DE2524054A1 - 1-cycloalkylmethyl-3a-(substituiertes-phenyl)-decahydroisochinoline - Google Patents
1-cycloalkylmethyl-3a-(substituiertes-phenyl)-decahydroisochinolineInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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Landscapes
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Description
1-Cycloalky!methyl-3a-(substituiertes-phenyl)-decahydro-
Die Erfindung betrifft neue i-Cycloalkylmethyl-Sa-isubstituiertes-phenyl)
-decahydroisochinoline/ die sich als analgetische Agonisten oder analgetische Antagonisten eignen.
Es ist.seit langem bekannt, daß man durch eine geringfügige
chemische Modifikation des Morphinmoleküls analgetische Agonisten mit weit unterschiedlicher Potenz und süchtig machenden
Eigenschaften erhält. So ist beispielsweise Codein, nämlich der Methyläther von Morphin, ein verhältnismäßig.milder
analgetischer Agonist mit einer leichten Neigung zu Abhängigkeit (Süchtigkeit). Heroin, nämlich das Diacetylderivat von
Morphin, ist demgegenüber ein starker Agonist mit einem äußerst hohen Süchtigkeitspotential. Bereits im Jahre 1915
wurde von Pohl gefunden, daß die bei Ersatz der N-Methylgruppe von Codein durch eine Allylgruppe erhaltene Verbindung,
nämlich N-Allylnorcodein, ein Opiatantagonist ist.
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Im Jahre 1940 wurde N-AlIylnormorphin oder Nalorphin synthetisiert,
und es zeigte sich, daß diese Verbindung die depressiven Wirkungen von Morphin äußerst spezifisch umkehrt. Andere
einfache chemische Modifikationen des Morphinmoleküls führten zu manchen interessanten Heilmitteln. Ein ergiebiges
Forschungsgebiet auf der Suche nach besseren Analgetica hoher Potenz und/oder geringer Neigung zu Abhängigkeit (Süchtigkeit)
war die chemische Modifikation des Morphinmoleküls.
Ausser einer chemischen Modifizierung der Morphinringstruktur wurde von der Chemie auch ein zweites verwandtes Forschungsgebiet,
nämlich die Herstellung bestimmter Morphinteilstrukturen, mit dem gleichen Ziel wie oben entwickelt, nämlich einer
Synthese besserer analgetischer Agonisten und/oder analgetischer Antagonisten mit günstigeren Eigenschaften. So läßt
sich beispielsweise Meperidin, ein weit verbreitetes Analgeticum, auch in Form einer Morphinteilstruktur beschreiben.
Es wurde auch eine Reihe anderer Morphinteilstrukturen hergestellt, von denen einige besser wirksam sind als analgetische
Agonisten und andere wiederum, insbesondere diejenigen mit einer an einem Ringstickstoffatom befindlichen Allylgruppe,
günstigere Opiatantagonisten darstellen. Man hoffte, durch Arbeiten an der Morphinteilstruktur zu einer Verbindung zu
kommen, die sowohl ein Opiatagonist als auch ein Antagonist ist, da die Eigenschaft als Opiatantagonist dafür sorgen würde,
die diese Verbindung über eine stark reduzierte Abhängigkeitsneigung verfügen würde. Zwei kürzlich auf dem Markt erschienene
Analgetica, nämlich Pentazocin und Phenazocin, erwiesen sich sowohl als Antagonisten als auch Agonisten, obwohl sie
immer noch über ein bestimmtes Maß an Neigung zu einer Opiatabhängigkeit
verfügen.
Eine mögliche Morphinteilstruktur läßt sich als ein Decahydroisochinoliti
beschreiben, das an einem in para-Stellung zum Isochinolinstickstoff befindlichen Ringkohlenstoffatora durch
eine Hydroxypheny!gruppe substituiert ist. Ein Versuch zur
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Herstellung einer solchen Verbindung ist in J. Am. Chem. Soc. 69, 790 (1947) beschrieben. Nach dem neueren Numerierungssystem
handelt es sich dabei um die Herstellung von 10-Phenyldecahydroisochinolinen.
Die darin angeführte Verbindung IX sollte jedoch eine cis-Konfiguration haben und, wie Fußnote 5 zeigt,
über eine niedrige analgetische Wirkung verfügen. Die Synthese selbst ist aufwendig und nicht eindeutig. In J. Pharm. Soc.
Japan 75, 177 (1955), CA. 1956, 1814b, wird die Synthese von 8- oder 10-alkylierten Decahydrochinolinen beschrieben. Es
ist darin ferner die Morphinteilstruktur, nämlich das 10-(m-Hydroxyphenyl)-3-methylisochinolin
/heutige Bezeichnung 1-Methyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinor
lin/ angegeben, ohne daß eine Synthese hierfür genannt wird. Tatsächlich wird hierin nicht die Herstellung irgendeines
Decahydrochinolins beschrieben, sondern lediglich die Herstellung der Decahydrochinolinanalogen.
In BE-PS 802 557 wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung N-substituierter 3a-Pheny!decahydroisochinoline beschrieben,
wobei als Einzelverbindungen insbesondere 3a-Phenyl-, 3a-(m-Methoxyphenyl)-
und 3a-(m-Hydroxyphenyl)-1-methy!decahydroisochinoline,
3a-(m-Methoxyphenyl)- und 3a-(m-Hydroxyphenyl)-1-phenäthyldecahydroisochinoline
sowie I-Cyclohexylmethyl-Saphenyldecahydroisochinolin
genannt werden. N-Cycloalkylmethyl-Sa-substituiertes-phenyl-decahydroisochinoline
werden zwar darin generisch offenbart, doch ist keine dieser Verbindungen hergestellt worden. Die zu den vorliegenden Verbindungen
nächstverwandten Verbindungen, die hergestellt und untersucht wurden, nämlich das 3a-(m-Hydroxyphenyl)- und das
3a-(m-Methoxyphenyl)decahydroisochinolin, sind analgetische Agonisten, weisen jedoch keine Eigenschaften als Opiatantagonisten
auf. überraschenderweise zeigte sich nun, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl als analgetische Agonisten
als auch als analgetische Antagonisten besonders geeignet sind.
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Die erfindungsgemäßen 1-Cycloalkylmethyl-3a-(substituiertesphenyl)-decahydrohydroisochinoline
haben die Formel I
I ,
worin
R Cyclopropy!methyl oder Cyclobuty!methyl bedeutet,
R1 für O-Alk, OH oder O-C-Alk steht und
Alk (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
oder sind pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze obiger Verbindungen.
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BRD - 5 -
Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemMßer Verbindungen sind
diejenigen, bei denen der Substituent R" für O-Alk oder
OH steht, und insbesondere diejenigen Verbindungen, bei denen der Susbtituent R1 lediglich OH bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutisch unbedenklichen
Säureadditionssalze der obigen Basen der Formel I mit nichttoxischen Säuren.
Die in obiger Formel enthaltene Angabe (C1-C3J-AIk, in der
Alk das Symbol ist, bezieht sich auf Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Propyl. Der Rest O-Alk bedeutet somit beispielsweise
Methoxy, Äthoxy oder Propoxy. In ähnlicher Weise bedeutet der Rest O-C-Alk beispielsweise Acetoxy, Propionoxy und
It
Butyroxy.
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Aminbasen der obigen Formel I sind beispielsweise die Salze anorganischer Säuren
wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
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salpetrige Säure oder Phosphorsäure, und ferner auch die Salze nichttoxischer organischer Säuren unter Einschluß von
aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren/ phenylsubstituierten Alkancarbonsäuren/ Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsäuren,
aromatischen Säuren oder aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Zu solchen pharmazeutisch unbedenklichen
Salzen gehören die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate,
Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride,
Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate,
Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate,
Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate,
Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate,
Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulf onate , Xylolsulfonate, Phenylacetäte, Phenylpropionate,
PhenyIbutyrate, Citrate, Lactäte, ß-Hydroxybutyrate,
Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate,
Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.
Die Brückenkopfsubstituenten, nämlich das meta-substituierte
Phenyl am Kohlenstoffatom 3a und der Wasserstoff am Kohlenstoffatom 7a, können entweder in eis- oder trans-Stellung zueinander
angeordnet sein, d.h. die beiden Substituenten können an der gleichen Seite des Decahydroisochinolinringsystems
(eis) oder entgegengesetzt zueinander (trans) angeordnet sein. Ferner sind beide Kohlenstoffatome in Stellung
3a und 7a asymmetrisch, so daß jede Verbindung 4 optische Isomere bilden kann, die in Form von zwei Racematen auftreten,
welche man als das cis-dl- und das trans-dl-Paar bezeichnet. Die oben angeführte Formel I soll daher sowohl
die optischen Isomeren, nämlich die cis-dl- und trans-dl-Racemate,
als auch ihre einzelnen enantiomorphen Formen umfassen, da sich, soweit bis jetzt bekannt ist, alle einzelnen
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Isomeren oder Isomerengemische als anaIgetisehe Agonisten
oder analgetische Antagonisten eignen, obwohl starke quantitative
Unterschiede zwischen verwandten Isomeren hinsichtlich ihrer Stärke als analgetische Agonisten oder Antagonisten
bestehen können. Diejenigen Verbindungen der Formel I, die in der trans-Konfiguration vorliegen, nämlich
die trans-dl-racemischen Paare und die einzelnen trans-Isomeren,
wie die trans-1-Verbindungen, sind bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach- folgendem
Verfahren hergestellt, und dieses wird anahnd der Synthese von Verbindungen, bei denen der Substituent R1 für Methoxy
steht, erläutert:
2-(2-Cyanoäthy1)-2-(m-methoxypheny1)cyclohexanon, hergestellt
nach den Angaben in J. Chem. Soc. 69, 790 (1947), wird zu 2-(2-Carboxyäthyl)-2(m-methoxyphenyl)cyclohexanon hydrolysiert,
Die hierbei entstandene freie Säure wird mit Äthylchlorformiat in Gegenwart von Triäthylamin zum Säureanhydrid umgesetzt, das
man dann mit Natriumazid umsetzt. Bei dieser Umsetzung erhält
man ein Acylazid, das man dann unter Bedingungen, die die Curtius-Umlagerung begünstigen, zu einem Isocyanat umsetzt,
aus dem man durch Rückflußkochen mit wässriger Säure ein Imin
der Formel III erhält. Der Reaktionsablauf wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
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Reaktionsschema I
CHn=CH-CN 2
Säure
H2-CH3-CN
1.) Cl-C-OC2H5 2.) NaN3
3a 7a
CH2-CH2-C-N.
III
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Zur Durchführung der in obigem Reaktionsschema I angegebenen
chemischen Umwandlung wird die Nitrilfunktion von 2-(ß-Cyanoäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon
vorzugsweise unter Verwendung einer Mineralsäure in einem stark sauren Medium hydrolysiert, beispielsweise 12 η wässriger Chlorwasserstoff
säure in 60- bis 70-%-iger wässriger Essigsäure. Es können hierzu auch andere Mineralsäuren verwendet werden,
wie Schwefelsäure und Phosphorsäure, und man kann auch in einem rein wässrigen Reaktionsmedium arbeiten, ohne daß hierdurch
Ausbeute und Reinheit des Produkts irgendwie beeinflußt werden. Man kann sich auch einer alkalischen Hydrolyse
bedienen, wobei man allerdings unter etwas strengeren Reaktionsbedingungen arbeiten muß, damit die Hydrolyse über die
Zwischenstufe des Amids zum Salz der freien Säure verläuft. Die Umsetzung kann in Gegenwart höher siedender inerter
Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Diäthylenglycol. Die zweite Stufe der obigen Reaktionsfolge, nämlich
die Bildung eines Säurechlorids oder Säureanhydrids aus der Carbonsäure der vorhergehenden Verfahrensstufe,
kann durch Verwendung irgendeines milderen Chlorierungsmittels, wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder vorzugsweise
Äthylchlorformiat, durchgeführt werden. Zur Begünstigung der Bildung des gewünschten Säurechlorids kann auch ein
Säureakzeptor, wie Triäthylamin, zusammen mit einem inerten Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Umsetzung des auf diese
Weise hergestellten Säurechlorids mit Natriumazid unter Bildung des Säureazids wird unter Standardbedingungen durchgeführt.
Die Herstellung dieses Azids kann jedoch auch nach einem anderen Verfahren erfolgen, nämlich durch Bildung des
Hydrazids durch Umsetzung von wasserfreiem Hydrazin mit dem Säurechlorid und anschließende Azidbildung mit salpetriger
Säure. Die Umlagerung des Säureazids unter Curtius-Bedingungen, die in einem einfachen Erhitzen des synthetisierten Azids
auf Rückflußtemperatur in Benzol oder Toluol über eine Zeitspanne von etwa 1 bis 24 Stunden besteht, führt zum erwarteten
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Isocyanat. Durch Ansäuern dieses Isocyanats erhält man direkt ein 3H-Indol der Formel III. Die Ansäuerung wird durch Erhitzen
des Isocyanats mit einer konzentrierten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, über eine Zeitspanne
von 12 bis 24 Stunden vorgenommen. Die Isolierung des Produkts in Form seiner freien Base erfolgt durch Basischstellen
des sauren Reaktionsmediums mit beispielsweise Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat.
Die Verbindung der obigen Formel III wird als 3a-(m-Methoxyphenyl)-3H-indol
oder 3a-(m-Methoxyphenyl)-3H-benzo/b/pyrrol
bezeichnet.
Das folgende Reaktionsschema II erläutert die weitere Umsetzung der gemäß Reaktionsschema I erhaltenen Zwischenprodukte. Das
nach dem Reaktionsschema I als Endprodukt erhaltene 3H-Indol der Formel III wird zunächst methyliert, wodurch man in
quantitativer Ausbeute ein Iminiumsalz der Formel IIIa erhält, und diese Verbindung wird anschließend ebenfalls unter
quantitativer Ausbeute mit Diazomethan zu einem Aziridiniumsalz der Formel IV umgesetzt. Dieses Aziridiniumsalz lagert
sich unter Bildung eines Gemisches von Doppelbindungsisomeren der Formeln Va und Vb um. Durch Reduktion des Enaminisomers
der Formel Va mit Natriumborhydrid in Essigsäure erhält man ein Decahydroisochinolin der Formeln VI oder
VIa (Formel I, worin der Substituent R1 für Methoxy steht) .
Das trans-dl-Racemat der Formel VI ist das bei dieser Umsetzung
anfallende tiberwiegende Racemat, und vom cis-dl-Racemat der
Formel VIa lassen sich nur geringere Mengen finden. Auch durch eine Hydrierung in Gegenwart von Platin erhält man vor-
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wiegend das trans-dl-Racemat. Eine Hydrierung des Enamins der
Formel Va mit 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle-Katalysator
ergibt demgegenüber ein Gemisch aus dem cis-dl- und trans-dl-Racemat (40-60), und diese Racemate lassen sich ohne weiteres voneinander trennen, indem man das trans-dl-Raceraat als
Picratsalz fällt. Das cis-dl-Racemat bildet kein unlösliches
Picrat. Der oben angegebene Reaktionsablauf geht aus folgendem Reaktionsschema II hervor.
ergibt demgegenüber ein Gemisch aus dem cis-dl- und trans-dl-Racemat (40-60), und diese Racemate lassen sich ohne weiteres voneinander trennen, indem man das trans-dl-Raceraat als
Picratsalz fällt. Das cis-dl-Racemat bildet kein unlösliches
Picrat. Der oben angegebene Reaktionsablauf geht aus folgendem Reaktionsschema II hervor.
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Reaktionsschema II
Alkylierung
III
HIa
BF,
BF,
Pd-auf-Kohle
plus
cis-dl(VIa)
cis-dl(VIa)
VI 509851/1084
Die in obigem Reaktionsschema II angegebenen Verfahren werden
einzeln wie folgt durchgeführt. Die Alkylierung des 3H-Indols
der Formel III zum guaternären Methylderivat der Formel IHa erfolgt vorzugsweise durch Behandeln des Indols mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat.
Hierzu lassen sich jedoch auch andere Alkylierungsmittel verwenden, wie Dimethylsulfat oder Methyljodid.
Das Produkt dieser Methyüerungsreaktion, nämlich ein Jodid- oder Sulfatsalz, wird dann durch Umsetzen mit Fluorborsäure
zum Fluorboratsalz metathesiert. Die Umwandlung dieses quaternären Salzes in ein Aziridiumsalz der Formel IV,
das systematisch als Salz von 1-Azonia-1-methyl-4-phenyl (oder
1 —9
meta-substituiertes Phenyl) -tricyclo/4, 2, 1,0 __/decan bezeichnet
wird, erfolgt durch Behandeln des Iminiumsalzes mit Diazomethan. Das Diazomethan kann in situ gebildet oder in
Form einer Lösung zugesetzt werden, und diese Verfahren sind seit langem bekannt. Durch Umlagerung des Aziridiniumsalzes
durch Erhitzen, vorzugsweise über eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 200 0C, erhält man
ein Gemisch der DoppeIbindungsisomeren der Formeln Va und
Vb (85-15). Bei längeren Umsetzungszeiten und etwas niedrigeren
Temperaturen erhält man jedoch im wesentlichen die gleichen Ergebnisse. Das direkte Produkt der Umlagerung ist ein
Aminsalz, und dieses muß zur Bildung der freien Basen der so hergestellten N-Methyloctahydroisochinoline der Formeln Va
und Vb mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, behandelt werden. Die Reduktion der Verbindungen der
Formeln Va und Vb zu den entsprechenden Decahydroisochinolinen der Formeln VI und VIa wurde oben bereits beschrieben.
Verbindungen der Formeln VI oder VIa, die am in Stellung 3a befindlichen Kohlenstoffatom meta-hydroxyphenylsubstituiert
sind, werden aus den entsprechenden Methoxyverbindungen durch
Dealkylierung unter Verwendung von beispielsweise Bromwasserstoff säure in Essigsäure hergestellt.
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Die Verbindungen der Formel I können auf mehreren Wegen hergestellt
werden.
So kann man beispielsweise das N-Methylderivat der obengenannten
Formel VI mit Phenylchlorformiat umsetzen, wodurch man ein Carbamat (Formel I, worin der Substituent R für
Phenyl-O-C- steht) erhält. Die Hydrolyse dieses Carbamate
führt zum sekundären Amin (Formel I, worin der Substituent
R für Wasserstoff steht). Durch Alkylierung des sekundären Amins nach Standardverfahren unter Verwendung eines
geeigneten Cycloalkylhalogenids gelangt man zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der oben erwähnten Formel I, worin der
Substituent R obige Bedeutung hat.
Wahlweise kann man ein Amid auch mit der sekundären Aminfunktion (Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff
steht) durch Acylieren mit einem Acyliermittel (Cycloalkyl-C-Cl)
und Reduzieren des erhaltenen Amids mit LiAlH. O
oder einem sonstigen ähnlichen Reduktionsmittel in eine tertiäre Aminfunktion überführen, wodurch man Verbindungen der Formel I
erhält.
Diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, bei denen der Substituent R1 für O-Alk steht/ wobei das Symbol Alk eine
andere Bedeutung als Methyl hat, können hergestellt werden, indem man entweder von einem 2-(2-Cyanoäthyl)-2-(m-alkoxyphenyl)cyclohexanon,
worin die Alkoxygruppe Sthoxy oder Propoxy bedeutet, oder von dem m-Hydroxyphenylderivat ausgeht,
und zwar nach irgendwelchen Standardsynthesen für phenolische Äther.
509851/1084
Die Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent R1
O
AIk-C-O bedeutet, lassen sich durch übliche Acylierverfahren
aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen der Substituent R1 für Hydroxy steht/ herstellen, und bei solchen Acylierverfahren
setzt man beispielsweise ein Anhydrid
Il
der Formel (AIk-C)2O, ein gemisches Anhydrid der Formel
0 O AIk-C-O-C-CF3
Il
oder ein Säurechlorid der Formel AIk-C-Cl mit dem Phenol
oder vorzugsweise einem Alkalisalz hiervon um.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert .
Aus 36 8 g 2-(ß-Cyanoäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon,
2000 ml Eisessig, 850 ml 12 η wässriger Chlorwasserstoffsäure
und 850 ml Wasser wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird etwa 19 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur
gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit soviel Eis und Wasser versetzt, daß man ein Volumen von etwa 11 Liter
erhält. Das erhaltene Gemisch wird etwa 30 Minuten gerührt, wobei ein Niederschlag aus 2-(ß-Carboxyäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon
entsteht. Die überstehende Flüssigkeit wird abzentrifugiert und der Niederschlag gesammelt. Der
Niederschlag wird gründlich mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, wodurch man etwa 280 g 2-(ß-Carboxyäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon
erhält, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei etwa 143 bis 144 0C schmilzt.
S09851 /1084
Etwa 225 g 2-(ß-Carboxyäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon
werden mit 125 g Triäthylamin und etwa 20 g Natriumsulfat vermischt. Dieser Ansatz wird dann tropfenweise mit
einer Lösung von 99 g Äthylchlorformiat in 3250 ml wasserfreiem
Äther versetzt, wodurch die Carboxyäthylgruppe in ein Säureanhydrid umgewandelt wird. Das Reaktionsgemisch
wird etwa 1 Stunde bei etwa 0 0C gerührt und dann bei dieser Temperatur tropfenweise mit 89 g Natriumazid in
350 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei 0 0C gerührt. Die
organische Schicht wird abgetrennt. Das bei obiger Umsetzung entstandene 2-(ß-Azidoformyläthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon
wird durch Verdampfen des Äthers im Vakuum als öl isoliert. Das hierbei zurückbleibende öl wird in 3,5 Liter
Benzol gelöst, und die Lösung wird etwa 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Azidoformylgruppe wird auf
diese Weise unter Curtius-Bedingungen zum entsprechenden Isocyanat
umgelagert. Anschließend wird das Benzol durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Isocyanat
wird dann zum cyclischen Imin hydrolysiert, indem man es über Nacht in einem Gemisch aus 12OO ml Wasser, 1200 ml Eisessig
und 1200 ml 12 η wässriger Chlorwasserstoffsäure erhitzt. Das Hydrolysegemisch wird gekühlt und anschließend mit 50-prozentigem
wässrigem Natriumhydroxid stark basisch gestellt. Das auf diese Weise entstandene 3a-(m-Methoxyphenyl)-2,3,3a-4,5,6,7-heptahydroindol
wird in Äther extrahiert, worauf man die Ätherschicht abtrennt, mit Wasser wäscht und trocknet. Durch
Eindampfen der Ätherschicht zur Trockne erhält man 153,2 g
3a-(m-Methoxyphenyl)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahydroindol, das bei einem Druck von 0,07 mm Hg bei etwa 140 0C destilliert.
Etwa 341 g 3a-{m-Methoxyphenyl)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahydroindol .
werden in 6OO ml Methylethylketon gelöst. Die Lösung versetzt ma,a tropfeisweise mit 184 g Dimethylsulfat, worauf man
das Reaktionsgeinisch eine Stunde auf RückfluStemperatur erhitzt.
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über eine Zeitspanne von 0,5 Stunden werden dann 1100 ml
Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend stellt man
das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 50-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid unter äußerer Kühlung stark basisch. Das
bei obiger Umsetzung entstandene 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6-heptahydroindol,
das in der alkalischen Schicht unlöslich ist, scheidet sich ab und wird in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers im Vakuum bleibt ein öl aus 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6-heptahydroindol
zurück, das bei einem Druck von 0,4 mm/Hg bei etwa 144 0C siedet. Ausbeute = 325,4 g.
325,4 g 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6-heptahydroindol
werden in 2500 ml Äther gelöst. Diese Lösung wird dann mit einem wasserfreien Gemisch aus 50 % Fluorborsäure
und 50 % Äthanol durch tropfenweise Zugabe unter Rühren bis auf Kongorot angesäuert. Die Ätherschicht wird durch
Absaugen abgetrennt. Die wässrige Schicht, die das bei der obigen Umsetzung entstandene 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahydroindoliniumfluorborat
enthält, läßt man dann einige Zeit stehen, wobei das Fluorboratsalz langsam auskristallisiert. Das Salz wird abfiltriert und
der Filterkuchen mit Äther gewaschen. Anschließend behandelt man den Filterkuchen mit einem wasserfreien Lösungsmittelgemisch
aus Äthanol und Äther. Das Lösungsmittel wird durch Filtrieren abgetrennt und der Filterkuchen getrocknet.
Die Ausbeute an Fluorboratsalz beträgt etwa 392 g.
Eine Lösung von 55 g 1-Methyl-3a-{m-methoxyphenyl)-2,3,3a,-4,5,6,7-heptahydroindoliniumfluorborat
in 500 ml Äthylenchlorid wird auf etwa 0 C gekühlt. Hierzu wird dann über eine Zeitspanne von etwa 5 Stunden eine Diazomethanlösung
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gegeben, die man aus 103 g N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid
in Äther erhält. Unter Rühren über Nacht läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Sodann wird die
überstehende Flüssigkeit von dem ausgefallenen öl abgetrennt, das das Fluorboratsalz der entsprechenden Aziridiniumverbindung
enthält, nämlich 1-Azonia-1-methyl-4-(m-methoxyphenyl)-tricyclo//!,2,1,0
__/decan. Der ölige Rückstand wird dreimal mit je 1000 ml Äther behandelt, und die Ätherwaschlösungen
werden verworfen. Das zurückbleibende öl wird anschließend in einen 500 ml Rundkolben gebracht und darin
über eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bei einer Temperatur von 200 0C unter atmosphärischem Druck erhitzt, wodurch
1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl) -1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydroisochinolin
entsteht. Diese Verbindung wird in wasserfreiem Äthanol gelöst, und die Äthanollösung behandelt man mit
überschüssigem 50-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid und Wasser. Das Octahydroisochinolin, das in der alkalischen
Lösung unlöslich ist, scheidet sich ab und wird in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und getrocknet,
wodurch man den Äther im Vakuum verdampft. Das auf diese Weise hergestellte 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a, 4,5,6,7-octahydroisochinolin
destilliert bei einem Druck von 0,5 mm/Hg bei etwa 168 0C.
Ein Gemisch aus etwa 163 g 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6^-octahydroisochinolin,
9O g Natriumborhydrid und 4500 al Tetrahydrofuran wird auf etwa 5 °C gekühlt. Sodann
werden tropfenweise 16 30 ml Essigsäure zugegeben, wobei man die Temperatur auf unter etwa 10 0C hält- Das Gemisch
wird 0,5 Stunden bei etwa 5 0C gerührt, und dann unter leichtem
Erhitzen allmählich auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach
einstündigem Rückflußkochen wird das Reaktionsgemisch mit etwa 3 Liter 25-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid stark basisch
gestellt. Die Tetrahydrofuranschicht wird dekantiert, und
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die wässrige Schicht wird dreimal mit je 2 Liter Äther
gewaschen. Die Äther- und Tetrahydrofuranschichten werden
vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand, der das bei obiger Umsetzung entstandene
1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
enthält, wird in etwa 3,5 Liter Äther gelöst, und die Ätherschicht wäscht man dreimal mit je 2 Liter Wasser.
Die Ätherschicht wird getrocknet und dann im Vakuum zur Trocken eingedampft. Die Ausbeute an Decahydroisochinolin
beträgt 162,3 g.
Die obige Verbindung wird über das Picratsalz gereinigt, das man dann durch Rückflußkochen des Salzes mit gesättigtem
Lithiumhydroxid bei einem Verhältnis von 30 g Picrat zu 1000 ml gesättigter wässriger Lithiumhydroxidlösung wieder
in die freie Base rückverwandelt. Durch Extraktion der freien Base in Benzol und anschließende Destillation dieser
Base erhält man 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6-7,7a,8-dehahydroisochinolin,
das bei einem Druck von 0,1 mm/Hg im Bereich von 145 bis 179 0C siedet. Das entsprechende Picratsalz
schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei etwa 161 bis 162 0C. Die Gesamtausbeute durch das Natriumborhydridreduktionsverfahren
beträgt etwa 90 %.
Abweichend von obiger Arbeitsweise wird das 1-Methyl-3a-(rnmethoxyphenyl)
-1 ,2,3,3a,4,5,6,7-octahydroisochinolin auch mit Wasserstoff über Platinoxid reduziert, wodurch man das
entsprechende Decahydroisochinolin erhält. Hierzu werden 66,7 g der Octahydroverbindung in 650 ml absolutem Äthanol
gelöst. Die Lösung wird mit 5 g Platinoxid-Katalysator ver-
2 setzt, worauf man bei einem Wasserstoffdruck von 4,22 kg/cm
hydriert. Die Ausbeute an 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4/5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
bei diesem Verfahren beträgt etwa 96 %. Die Verbindung wird auch hier wiederum in Form des Picratsalzes isoliert.
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Aus dem obigen Decahydroisochinolin wird dann die 1-Methylgruppe
abgespalten, indem man 8 g 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
in 64 ml Methylenchlorid löst und hierzu eine Lösung von 5,6 g Phenylchlorformiat
in 16 ml Methylenchlorid gibt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf man es
über Nacht stehen läßt. Sodann werden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 5-prozentigem
wässrigem Natriumhydroxid versetzt, und das erhaltene Gemisch rührt man unter Erwärmen über eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten.
Das bei obiger Umsetzung entstandene 1-Phenylcarboxy-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin,
das in der basischen Schicht unlöslich ist, scheidet sich ab und wird in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Der dabei erhaltene Ätherextrakt wird dann mit 250 ml 10-prozentiger wässriger Chlorwasserstoffsäure
und anschließend mit 250 ml Wasser extrahiert, um auf diese Weise eventuell nichtumgesetztes N-Methyldecahydroisochinolin
zu entfernen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand
wird 66 Stunden in 240 ml wasserfreiem Äthanol und 50 ml 50-prozentigem wässrigem Kaiiumhydroxid zum Rückfluß erhitzt.
Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abgezogen, und das erhaltene Konzentrat extrahiert man mit Äther.
Der Ätherextrakt wird abgetrennt und getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers bleibt ein Rückstand aus T-Phenyl-carboxy-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
zurück, den man in 250 ml 10-prozentiger wässriger Chlorwasserstoff säure löst. Die saure Schicht wird mit Äther gewaschen,
und die Ätherschicht wird verworfen. Die wässrige Schicht stellt man mit 50-prozentigem Natriumhydroxid stark alkalisch,
und das dabei entstandene 3a-(m-Methoxypheny1)-1,2,3,3a,4,5-6,7,7a,8-decahydroisochinolin
wird in Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Entfernung
des Äthers eingedampft. Durch Destillation des Rückstands
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erhält man 5,5 g 3a-(m-Methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin,
das bei einem Druck von 0,2 mm/Hg bei etwa 148 0C siedet.
3a-(m-Methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
wird durch Behandeln mit 5O % HBr in 50 % wässriger Essigsäure in das entsprechende 3a-(m-Hydroxyphenyl)-Derivat
überführt. Hierzu werden 5,2 g frisch destilliertes 3a-(m-Methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
in 40 ml 50-prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure und 40 ml 50-prozentiger wässriger Essigsäure gelöst.
Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit etwa 250 ml Wasser
verdünnt, worauf man den pH-Wert mit 50-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid auf etwa 10,4 einstellt. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend mit einem Lösungsmittelsystem aus 3 Teilen n-Butanol und einem Teil Benzol behandelt. Das 3a-(m-Hydroxyphenyl)
-1 ,2, 3,3a, 4,5,6 ,7 ,7a, 8-decahydroisochinolin ist in der
alkalischen Schicht unlöslich und geht daher in die organische Schicht. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet
und dann zur Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Hierbei erhält man 5 g 3a-(m-Hydroxyphenyl-1,2,3,3a-4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin,
das nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei etwa 212 bis 214 0C unter Zersetzung
schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 76,67; H 9,65; N 6,39; gefunden: C 76,88; H 9,: ; N 6,24.
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Beispiel 2
10 g 3a-(m-Hydroxyphenyl)-1,2,3,3ar4,5f6,7,7a,8-decahydroisochinolin
und 11,7 ml Triäthylamin werden in 170 ml Dimethylformamid
gelöst. Die so erhaltene Lösung versetzt man dann tropfenweise mit 11,4 g Cyclopropylcarbonylchlorid. Das
Reaktionsgemisch wird anschließend etwa 2 Stunden auf 65 bis 80 0C erhitzt, worauf man es abkühlt und in etwa 10OO ml
Wasser gießt. Das bei obiger Umsetzung entstandene 1-Cyclopropylcarbonyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
wird aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch
dreimal mit je 1000 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und dreimal mit je 300 ml gesättigtem wässrigem
Natriumchlorid und anschließend einmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und getrocknet,
worauf man den Äther durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der getrocknete Rückstand wird in 100 ml THF (Tetrahydrofuran)
gelöst, und die so erhaltene Lösung gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 6,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml THF.
Nach beendeter. Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Sodann werden etwa 75 ml Äthylacetat
zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Zum Zersetzen vorhandener anorganischer Salze und
zu deren Koagulierung gibt man anschließend gesättigtes Ammoniumtartrat zu. Die THF-Lösung wird durch Dekantieren abgetrennt,
und die. zurückbleibenden Salze werden dreimal mit je 500 ml THF gewaschen. Die THF-Waschflüssigkeiten werden mit
der ursprünglichen THF~Schicht vereinigt, worauf man das Lösungsmittel durch Eindampfen zur Trockne im Vakuum abzieht.
Das bei obiger Reaktion entstandene zurückbleibende Produkt, das das 1-Cyclopropylmethyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1
^,S^a^S^^^aiS-decahydroisochinolin enthält, wird in
3 Liter Äther gelöst. Die Ätherlösung wird dreimal mit je
350 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und. anschließend einmal mit 300 ml Wasser gewaschen. Die Ätherschicht
wird abgetrennt und getrocknet, worauf man den Äther
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im Vakuum verdampft. Durch Zugabe von Äthylacetat zu dem dabei erhaltenen öl entstehen Kristalle von 1-Cyclopropylmethyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,33/4,5,6,7,73,8-decahydro
isochinolin, das nach Umkristallisieren aus Methylacetat bei etwa 164 - 166 0C schmilzt.
Analyse für C19H27
berechnet: C 79,97; H 9,54; N 4,91; gefunden: C 79,72; H 9,63; N 4,62.
Aus obiger freier Base wird das Maleatsalz hergestellt, das bei 146 - 148 0C schmilzt und über folgende Analyseriwerte verfügt.
Analyse für C33H31NO5:
berechnet: C 68,80; H 7,78; N 3,49; gefunden: C 68,52; H 7,80; N 3,68.
Nach obigem Verfahren werden folgende weitere erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt:
1-Cyclobutylmethyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,33,4,5,6,7,73,8-decahydroisochinolin-mslest,
Smp. 136 - 138 0C.
Anslyse für C24H33NO5:
berechnet: C 69,37; H 8,01; N 3,33; gefunden: C 69,19; H 7,79; N 3,08.
1-Cyclopropylmethy1-33-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,33,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-male3t:
Smp. 9 3 - 95 0C.
Analyse für C24N33NO5:
berechnet: C 69,37; H 8,01; N 3,33; gefunden: C 69,17; H 7,9 6; N 3,29.
Wie bereits oben erwähnt, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I zwei asymmetrische Zentren an den Stellungen 3a und 7s. Die Verbindungen können daher in vier Diastereomeren
vorkommen, die in Form von zwei racemischen Paaren auftreten, die üblicherweise als cis-dl- und trans-dl-Racemate bezeichnet werden,
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Die Herstellung optisch aktiver Isomerer von Verbindungen der Formel I wird im folgenden beschrieben.
36,2 g 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
und 23,4 g L(+)-Mandelsäure werden in 100 ml Isopropanol gelöst. Das Lösungsmittel wird durch
Eindampfen entfernt, und den Rückstand kristallisiert man aus 1000 ml Wasser um. Der dabei erhaltene Niederschlag, der
21,1 g wiegt, wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus 28 % Aceton und 72 % Isopropylather umkristallisiert. Eine
Probe des Mandelatsalzes wird mit überschüssigem 1 η Natriumhydroxid behandelt. Trans-1(-)-1-methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6
^^a^-decahydroisochinolin ist in der wässrigen
alkalischen Schicht unlöslich und scheidet sich daher ab, und es wird in Äther extrahiert. Der Äther wird verdampft,
.worauf man die Drehung der dabei erhaltenen zurückbleibenden freien Base in üblicher Weise bestimmt. Die Umkristallisation
des obigen L(+)-Mandelatsalzes aus 28 % Aceton und 72 % Isopropylather wird solange fortgeführt,
bis die Proben des trans-1(-)-1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)- !^,S^a^^^^^ajS-decahydroisochinolins nach wiederholter
Umkristallisation eine konstante Drehung zeigen. Das auf diese Weise hergestellte trans-1(-)-1-Methyl-3a-(m- "
methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
25°
hat einen Drehwert /alpha/35o von -48,1 . L(+)-Mandelatsalz:
hat einen Drehwert /alpha/35o von -48,1 . L(+)-Mandelatsalz:
Analyse:
berechnet: C 72,96; H 8,08; N 3,40; gefunden: C 72,67; H 8,21; N 3,23.
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Obige Arbeitsweise wird unter Verwendung von D(-)-Mandelsäure
anstelle von L(+)-Mandelsäure bei obigem Verfahren wiederholt. Das auf diese Weise erhaltene trans-d(-)-1-Methyl-3a-(m-Methoxyphenyl)-1,2,3,33,4,5,6,7,7a,S-decahydro-
25 ° ο
isochinolin hat folgenden Drehwert: ^alpha/-,-« = +47,6
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden sowohl trans-l(+)- als auch trans-d(-)-1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-Isomere
N-demethyliert und O-dementhyliert, wodurch man das trans-l(+)-
bzw. das trans-d(-)-3a-(m-Hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-Isomere
erhält. Durch N-Acylierung der einzelnen Isomeren mit Cyclopropylcarbonylchlorid und anschließende
Reduktion der erhaltenen..-λ .aide mit Lithiumaluminiumhydrid
nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man folgende Verbindungen:
Trans-l(-)-1-cyclopropylmethyl-3a-(m-h Iroxyphenyl)-1,2,3,3a-4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-maleat,
Smp. 107,5 - 109 0C,
^ = -12,7; Z^lpha/^5 « -3,8.
Analyse:
berechnet: C 68,80; H 7,78; N 3,48;
gefunden: C 68,70; H 7,62; N 3,31.
gefunden: C 68,70; H 7,62; N 3,31.
Trans-d(+)-1-cyclopropylmethyl-Sa-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a-4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-maleat,
Smp. 109,5 - 110 0C
^ = +16,2; Z^lpha/^5 = +5.3.
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Analyse:
berechnet: C 68,80; H 7,78; N 3,49; gefunden: C 68,56; H 7,62; N 3,26.
Trans-1(-J-i-cyclopropylmethyl-Sa-dn-methoxyphenyl)-1,2,3,-3a,4,5,6
^^a^-decahydroisochinolin und sein trans-d(+)-Isomer
werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden trans-1(-)- und trans-d(+)-3a-(m-Methoxypheny1)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolinen
hergestellt, die man selbst wiederum durch N-Demethylierung
aus dem trans-1(+)- und dem trans-d-(-)-I-Methyl-Sa-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-Isomeren
erhält, welche nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden.
In völlig analoger Weise werden optisch aktive Isomere der cisdl-Reihe
hergestellt, nämlich cis-d(+)-I-Cyclobutylmethyl-Sa-(m-methoxyphenyl)
-1,2 ,3 ,3a,4 ,5 ,6 ,7 ^a^-decahydroisochinolin,
cis-1-(-)-I-Cyclopropylmethyl-Sa-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a-4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
sowie die trans-dl-1-Cyclobuty!methyl-
und Cyclopropylmethyl-Isomeren.
Beispiel 4 Herstellung von Salzen
Die Herstellung von Salzen der freien Basen von Verbindungen der obigen Formel I, die keine Mandelat- oder Maleatsalze sind,
deren Herstellung oben beschrieben ist, erfolgt durch Lösen der freien, Base in Äther und Zugabe eines Äquivalents einer
geeigneten nichttoxischen Säure, die ebenfalls in Äther gelöst ist. Die auf diese Weise entstandenen Salze, bei-
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spielsweise die Sulfat- oder Phosphatsalze, sind in Äther unlöslich und können daher durch Filtrieren abgetrennt
werden. Wahlweise kann man die Aminbase auch in Äthanol lösen und mit einem Äquivalent der Säure in einer äthanolischen
Lösung versetzen. In-diesem Fall sind die entstandenen
Salze im Reaktionsgemisch löslich, und sie werden daher durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum
isoliert. Nach obigem Verfahren herstellbare Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide,
Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Acetate,
Maleate, Succinate, Tartrate, Citrate, Benzoate und p-Toluolsulfonate
der erfindungsgemäßen N-Cycloalkylmethyl-Ba-(mhydroxypheny1)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinoline
sowie der entsprechenden m-Alkoxy- und m-Acyloxy-Derivate.
Wie bereits oben angeführt wirken die erfindungsgemäßen
Verbindungen sowohl als Opiatagonisten als auch als Opiatantagonisten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
bei Säugetieren zwar zur Bildung einer Analgesie führen, ihre zusätzliche Eigenschaft als gleichzeitige Opiatantagonisten
setzt jedoch die Abhängigkeitsneigung (Suchtneigung) von dem jeweiligen Arzneimittel stark herab. Die
den erfindungsgemäßen Verbindungen zu eigene Wirkung als Opiatantagonisten läßt sich somit als eingebauter Sicherheitsraechanismus
auffassen, der die durch die opiatähnliche analgetische Wirkung verursachten abhängig- oder
süchtigmachenden Eigenschaften des Heilmittels abschwächt.
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird an der Maus anhand des sogenannten
Krümmversuchs und an der Ratte anhand des so-
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genannten Schwanζzuckversuchs ermittelt, und in beiden
Fällen handelt es sich um Standarduntersuchungen zur Ermittlung der analgetischen Wirkung. So wird beispielsweise
durch die erfindungsgemäßeη Verbindungen das bei der
Maus nach intraperitonealer Injektion von Essigsäure induzierte Krümmen gehemmt. Die bei diesem Versuch erhaltenen
Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist der Name der jeweils verwendeten
Verbindung angegeben, aus Spalte 2 der Tabelle geht die eingesetzte Dosis in mg pro kg Gewicht der Maus
hervor, in Spalte 3 der Tabelle ist der Verabreichungsweg des Heilmittels angeführt (wobei s. c. subkutan bedeutet)
, und in Spalte 4 ist die bei der jeweiligen Dosierungshöhe ermittelte prozentuale Inhibierung eingetragen.
Alle Werte sind nach 0,5-stündiger Versuchsdauer ermittelt. Die mittleren Inhibierungsdosen (ID50) sind
ebenfalls in Tabelle I enthalten.
609851/1084
Trans-dl-1-cyclobutylmethyl-Sa-(mhydroxyphenyl)-1,2,3,33,4,5,6,7,73,8-decahydroisochinolin-maleat
ID50 s.c. CJ 1,0 mg/kg
Trans-dl-1-cyclopropylmethyl-Sa-(mmethoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,
8-decahydroisochinolin-maleat
ID50 s.c.
10-20 mg/kg oral = 20-50 mg/kg
Trans-dl-1-cyclopropylmethyl-Sa-(mhydroxyphenyl)-1,2,3,
3a, 4,5,6,7, 7a, 8·
decahydroisochinolin-maleat
ID-n s.c. » 2-5 mg/kg
3U oral = 20-50 mg/kg
Trans-dl-1-cyclopropylmethyl-Sa-(mhydroxypheny1)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8·
decahydroisochinolin (freie Base)
Dosis
100
20
100 20
100 20 10
100
50 50 100 20 20
100 20 10
5 2
100 50 20
5 2
| Verabreichungs | 4· | prozentuale | i |
| weg | S.C + | Inhibierung | i |
| S.C. | S. C. | 100 | I « |
| S.C. | 100 | ||
| S.C. | 96 | ||
| S.C. | 46 | ||
| oral | 100 | ||
| oral | 36 | ||
| S.C. | 100 | ||
| S.C. | 64 | ||
| S.C. | 20 | cn | |
| oral* | 89 | ro | |
| oral+ | 69 | ||
| oral | 79 | CD | |
| oral | 87 | cn | |
| orsl. | 13 | ||
| orsl | 5 | ||
| S.C. | 100 | ||
| S.C. | 99 | ||
| S.C. | 72 | ||
| S.C. | 66 | ||
| S.C. | 6 | ||
| orsl | 92 | ||
| orsl | 56 | ||
| orsl | 46 | ||
| 70 | |||
| 43 | |||
ID50 s.c.
2-5 mg/kg - 29 -
Tabelle I (Fortsetzung)
Trans-d(+)-1-cyclopropylmethyl-Sa- (mhydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-ittaleat
Trans-1(-)-1-cyclopropylmathyl-Sa-(mhydroxypheny1)-1,2,3,3a,4/5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-maleat
| Dosis | Verabrelchungs- weg |
prozentuale
Inhibierung |
| 5 50 TOO |
S.C + s.c.+ s.e. |
inaktiv
44 51 |
| 5 2 |
S.C., s.e. |
72
47 |
+AblöSung erfolgte bei 0,25 Stunden
- 30 -
Bei allen Fällen wird die hemmende Wirkung-der Verbindungen
in Tabelle I beim sogenannten Krümmversuch an der Maus durch Verabreichung von Naloxon blockiert, mit Ausnahme der Verbindung
Nr. 5, nämlich dem trans-d(+)-Isomer, was zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen opiatähnliche Analgetica
sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner im sogenannten Schwanzzuckversuch an der Ratte wirksam, der ein weiterer
üblicher pharmakologischer Versuch zur Ermittlung einer analgetischen Wirkung vom Opiattyp ist. Eine solche Wirksamkeit
zeigt sich daran, daß die Reaktionszeit zunimmt, während der das Tier seinen Schwanz von einem in der Nähe befindlichen
Heizstimulus (einem Widerstandsdraht) entfernt (bzw. durch ein Zucken des Schwanzes) nachdem man ein entsprechendes
Heilmittel verabreicht hat, und zwar verglichen mit einer entsprechenden Kontrollzeit ( bei der kein Heilmittel verabreicht
wird). Aus der folgenden Tabelle II gehen die erhöhten Reaktionszeiten gegenüber den Kontrollzeiten hervor, zu denen es
durch subkutane Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kommt. Aus Tabelle III geht eine ähnliche Information für
eine orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen hervor. In den Tabellen II und III ist in Spalte 1 jeweils
der Name der Verbindungen angegeben, aus Spalte 2 geht die eingesetzte Dosis hervor, Spalte 3 kann die Zeit entnommen
werden, zu der die Beobachtung nach Verabreichung des Heilmittels erfolgt, aus Spalte 4 geht die Zunahme der Reaktionszeit
gegenüber dem Vergleich bzw. der Kontrolle in Sekunden hervor, und in Spalte 5 ist der Signifikantsspiegel der erhaltenen
Ergebnisse in Form des sogenannten "p"-Wertes angegeben. Eine Reaktionszeit von 30 Sekunden (etwa 24 bis 25
Sekunden oberhalb des Vergleichs) wird als maximal angesehen. Alle Heilmittel werden in Form wässriger Lösungen verabreicht.
Falls mehr als ein Wert für eine bestimmte Dosierungshöhe angegeben ist, dann bedeutet dies, daß mehrere Bestimmungen vorgenommen
wurden. Die Versuchsergebnisse sind nicht gemittelt.
509851/1
Tabelle II- subkutan
Trans-dl-1-cyclobutylmethyl-Sa-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5-6,7,7a,8-decahydroisochinoi
inmaleat
Trans-dl-1-cyclopropylmethyl-3a-(m-methoxypheny1)
-1,2,3,3a,4,5-6,7,7a,8-decahydroisochinolinmaleat
Trans-dl-1-cyclopropylmethyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a-4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-maleat
| Beobachtungszeit | Zunahme der | "p"-Wert | N) | |
| (Minuten) | Reaktionszeit | 0,02 | cn | |
| 30 | gegenüber dem | 0,4 | N) | |
| Dosis | 30 | Vergleich | 0,5 | -C^ |
| 0,25 mg/kg | 10 | 0,71 | 0,001 | O |
| 0,5 mg/kg | 30 | 0,21 | 0,5 | cn |
| 1 mg/kg | 60 | 0,46 | 0,001 | |
| 10 | 1,63 | 0,001 | ||
| 30 | 0,17 | 0,01 | ||
| 2 mg/kg | 60 | 2,17 | 0,001 | |
| 10 | 2,50 | 0,001 | ||
| 30 | 0,96 | 0,001 | ||
| 10 mg/kg | 60 | 17,88 | 0,02 | |
| 30 | 23,04 | 0,1 | ||
| 120 | 22,13 | 0,1 | ||
| 80 mg/kg | 15 | 1,75 | 0,2 | |
| 15 | 1 ,05 | 0,001 | ||
| 0,5 mg/kg | 15 | 0,75 | 0,2 | |
| 1 mg/kg | 15 | 0,50 | 0,01 | |
| 2 mg/kg | 15 | 2,21 | 0,01 | |
| 3 mg/kg | 15 | 2,04 | 0,01 | |
| 5 mg/kg | 15 | 1,21 | 0,001 | |
| 15 | 2,50 | 0,001 | ||
| 15 | 3,60 | 0,01 | ||
| 7 mg/kg | 15 | 4,25 | 0,01 | |
| 10 mg/kg | 15 | 4,50 | ||
| 1,50 | ||||
| 3,90 | ||||
- 32 -
Tabelle II- subkutan (Fortsetzung)
Trans-d (+) -1 -cydopropylmethyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a-4,5,6,7,7a,7-decahydro!sochinolin-maleat
| Beobachtungszeit | Zunahme der | 11P "-Wert | t | |
| (Minuten) | Reaktionszeit | 0,001 | (J/, | |
| 15 | gegenüber dem | 0,001 | ||
| Dosis | 15 | Vergleich | 0,001 | * |
| 20 mg/kg | 15 | 5,17 | 0,01 | |
| 20 mg/kg | 15 | 3,70 | 0,01 | |
| 25 mg/kg | 15 | 4,40 | 0,01 | |
| 30 mg/kg | 5 | 4,25+ | 0,01 | |
| 40 mg/kg | 10 | 3,90 | 0,001 | |
| 50 mg/kg | 10 | 4,857. | 0,001 | |
| 15 | 4,9S++ | 0,1 | ||
| 15 | 4,85+ | 0,001 | cn | |
| 15 | 6,Oe"1" | 0,001 | CO | |
| 15 | 4,0 | 0,01 | -F-- | |
| 30 | 6,50++ | 0,001 | CD | |
| 30 | 5,98 | 0,001 i | cn | |
| 45 | 5,10 | 0,01 | ||
| 60 | 5,75 | 0,05 | ||
| 60 | 3,00 | 0,01 | ||
| 90 | 3,65 | 0,01 | ||
| 120 | 1,20 | 0,01 | ||
| 180 | 1,85 | 0,01 | ||
| 15 | 2,45 | 0,01 | ||
| 15 | 1,80. | 0,001 | ||
| 60 mg/kg | 15 | 4,4O+ | ||
| 100 mg/kg | 15 | 4,15 | 0,5 | |
| 200 mg/kg | 15 | 5,65 | 0,01 | |
| 10 mg/kg | 30 | 0 | 0,05 | |
| 50 mg/kg | 60 | 0,25 | 0,5 | |
| 120 | 1,30 | |||
| 2,25 | ||||
| 0,10 | ||||
tabelle II - subkutan (Fortsetzung)
tn ο co oo cn
Dosis 100 mg/kg
Trans-l(-)-1-cyclopropylmethyl- 0,1 mg/kg
3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,- 0,5 mg/kg
5,6,7,7a,8-decahydroisochino- 1 mg/kg
lin-maleat 2 mg/kg
5 mg/kg
10 mg/kg
20 see. abgestellt 15 see. abgestellt
50 mg/kg Beobachtungszeit (Minuten)
60 120
30 30 30 30 30 30 10 15 30 30 30 30
60 120 180 10 15 15 30 30 60 90
120 180 15
| Zunahme der | "p"-Wert | f |
| Reaktionszeit | 0,1 | |
| gegenüber dem | 0,02 | |
| Vergleich | 0,01 | t |
| 0,50 | 0,05 | |
| 1,55 | 0,2 | |
| 3,50 | 0,01 | |
| 1,15 | ||
| 85 | 0,05 | |
| 1,30 | 0,001 | |
| 0 | 0,01 | |
| 1,25 | 0,01 | |
| 3,30 | 0,01 | NJ |
| 2,10 | 0,001 | cn |
| 2,75 | 0,001 | r-o |
| 3,45 | 0,001 | -P- |
| 3,55 | 0,001 | CD |
| 2,95. | 0,05 | cn |
| 6,65;: | ||
| 6,95+ | ||
| 1,0 | 0,001 | |
| 0 | 0,001 | |
| 0 | 0,001 | |
| 7,30 | 0,001 | |
| 5,80. | 0,001 | |
| 6,70 | 0,01 | |
| 3,25 | 0,01 | |
| 7,90 | ||
| 3,0 | 0,01 | |
| 2,55 | . 0,01 | |
| 0,001 | ||
| 4,0 | ||
| 1 ,50 | ||
| 7,35 | ||
- 34 -
Tabelle III - oral
Trans-dl-1-cyclobutylmethyl-Sa-(m-hydroxypheny1)-1,2,3,3a,4,5-6,7,7a,8-decahydroisochinolinmaleat
Trans-dl-1-cyclopropylmethyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5-6,7,7a,8-decahydroisochinolinmaleat
Trans-dl-1-cyclopropylmethyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5-6,7,7a,8-decahydroisochinolinmaleat
| Beobachtungszeit | Zunahme der | "p"-Wert | Ui | |
| (Minuten) | Reaktionszeit | 0,3 | * | |
| 10 | gegenüber dem | 0,01 | ||
| Dosis | 30 | Vergleich | 0,4 | |
| 10 mg/kg | 60 | 0,43 | 0,001 | |
| 30 | 0,63 | 0,01 | ||
| 60 | 0,21 | 0,01 | ||
| 25 mg/kg | 30 | 1,71 | 0,01 | |
| 30 | 1 ,04 | 0,5 | ||
| 50 mg/kg | 120 | 12,42 | 0,2 | |
| 20 mg/kg | 30 | 1 ,10 | 0,05 | |
| 120 | 0,20 | cn | ||
| 80 mg/kg | 15 | 8,05 | 0,2 | hO |
| 15 | 1,19 | 0,05 | ||
| 5 mg/kg | 15 | 0 | 0,01 | O |
| 10 mg/kg | 15 | 0,90 | 0,2 | cn |
| 15 mg/kg | 15 | 0,95 | 0,01 | |
| 20 mg/kg | 30 | 1,45 | 0,01 | |
| 45 | 0,54 | 0,02 | ||
| 15 | 1,17 | 0,3 | ||
| 30 | 1,33 | 0,001 | ||
| 25 mg/kg | 10 | 2,10 | 0,001 | |
| 10 | 0,30 | 0,01 | ||
| 50 mg/kg | 10 | 2,83 | 0,001 | |
| 15 | 2,73 | 0,001 | ||
| 15 | 2,88 | 0,001 | ||
| 15 | 4,25 | 0,01 | ||
| 30 | 4,92 | 0,01 | ||
| 30 | 5,08 | 0,01 | ||
| 30 | 1,50 | |||
| 3,83 | ||||
| 3,17 | ||||
Tabelle III - oral (Fortsetzung)
en to
GO cn
00
JS
| Beobachtungs zeit | Zunahme der | 11P "-Wert | |
| (Minuten) | Reaktionszeit | 0,01 | |
| 45 | gegenüber dem | 0,01 | |
| Dosis | 45 | Vergleich | 0,01 |
| 45 | 2,25 | 0,01 | |
| 45 | 5,63 | 0,001 | |
| 60 | 2,25 | 0,01 | |
| 90 | 1,79 | 0,05 | |
| 120 | 2,42 | 0,5 | |
| 180 | 1,38 | 0,2 | |
| 5 | 1/17 | 0,01 | |
| 10 | 0,13 | 0,01 | |
| 100 mg/kg | 15 | 0,55 | 0,001 |
| 15 | 2,45 | 0,001 | |
| 15 | 4,85 | 0,001 | |
| 15 | 7,46. | 0,001 | |
| 30 | 5,45+ | 0,01 | |
| 30 | 4,50 | 0,001 | |
| 30 | 3,45 | 0,001 | |
| 30 | 4,05 | 0,05 | |
| 45 | 6,79 | 0,001 | |
| 45 | 4,38 | 0,001 | |
| 45 | 1,45 | 0,01 | |
| 60 | 2,38 | 0,001 | |
| 15 | 7,75 | 0,001 | |
| 15 | 2,05. | 0,01 | |
| 200 mg/kg | 30 | 7,25; | 0,01 |
| 30 | 7,13+ | 0,01 | |
| 45 | 2,75 | 0,001 | |
| 15 | 1,42 | ||
| 5,79 | |||
| 300 mg/kg | 7,75 | ||
cn ro
CD
cn
Tabelle III- oral (Fortsetzung)
cn ο to co cn
Trans-d(+)-1-cyclopropylmethyl 3a-(m-hydroxyphenyl)-1
,2,3,3a-4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-maleat
Trans-1(-)-1-cyclopropylmethyl·
3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,· 4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-maleat
| Beobachtungszeit | Zunahme der | "p"-Wert | |
| (Minuten) | Reaktionszeit | 0,3 | |
| 30 | gegenüber dem | ||
| Dosis | 60 | Vergleich | 0,3 |
| 100 mg/kg | 120 | 0 | |
| 15 | 0 | ||
| 30 | 0,40 | 0,1 | |
| 150 mg/kg | 60 | 0 | 0,5 |
| 120 | 0 | 0,5 | |
| 180 | 0,35 | ||
| 0,30 | 0,4 | ||
| 60 | 0,30 | 0,01 | |
| 200 mg/kg | 60 | letal | 0,001 |
| 5 mg/kg | 60 | 0,20 | 0,01 |
| 10 mg/kg | 30 | 0,65 | 0,001 |
| 25 mg/kg | 60 | 1,30 | 0,05 |
| 50 mg/kg | 120 | 2,25 | 0,001 |
| 60 | 2,80 | 0,001 | |
| 30 | 0,80 | 0,001 | |
| 100 mg/kg | 60 | 3,15. | 0,001 |
| 200 mg/kg | 120 | 4,90 | |
| 5,40 | |||
| 2,65 | |||
20 see. abgestellt
- 37 -
- 38 - " 2524G5A
Die obigen Effekte konnten in jedem Fall durch Verabreichung von Naloxon blockiert werden.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer
Antagonisierung der Wirkung von Morphin, nämlich einem Opiat, wird durch die folgende Modifikation des oben erwähnten
Rattenzuckversuchs ermittelt. Hierzu arbeitet man nach dem üblichen Verfahren, wobei die Stromstärke in dem
Heizdraht anstelle von 6 8 jedoch 7 S beträgt, um auf
diese Weise die meßbaren Agonisteneffekte des Antagonisten
zu erniedrigen. Die jeweils zu untersuchenden Heilmittel werden dann Gruppen von Ratten in verschiedenen Dosierungshöhen zu verschiedenen Zeiten vor dem Versuch verabfolgt,
wobei man jeweils 10 Minuten vor dem Versuch den Tieren auch eine Dosis von 5 mg Morphin pro kg Tierkörpergewicht
verabreicht. Ein posivites Anzeichen eines Antagonismus ist eine verkürzte Reaktionszeit gegenüber der von dem Morphin
zu erwartenden Reaktionszeit. Ein suggestiver Beweis eines Antagonismus ist die Ermittlung einer Reaktionszeit, die
geringer ist als diejenige, die man von der Morphindosis erwarten würde, und die dem Effekt des jeweils untersuchten
Anaigeticums zugeschrieben wird, wie er aus den Tabellen II
und III hervorgeht. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei denen der Substituent R in Formel I
für Cyclopropy!methyl steht, bevorzugte Antagonisten, da sie
sich beim obigen Testverfahren als wirksam erweisen. So wird beispielsweise durch
<1 ie freie Base von trans-dl-1-Cyclopropylraethyl-Saira-hydroxypheny
1) -1 f 2 f 3, 3a, 4 ,5,ß,7,7a,θ-äecahydroisochinolin
in einer 30 Minuten vor dem Versuch verabreichten oralen Dosis von 50 mg/kg das analgetische
Signal von 5 mg/kg Morphin, das man 10 Minuten vor dem Versuch verabreicht, verringert. Das entsprechende Maleatsalz
antagonisiert ebenfalls die Effekte von Morphin bei obigem Versuch. Anhand einer Reihe von Bestimmungen wurde
509851/1084
sichergestellt, daß die zur Reduzierung der analgetischen Effekte einer subkutanen Dosis von 5 mg/kg Morphin erforderliche
minimale subkutane Dosis im Bereich von 2,5 bis 5,0 mg/kg liegt, und die entsprechende minimale orale Dosis 5 bis
10 mg/kg beträgt. Durch Verabreichung subkutaner Dosen von 50 mg/kg des oben erwähnten Maleatsalzes zu einem Zeitpunkt
von 30 und 60 Minuten vor dem Versuch wird der analgetische Effekt von 5 mg/kg Morphin äußerst wirksam blockiert.
Die optischen Isomeren der obigen Verbindung sind ebenfalls Opiatantagonisten. So zeigt beispielsweise das trans-d(+)-1-Cyclopropylmethy1-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-maleat
morphinantagonistische Effekte beim obigen modifizierten Schwanzzuckversuch an der Ratte
bei subkutaner Verabreichung von 100 mg/kg 60 Minuten vor dem Versuch. Das l(-)-Isomer zeigt bei subkutaner Verabreichung
einen Antagonismus bei einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg, und es manifestiert ferner antagonistische Effekte zur
Blockierung des durch Morphin induzierten sogenannten Straubschwanzes bei der Maus. Für diesen Versuch verabfolgt man
Mäusen 15 Minuten vor Versuch eine Dosis von 40 mg Morphin pro kg, und die jeweils zu untersuchenden Heilmittel werden
in verschiedenen Intervallen vor dem Versuch verabreicht. Mit trans-dl-i-Cyclopropylmethyl-Sa-Cm-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-maleat
erhält man eine 100-prozentige Blockierung des Straubschwanzes, der durch subkutane Injektion von 40 mg Morphin pro kg
hervorgerufen wird, wenn man den jeweiligen Wirkstoff in einer Dosis von 50 mg/kg subkutan 15 Minuten vor Versuch
verabreicht, und bei einer entsprechenden Verabreichung 30 Minuten vor Versuchsbeginn erhält man hierbei eine
80-prozentige Blockierung. Das l(-)-Isomer ergibt an dem durch Morphin induzierten Straubschwanz bei einer Wirkstoffdosis
von SO und 20 mg/kg und zu Zeiten von 15 und 30 Minuten vor Versuch eine 100-prozentige Blockierung.
509851/1084
Es zeigte sich, daß durch trans-dl-1-Cyclopropylmethyl-3a-(m-itiethoxyphenyl)-λ ,2,3,3a,4r5,6
,7,7a,8-decahydroisochinolin Morphin beim sogenannten Schwanzzuckversuch an der
Ratte antagonisiert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine subkutane
Toxizität (LD50) von etwa 180 bis 220 mg/kg an der Maus
und eine orale Toxizität (LD50) von etwa 290 bis 400 mg/kg
an der Maus. Das K-)-Isomer von trans-dl-1-Cyclopropy1-methy1-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin
ist weniger toxisch als das dl-Gemisch, und die Toxizität des d(+)-Isomers entspricht etwa der
Toxizität des dl-Gemisches.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man bei Säugetieren entweder durch parenterale oder durch orale Verabreichung
in Dosierungshöhen von 10 bis 100 mg eine Analgesie hervorrufen. Zur oralen Verabreichung vermischt man eine
geeignete Menge eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Base der Formel I, das man durch Umsetzen dieser
Base mit einer nichttoxischen Säure erhält, mit Stärke oder einem sonstigen Excipiens, und füllt das so erhaltene
Gemisch dann in Teleskopgelatinekapseln ab, die jeweils eine analgetische Dosis Wirkstoff enthalten. In ähnlicher
Weise kann man das Salz auch mit Stärke, Bindemittel und Gleitmittel vermischen und zu Tabletten verpressen, die
jeweils eine Standarddosis Analgeticum enthalten. Die Tabletten können gekerbt sein, wenn man geringere oder unterteilte
Dosen verwenden möchte. Bei einer parenteralen Verabreichung wird die intramuskuläre oder subkutane Verabreichung
bevorzugt. Für diesen Zweck werden wässrige Lösungen oder Suspensionen eines pharmazeutisch unbedenklichen
Salzes der Aminbase der Formel I verwendet. Die erfindungsgemaßen Verbindungen lassen sich im allgemeinen zu den
gleichen pharmazeutischen Formen formulieren und genauso
S09851/1084
verabreichen wie die bekannten Anaigetica Morphin, Codein,
Methadon oder Meperidin oder wie sonstige opiatähnliche Anaigetica. Die Dosierungen für die dl-Racemate und die
Isomeren liegen im Bereich von 10 bis 100 mg, und vorzugsweise im Bereich von 25 bis 50 mg.
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Claims (6)
- Patentansprüche\ I-Cycloalkylmethyl-Sa- (substituiertes-phenyl) -decahydroisochinoline der FormelR1N-RworinR Cyclopropy!methyl oder Cyclobuty!methyl bedeutet,R1 für O-Alk, OH oder O-C-Alk steht undAlkO
-Alkyl bedeutet,und die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze obiger Verbindungen. - 2. Trans-dl-1-cyclobutylmethyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,33,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin nach Anspruch 1
- 3. Trans-dl-1-cyclopropylmethyl-Sa-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin nach Anspruch 1509851/1084
- 4. Trans-l(-)-i-cyclopropylmethyl-Sa-im-hydroxyphenyl) · 1,2,3,3ar4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin nach Anspruch 1
- 5. Trans-dl-1-cyclopropylmethyl-3a-(m-nethoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin nach Anspruch 1
- 6. Verfahren zur Herstellung von 1-Cycloalkylmethyl-3a-(substituiertes-phenyl)-decahydroxsochinolinen der in Anspruch 1 genannten Formel I, worin die Substituenten R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIIIworinR" für OH oder O-Alk steht, mit einem Cycloalkylcarbonyl halogenid der Formel [worin L Bt und X für Chlor oder Brom steht, umsetzt und die vorhandene Carbonylgruppe anschließend reduziert, worauf man die dabei erhaltenen Decahydroisochinoline, bei denen der Substituent R1 für Hydroxy steht, gewünschtenfalls in die entsprechenden Verbindungen überführt, bei denen der Substituent R1 Alkoxy oder Alkanoyloxy bedeutet.509851/1084
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