = 7,16; N = 6,63
Gefunden : C = 59,58; H = 7,00; N = 6,33. 709828/1008
Beispiel 3
Ein Gemisch von 30 g 3-Methoxyphenyläthylalkohol, 30 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal und 50 ml konz. Salzsäure wird während 30 Minuten auf 60 bis 80 0C erwärmt, worauf man nach dem Kühlen Wasser hinzugibt. Das entstandene OeI wird mit Aethylacetat extrahiert, mit Wasser gespült und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4,0 g l-Chlormethyl-6-methoxyisochroman als OeI. NMR-Spektrum (CDCl3) «.·" : 2,8O(2H,t,J = 5Hz,-CH2-Cl), 3,75
(3H,s,CH3), 5.00(lH;d,J=5Hz), 6,6o-6,80(2H,m,Phenylprotone), 7,10(lH,d,J=8Hz, Phenylprotone). Ein Gemisch von 5,0 g l-Chlormethyl-6-methoxyisochroman und 30 ml Diäthylamin wird in einem versiegelten Rohr während 21 Stunden auf 150 bis I60 0C erhitzt. Dann wird gekühlt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Benzol und Methanol im Mischungsverhältnis von 1:2 eluiert. Das so erhaltene, ölige Produkt wird in das Pumarat übergeführt und aus einer Mischung von Methanol und
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Aether unkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,9 g
l-Diäthylaminomethyl-6-methoxyisochromanfumarat in Form von farblosen Prismen.
Elementaranalyse für C 15H23°2N* Ci|H4°4 *H2° Berechnet: C = 59,51; H ='7,62; N = 3,65 Gefunden : C = 59,^9; H = 7,92; N = 3,21.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 30 g 2,3-Dimethoxyphenyläthylalkohol, 30 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal und 50 ml konz. Salzsäure wird während 1 Stunde auf 60 bis 80 0C erwärmt, worauf man nach dem Kühlen das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Die so entstandene, ölige Ausfällung wird mit Aethylacetat extrahiert, mit Wasser gespült, dehydratisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird hierauf aus Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 33 g l-Chlormethyl-5,6-dimethoxyisochroman in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 6j> bis 65 0C
Elementaranalyse für ci2Hi5°^cl Berechnet: C = 59,38; H = 6,23 Gefunden : C = 59,3*1; H = 6,38
Eine Lösung von 5,0 g l-Chlormethyl-Sjö-dimethoxyisochroman und 6,7 g N-(2-Pyridyl)-piperazin in 50 ml
Aethanol wird während 11 Stunden unter Rückfluss zum Sie-709828/1008
den erhitzt, worauf man das Aethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wird der Rückstand über einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 4:1) eluiert. Das so entstandene OeI wird in das Fumarat übergeführt und aus einer Mischung von Aethanol und Aether zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 336 g 5,6-Dimethoxy-l-[4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl]-isochroman-fumarat in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 207 bis 209 0C
Elementaranalyse für Cp1H27O15N,'ChHhO^ Berechnet: C = 61,84; H = 6,44; N = 8,66; Gefunden : C = 6l,6O; H = 6,20; N = 8,67.
Beispiel 5
In einem verschlossenen Rohr gibt man bei 150 bis I60 0C 5 g des l-Chlormethyl-ö^-dimethoxyisochromans, welches man gemäss Beispiel 1 erhalten hat, hinzu, worauf man mit 10 ml Isopropylamin versetzt und das Gemisch während 15 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reak-· tionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und eine
709828/1008
ätherische Lösung von Fumarsäure dem Rückstand zugegeben. Das so entstandene Fumarat wird aus einer Mischung von Aethanol und Aether umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man Ί36 g l-Isopropylaminomethyl-ö^-dimethoxyisochromanfumarat in Form von farblosen Nadeln, Smp. 201 bis 202 0C.
Elementaranalyse für C^H^O^NO^H^O^ Berechnet: C = 59,83; H = 7,14; N = 3,67 Gefunden : C = 59,88; H = 7,05; N = 4,06.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 20 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylalkohol und 22 g ß-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal wird mit 30 ml konz. Salzsäure versetzt, worauf man wäh- · rend 25 Minuten unter Erwärmen auf 60 bis 80 0C rührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml V/asser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das so entstandene OeI wird über einer Kieselgelsäule chromatographiert, worauf man mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 1:9) eluiert. Auf diese Weise erhält man 6,9 g l-(2-Chloräthyl)-6,7-dimethoxyisochroman in Form eines farblosen OeIs. Hierauf werden
0,9 g dieses OeIs mit 10 ml Morpholin während 3,5 Stunden 709828/1008
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird hierauf in 10 ml Aethanol gelöst und dann die so erhaltene Lösung mit einer ätherischen Lösung von Fumarsäure versetzt. Das Gemisch wird hierauf in der Kälte stehengelassen, worauf man 0,5 g 6,7-Dimethoxy-l-(2-morpholinoäthyl)-isochromanfumarat in Form von farblosen Nadeln vom Smp. l6l bis I63 0C erhält. Elementaranalyse für C, J-Hp1-OhN'VuRuO1, Berechnet: C = 57,13; H = 7,32; N = 3,51 Gefunden : C = 57,55; H = 7,02; N = 3,44.
Beispiel 7
Zu einem Gemisch von 20 g 2,3-Dimethoxyphenyläthylalkohol und 22 g ß-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal gibt man 30 ml konz. Salzsäure hinzu, worauf man während 25 Minuten unter Erwärmen auf 60 bis 85 0C rührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und hierauf mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, dehydratisiert, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt.
709828/1008
Auf diese Weise erhält man 24 g l-(2-Chloräthyl)-5,6-dimethoxyisochroman als farbloses OeI. 3 g dieses OeIs werden zusammen mit 15 ml Piperidin während 2 Stunden unter konstantem Rühren unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird über einer Kieselgelsäule chromatographiert und unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol (Mischungsverhältnis 9·Ί) eluiert. Auf diese Weise erhält man 2,7 g 5,6-Dimethoxyl-(2-piperidinoäthyl)-isochroman in Form eines OeIs. Dieses OeI wird in 10 ml einer alkoholischen Salzsäurelösung gelöst und dann mit Aethyläther versetzt. Dann wird das Gemisch stehengelassen, wobei 1,5 g 5,6-Dimethoxy-l-(2-piperidinoäthyl)-isochromanhydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Smp. I78 bis I80 0C erhalten werden.
Elementaranalyse für C r>Hp7O,N*HCl Berechnet: C = 63,23; H = 8,26;' N = 4,10 Gefunden : C = 63,07; H = 8,23; N = 4,27.
709828/1008
«Γ
Beispiele 8 bis 71
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in den obigen Beispielen 1 bis 7, so gelangt man zu den in der folgenden Tabelle I aufgezählten Verbindungen.
709828/1 008
Table I
X1
ο co
OO OO
O O 0»
Beispiel
Nr.		 X1 X2 X5 H η Z A (Salz) Smp. (0C)
8 H OCIL
3		 OCH-,
3		 II 1 -Ό Fumarat 155 - 157
9 H OCH-,
3		 OCH-,
P		 II 1 -KHCH2CH2—</Λ 190 - 192
10 H OCH-,
t> 		OCH-,
P		 H 1 Fumarat 201 - 203
11 H OCH^
P		 OCH2
P		 H 1 -NHC(CII,),
3 3		 γ Fumarat 220 - 221
12 H OCH-.
0 		OCH-,
5		 H 1 Cl ^ £_ ' Fumarat 135 - 138
13 H OH OH 1 -N 0 HBr 248 - 251
ro cn
NJ -T--CH CD CO
O CD OO IS> OO
O CD GO
Beispiel
Nr.		 X1 X2 OH X^ η Z A (Salz) Smp.(°C) j
14 H OH OH H 1 -NHC(CH,), HBr I
200 - 202
15 H OH OH H 1 -NHCH(CH,)ο HBr 169 - 171
16 H OH H H 1 L -° HBr 235 - 237
17 CCH-, CCH,
5		 H JT 1 -N(C2H5)2 I'umarat 151,5-153,5
18 OCH^ OCH7, H H 1 ' -N N-CH3 2HCl 230
19 OCH,
O 		CCH, H H 1 - 114 - 115
20 OCH, OCH, H H 1 -NHCH(CH-J0 Pumarat 164 - 168
21 OCH,. OCH,
5		 H H 1 ■Ο Fuinarat 171 - 178
22 OCH3 OCH3 H 1 HCl 205 - 209
OO CD CO
CD CD OO !X> OO
Beispiel
Nr.		 OCHx
3		 X2 H χ4 1 Z A (Salz) Smp. (0C)
OH OCHx H H 1 -NHC(CHx)-, Fumarat 188 - 192
24 OH OH H H 1 -N 0 HBr 234 - 235
25 OH OH H H 1 -O HBr 237 - 238
26 OH OH H H 1 -NHC(CH-,)-,
3 3		 HBr 228 - 230
27 H OH H H 1 -NHCH(CH )2 HBr 209 -· 210
28 H OCHx
3		 H H 1 -NHC(CH )5 Fumarat 186 - 190
29 H OCH-,
3		 H H 1 im ~ Fumarat 196 -- 198
5o H OCH,
3		 H H 1 -N~V<Q> - 143 - 144
31 H OCH-,
t> 		H H 1 /—\
-N 0		 Fumarat 146 - 148
32 OCHx
3		 H -NHCH(CH-, )o
3 ^		 Fumarat 184 - .189
σ co oo
O O OO
Beispiel
Nr.
36
38
OCH-
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
OCH
OCH,
OCH,
OH
OCHx
OCH,
OCH^
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
-N N-CH,
-N 0
-N N-
-NHCH(CH7).
-O- O
rV2
-NHC(CH,)-
-N N-CH^
A (Salz)
HCl
HCl
Fumarat
HCl
HBr
HCl
HCl
τ Fumarat
HCl
HCl
Smp. (0C)
216 ·- 226
205
145
230 - 232
245 - 246
150 - 154
181 - 183-
234 - 237
257 - 267
197 - 202
CSt
NJ 4>-CD CD CO
I
t 		ΐΗ σ» H GN LA LA ω 00 LfN
LA H LA O H- O rH 00
O
ο		 OJ OJ OJ rH i rH iH
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ο 		U) LA O KN 00 ΚΛ ΚΛ
Pi ■Ρ O LA H- O rH CO
B
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O
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I 		ο OJ Ι-τΗ
Hh 		W
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HH
HM 		ΚΛ ro, KN ι- KX
ΚΛ ΚΛ
W
O 		K K
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ο ΚΛ ^> ο
3 I		 Ί ' Vn O O O
KN O
O 		I YiI A [S. Π rfl VlI
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I		 ο Q
C)
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M W HH ro, W OJ
OCH KN
ΚΛ M M. W W Hi-I
HH
O 		HOO
OJ W
O 		Κ\
ο 		KN
Ü		 O O O W
O O O O O
rH K ηΓ (Ov
W 		ΚΛ
t-iH
I · ι 		W O
O 8 O
O 		8 W
rH
ω 		W
•Η
Q<
Ο · CO O
•Η Sh
(I) P" 		LA rH
LA
709828/1008
O
CD
CXD
Beispiel
Nr.
53
56
57
58
59
60
XJ
OCH
OCH,
OCH
OCH,
OCH,
OCH,
OCH, 0
OCiL 5
OCH,
OCH,
OCH,
OCH-, 0
OCH,
-N HH
-N
-N WH
-N
-N N-
\=J
N-CO J 1]
-N N-CO
OCH*
OCH,
OCH,"
-N N-
A (Salz)
2HCl
2HCl
2HCl
2HCl
2HCl
2HCl
HCl
HCl
2. HCl
Smp. (0C)
257 - 260
190 - 192
255 -- 257
201 - 204
117 - 118
180 - 182
222 - 224
215 - 217
221 - 223
O CD OO NJ OO
Beispiel Nr.
61
62
66
67
68
69
OCH,
OCH
CH, ■
OCH7
ν
OCH,
OCH-
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
-0-CH2-O-
-0-CH2-O-
-0-CH2-O-
OCH
-N N-
Cl
/—\
-N N
OCH,
-N
Cl
-NHCHCH2CH
-NHCHCH2CH2
-N K
-O
-N N
-N
A (Salz)
Smp. C0C)
2 HCl
Pumarat
2 BCl
HCl
HCl
2 HCl
2 HCl
2 HCl
2 HCl
159 - 160
214 - 216
179 - 181
148 - 151
207 - 209
221
223
207 - 209
211 - 213
O CO OD
O O CD
Beispiel
Nr.		 X1 X2 χ5 X^ η Z A (Salz) Smp. (0C)
70 OCHx
P		 OCHx
P		 H H 1 2 HCl 244 - 245
71 OCHx
P		 OCHx
P		 H H 2 2 HOl 225

Claims (28)

  1. Patentansprüche
    worin R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxyrest
    oder die Hydroxylgruppe und R einen niederen Alkoxyrest
    1 oder die Hydroxylgruppe bedeuten, die Symbole R und R
    zusammengenommen eine Alkylendioxygruppe bedeuten, R^1 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen
    /j
    Aralkylrest und R einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeuten, die Symbole R^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe bedeuten und η die Zahl 1 oder 2 darstellt, sowie phar mazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon.
  2. 2) Verbindungen nach Anspruch 1, worin
    in der Formel I eine 4-substituierte Piperazinylgruppe bedeutet. 709828/1008
    ORIGINAL INSPECTED
  3. 3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass
    in der Formel I die 4-Pyridylpiperaziny!gruppe bedeutet.
  4. 4) 5,6-Dimethoxy-l-[4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl]-isochroman.
  5. 5) 6,7-Dimethoxy-l-[4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl]-isochroman.
  6. 6) 6-Methoxy-l- [i4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl] · isochroman.
  7. 7) 5j8-Dimethoxy-l-[4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl]-isochroman.
  8. 8) 6,7-Dimethoxy-l-[2-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl] -äthyl)·-isochroman.
  9. 9) 5,6-Dimethoxy-l-^2-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-äthyIj-isochroman.
  10. 10) 6,7-Methylendioxy-l-^2-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-äthyll-isochroman.
  11. 11) 6,7-Methylendioxy-l-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-methylisochroman.
  12. 12) Verbindungen nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, dass
    709828/1008
    in der Formel I eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine in 4-Stellung substituierte Phenylgruppe bedeutet.
  13. 13) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    R3
    in der Formel I die 4-Phenylpiperazinylgruppe darstellt.
  14. 14) 5}6-Dimethoxy-l-(λ-phenylpiperazinyl)-methyl isochroman.
  15. 15) 6-Methyl-l-(^-phenylpiperazinyl)-methy1-isochroman.
  16. 16) 6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-phenylpiperazinyl)~ äthyl]-isochroman.
  17. 17) 5,6-Dimethoxy-l- [S-C^f-phenylpiperazinyl)-äthyl]-isochroman.
  18. 18) 6,7-Methylendioxy-1-[2-(4-phenylpiperazinyl)■ äthyl]-isochroman.
  19. 19) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    7098?R / 1 008
    P3
    -N
    Nl*
    in der Formel I die 4-(3-Chlorphenyl)-piperazinylgruppe bedeutet.
  20. 20) 6i7-Dimethoxy-l-{2-[4-(3-chlorphenyl)-piperazinyl]-äthylj-isochroman.
  21. 21) 5J6-Dimethoxy-l-^2-[4-(3-chlorphenyl)-piperazinyl]-äthyli-isochroman.
  22. 22) 5,6-Dimethoxy-l-[4-(3-chlorphenyl)-pipera zinylmethyl]-isochroman.
  23. 23) Verbindungen nach Anspruch I3 dadurch gekennzeichnet, dass
    -N
    in der Formel I die i}-(4-Chlorphenyl)-piperazinylgruppe bedeutet.
  24. 24) 6,7-Dimethoxy-l-[2-[k-(4-chlorphenyl)-piperazinyl]-äthyli-isochroman.
  25. 25) 5a6-Dimethoxy-l-{'2-[i|-(4-chlorphenyl)-piperazinyl]-äthylv-isochroman.
  26. 26) 5,6-Dimethoxy-l-[4-(4-chlorphenyl)-piperazinylmethyl]-isochroman.
    709828/1008
  27. 27) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel:
    ,1
    (D
    worin R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxyrest
    oder die Hydroxylgruppe und R einen niederen Alkoxyrest
    1 2
    oder die Hydroxylgruppe bedeuten, R und R zusammengenommen eine Alkylendioxygruppe bilden können, R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Aralkyl-
    4
    gruppe und R einen niederen Alkylrest oder eine Aralkyl-
    3 4 gruppe bedeuten, die Symbole R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie von pharmazeutisch zulässigen Säuresalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:
    (IV)
    (CH2)nY
    1 2
    worm R , R und η die obigen Bedeutungen haben und Y ein
    Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemei-709828/1008
    nen Formel:
    ην
    worin R und R die obigen Bedeutungen haben, umsetzt
  28. 28. Arzneimittel/ enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 26.
    709828/1008
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