DE2523567A1 - Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen - Google Patents
Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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Description
Eontrastmittel für Röntgenaufnahmen
Die Erfindung bezieht sich auf ionische, polyjodierte
Derivate des Benzols, die als Eontrastmittel bei der
Herstellung von Röntgenaufnahmen verwendbar sind. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Verbindungen mit wenigstens zwei trijodierten Benzolkernen und einer Carboxylgruppe, die eine nur geringe Toxizität aufweisen, einen guten Kontrast liefern und zu einem verhältnismäßig geringen Preis mit üblichen Methoden industriell hergestellt werden können.
Herstellung von Röntgenaufnahmen verwendbar sind. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Verbindungen mit wenigstens zwei trijodierten Benzolkernen und einer Carboxylgruppe, die eine nur geringe Toxizität aufweisen, einen guten Kontrast liefern und zu einem verhältnismäßig geringen Preis mit üblichen Methoden industriell hergestellt werden können.
Aus dem US-Patent 2 708 678 sind Verbindungen mit zwei trigodierten Benzolkernen und einer Carboxylgruppe bekannt.
Diese Verbindungen haben die Formel:
COOH
Alle Bemühungen der Anmelderin, diese Verbindungen nach dem in dem Patent beschriebenen Verfahren herzustellen,
sind, unabhängig von den benutzten Arbeitsbedingungen fehlgeschlagen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel I
509850/1030
N-CO(CH2)n-N
R4 Hl-m
— CO-(MH)
1+m
bei der
ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel
■p
-CO-IT 5» Rc uJid Rg ein Wasserstoff atom, ein
niedriges Alkylradikal, ein niedriges Hydroxyalkylradikal oder ein niedriges Alkanyloxyalkyl,
oder ein Radikal der Formel -ϊτγ, Sn ein niedri-
ges Alkanylradikal (Acylradikal) und Rg ein Wasserstoff
atom, ein niedriges Alkylradikal, ein niedriges Hydroxyalkylradikal oder ein niedriges
Alkanylradikal,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel
/Rq
-CO-Nv-p-7 , bei dem Rq und R^0 den Radikalen R.
-CO-Nv-p-7 , bei dem Rq und R^0 den Radikalen R.
10 "
und Rj- entsprecnen oder Radikale der Formel
und Rj- entsprecnen oder Radikale der Formel
1 sind,wobei R„. dem Radikal Rn entspricht
oder ein Wasserstoffatom ist und 8 entspricht,
dem Radikal
R-
ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel
-00-1^13, wobei R11-, und R.,. den Radikalen Rn-
und R5- entsprechen oder Radikale der Formel
^ bsind
-N 151 wobei R^1- dem Radikal Rn entspricht oder
-N 151 wobei R^1- dem Radikal Rn entspricht oder
Ä16
509850/1039
ein Wasserstoffatom oder ein polyhydroxyliertes
niedriges Alkanylradikal ist und R.g dem Radikal
8 entspricht,
Rjr. ein Wasserstoff atom, ein niedriges Alkylradikal
oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal,
a « 0 oder 1
η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5
m » O oder 1
b » 1 oder 2 und die Summe Td + m niedriger oder
gleich 2 ist,
sowie ihre niedrigen Alkylester und ihre Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Basen.
Unter niedrigen Alkyl- und Hydroxyalkylradikalen sollen
im wesentlichen Radikale mit Λ "bis 4 C-Atomen und unter
niedrigen Alkanyl- und hydroxylierten Alkanylradikalen
im wesentlichen Radikale mit 2 "bis 6 C-Atomen verstanden werden. Als Salze der Säuren der Formel I können insbesondere
die Salze der Alkalimetalle, z.B. des Natriums und des Kaliums, die Salze des Ammoniums, die Salze der Erdalkalimetalle,
wie z.B. des Calziums und die Salze organischer Basen, wie z.B. Xthanolamin oder Methylglucamin verstanden
werden.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können durch Reaktion eines Amins mit der Formel
- G0 (0Vn " ffi2 IY
509850/1039
mit einer chlorierten Verbindung der Formel
Cl - (CH2)m - CO - (MH)
hergestellt werden, wobei E., E , E , E., a, m und η den
vorstehend hierfür erwähnten Angaben entsprechen.
Auf die Eeaktion können gegebenenfalls eine !!-Alkylierung,
eine N-Hydroxyalkylierung, eine IT-Acylierung oder eine H-Polyhydroxyacylierung,
eine Besacylierung, ebenso wie Veresterüngs-
oder Verseifungsreaktionen nach klassischen Methoden folgen.
Amine der Formel IV (bei der ä =* 0, η * 1, E^ » H und
E1 = H, -COifflOH und -EEGOCH5 sind) werden in dem US-Patent
3 210 412 beschrieben.
Die Amine der Formel IV, bei der E^ Wasserstoff ist j können
w*c durch Kondensation eines Amins mit der Formel
- NH,
mit einem Säurechlorid der Formel
5098S0/1030
Cl CO (CH2)n N
VIl
hergestellt werden, wobei R^, a und η den obigen Angaben
entsprechen, worauf man das erhaltene Kondensationsprodukt, das die nachstehende Formel hat, mit Hydrazin reagieren
läßt (Hydrazinolyse):
(CHp) NH-CO (GH«
CO
CO
wobei a und η die obigen Werte haben und R' dem Radikal R. entspricht oder, wenn R^ eine Hydroxy gruppe enthält,
sein Acylierungsprodukt in dem Säurechlorid der Formel VII darstellt.
Die Kondensationsreaktion des Amins der Formel IV mit
dem Säurechlorid VTI wird vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid oder Dimethylformamid
bei einer Temperatur von 20 bis 1000C durchgeführt,
wobei das Säurechlorid im Überschuß vorliegt. Die Reaktionszeit kann zwischen 2 Stunden bis zu 4 Tagen
variieren.
Die Hydrazinolyse des Stoffes mit der Formel VIII wird in üblicher Weise durch Einwirkung von Hydrazin in wässrigem
Medium durchgeführt (siehe J. Am. Chem. Soc. 71 1856
5O98SO/1O30
(1949); H.E. Ing· and R.I1. Manske J. Ohem. Soc. 2348
(1926); Chem. Ber. 83 244 (1950). Man benutzt vorteilhafterweise
einen großen Überschuß an Hydrazin (4 bis 8 Mol pro Mol der Verbindung mit der Formel YIII).
Die Amine der Formel IV, bei der η * 1, a » 0 und R. ein
niedriges Alkylradikal ist, können ebenfalls durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel
NH - CO CH2 Cl IX
mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden, wobei
eine Verbindung mit der Formel
NH - CO CH2 Cl
R4
erhalten wird, bei der R. ein niedriges Alkylradikal ist,
worauf man die Verbindung mit Ammoniak reagieren läßt.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen mit der Formel I hat die folgende Formel
509880/1033
GOOH
bei der 1
E1
E.
-IT
ein
N-CO(CH ) -NH-CO
Wasserstoffatom, ein Eadikal der Formel
/EL
1^ 5» E und Efi ein Wasserstoffatom, ei
1^ 5» E und Efi ein Wasserstoffatom, ei
ein
niedriges Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkanyloxyalkylradikal
oder ein Eadikal der Formel
ein niedriges Alkanylradikal und
ein Wasserstoffatom, ein niedriges Alkyl- oder
Hydrosyalkylradlkai,
ein Wasserstoffatom, ein Eadikal der Formel
-CO-N/S9, wobei IL und E.n den Radikalen E^ und
,E
entsprechen oder Eadikale der Formel -N 11
sind, wobei JL,, dem Eadikal E7 entspricht oder
ein Wasserstoff atom ist, und E^- dem Hadikal
entspricht,
ein Wassirstoffätoöi, ein niedriges Alkylradikal
oder ein niedriges
ein Wägsefsteffatömj ein niedriges Alkanylrädikai
oder ein niedrigöö pölyhydro^iyliertes
ttnd
SOiSSö/1039
ILg ein Wasserstoffatom, ein niedriges Alkylradikal,
ein niedriges Hydroxyalkylradikal oder ein niedriges Alkanylradikal,
a » 0 oder 1 η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5>
b * 1 oder 2
ist und bei der die Radikale Rp und R^ und n, wenn b « 2
ist, identisch oder verschiedenartig sein können, ebenso wie ihre niedrigen alkoholischen Ester oder Salze mit
pharmazeutisch vertretbaren Basen.
Verbindungen der Formel II können durch Kondensation eines Amins mit der Formel IV, wie vorstehend beschrieben, mit
einem Säurechlorid der folgenden Formel hergestellt werden:
Va
λ ^-' J
Cl - CO/
Diese Kondensationsreaktion wird vorteilhaft erweise in
einem polaren !lösungsmittel, wie z.B. DMAG, DMSO, DMF .
oder einer Mischung von Wasser und Dioxan bei einer Temperatur von 20 bis 60° in Anwesenheit eines Säureakzeptors
im Überschuß, wie z.B. Triäthylamin oder Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktionszeit kann zwischen
2 Stunden und etwa 4- Tagen variieren.
Um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, bei der R.
ein Alkyl- oder ein Hydroxyalkylradikal ist, läßt man eine Verbindung der Formel II, bei der R^ ein Wasserstoff
509850/1.Q 3 0.
ist, mit einem Alkylierungs- oder Hydroxyalkylierungsmittel
nach klassischen Methoden reagieren.
Um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, bei der R^jein
niedriges Alkanylradikal oder ein niedriges polyhydroxyliertes
Alkanylradikal ist, läßt man eine Verbindung der Formel II, bei der R^1- und R^6 Wasserstoff atome
sind, mit einem Acylierungsmittel oder einem Polyhydroxyacylierungsmittel
nach klassischen Methoden reagieren.
Umgekehrt erhält man eine Verbindung der Formel II, bei der
R. r- und R^ Wasserstoff atome sind, durch Verseifung (Desip ίο ι
acylierung) von Verbindungen der Formel II, die an dem Stickstoff acyliert sind.
Verbindungen der Formel II, bei denen b «* 2 ist, können
in der Weise hergestellt werden, daß als Amin der Formel VI eine Verbindung der Formel II benutzt wird, bei der R
und R.£ Wasserstoffatome sind.
Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I sind Stoffe mit folgender Formel:
R,
- GONH
N-GO-GH0 - N
2
2
GH2 - COKH
111
809850/1030
bei der
R^ ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel
-CO-N 5 » wobei Rn- und Rg Wasserstoff atome,
ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal sind oder ein Radikal der
Formel -Ν^γ, wobei R9 ein niedriges Alkanyl-
radikal und Rg ein Wasserstoffatom, ein niedriges
Alkylradikal oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal ist,
Ro ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel
-σθ-Ν/Ε9 , wobei RQ und R.n den Radikalen R,.
VR1O y 10 4-
und R1- entsprechen, oder ein Radikal der Formel
-H^ 11 ist, wobei R^. dem Radikal Rn entspricht
oder ein Wasser stoff atom ist und R^2 äem Radikal
Rg entspricht,
ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel
-CO-IT^I3, wobei R.-, und R.,. den Radikalen R1-
\r ' 13 14 5
14-
und Rg entsprechen,oder ein Radikal der Formel
und Rg entsprechen,oder ein Radikal der Formel
y 15, wobei R^j- dem Radikal Rn entspricht oder
ein Wasserstoffatom ist und R^6 dem Radikal Rg
entspricht,
R. ein Wasserstoff atom, ein niedriges Alkylradikal
oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal ist,
ebenso wie ihre niedrigen alkoholischen Ester und Salze
509850/1030
mit pharmazeutisch, vertretbaren Basen.
Diese Verbindungen mit der Formel III können durch. Reaktion
eines Amins mit der Formel IV, wie vorstehend beschrieben (bei dem a - 0 ist), mit einer chlorierten Verbindung mit
folgender Formel hergestellt werden:
Cl - CH2 - CO - NH
Vb
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in einer wässrigen basischen Lösung durchgeführt, beispielsweise in einer
normalen Sodalösung im Überschuß bei einer Temperatur von 60 bis 90°C. Die Reaktionszeit kann zwischen 6 und 4-8 Stunden
variieren.
Die chlorierten Verbindungen der Formel Vb können durch Reaktion von ChloracetylChlorid mit Anilin unter klassischen
Bedingungen hergestellt werden, worauf eventuell eine Verseifung erfolgen kann.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen den Erfindungsgegenstand. In den Abschnitten A, B und C wurde die Herstellung
von Aminen mit der Formel IV, von Derivaten der Formel V und von Verbindungen mit der Formel I zusammengestellt.
Bei den Beispielen wurde der Reinheitsgrad wie folgt er-.
mittelt:
1. Durch Dünnschichtchromatographie (DSG) auf einer fluoreszierenden Silikagelplatte (Qualität Merck F 254)
509850/1030
mit folgenden S1Iiermitteln:
- Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/20) Fließmittel 1.
- Ithylacetat/Isopropanol/Ammoniak
(55/35/40) Fließmittel 2.
Ä'thylacetat/Isopropanol/Ammoniak (A) Fließmittel 3.
4- - η Butanol/Essigsaure/Wasser
(50/11/25) Fließmittel 4.
Bemerkung:
Bestimmte Fließmittel der DSC (insbesondere das Fließmittel
4) erlauben die Sichtbarmachung der verschiedenen Isomeren der Säuren, die eine N-methyl N-acylamino
benzoegrupps enthalten.
Ebenso ergibt eine reine mono N-methylierte Verbindung der
Formel I zwei Flecken, die schwach voneinander getrennt, jedoch im übrigen gut unterscheidbar sind und entsprechend
den Säuren in unterschiedlichen Abmessungen auftreten*
eine di-N-methylierte Verbindung ergibt drei Flecken.
2. Nachträgliche Bestimmung des Reinheitsgrades.
- Bestimmung der Halogene.
- Wiederholte Bestimmung der Carboxylsäure mit
Soda.
- Bestimmung des beweglichen Wasserstoffes und
der Carboxylsäure mit Natriummethylat in einem nicht wässrigen Medium in Anwesenheit
von Azoviolett.
- Bestimmung der Carboxylsäure in einer
Dimethylformamidlösung mit Tetrabutylammoniumhydroxyd,
das in Isopropanol gelöst ist.
- Bestimmung der aliphatischen Amine mit
Perchlorsäure in saurem Medium.
B09850/1030
A. Herstellung von Aminen mit der Formel IV.
I. Herstellung der TriQod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
aminoacetylamino -5 benzoesäure (Verbindung I).
a. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-phthalimido acetoxyäthyl
carbamoyl-3 phthalimidoacetylamino-5 benzoesäure.
GOOH
NCH2GOOCH2Ch2NHCO ^V^^ NHCOCH2N
Man löst 180 g (0,3 Mol) Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3
amino-5 benzoesäure in 300 ml Dimethylacetamid
und fügt nach und nach bei gleichzeitigem Abkühlen in einem Eisbad 170 g (0,76 Mol) Ehthalylglycinsäurechlorid
zu. Nach dem Rühren während 1 !facht bei Baumtemperatur
verdünnt man mit 1000 ml Wasser. Es entsteht ein Niederschlag. Nach dem Abtrennen, Vaschen mit Wasser, erneutem
Abtrennen und Trocknen in der Wärme erhält man 275 6 eines weißen Stoffes, was einer Ausbeute von 95 % entspricht
.
Kontrolle des Reinheitsgrades;
DSC} Fließmittel 1
Rf der trijodierten Ausgangssäure 0,4
Rf des Ausgangs- phthalylglycin 0,77
Rf des Kondensationsproduktes 0,68
b. Herstellung der TriJod-2,4,6 N-hydroxyäthyl
carbamoyl-3 aminoacetamido-5 benzoesäure.
509850/1030
COOH
HOGH2CH2NHCO
Man suspendiert 197 g (0,20 Mol) des vorstellenden Produktes in 600 ml Wasser und 60 g Hydrazinhydrat (1,2 Mol)
und erwärmt während 2 Stunden unter Rühren auf 800C, wobei
der Stoff sich auflöst und während der Reaktion auskristallisiert.
Nach dem Abkühlen, Abtrennen, Waschen und !Trocknen in der Wärme erhält man 125 S cLes Produktes, was einer Ausbeute
von 95 % entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSC; Fließmittel 1
E;? des Ausgangsproduktes 0,68
Rf des erhaltenen Produktes 0,05
Man erhält einen gelblich-orangefarbenen !"lecken beim
Entwickeln mit Ninhydrin.
2. Reinheitsgrad des Produktes nach der Jodbestimmung 97,7%.
3- Reinheitsgrad des Produktes nach der Bestimmung mit
Soda 100
II. Herstellung der Triaod-2,1-,6 N-methyl carbamoyl-3
^ benzoesäure (Verbindung II).
Es wird das gleiche Yerf aliren kennt st wie zur Herstellung
der Yerbindung I, wobei als .jodiertes A^Egangsprodukt
!ErijQd-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 amine—5 bensoeaäure und
als Säure^lilorid f -Phthalimidotuttei/g&iirechloria
509850/1030
wird.
III. Herstellung der Trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3
amino acetylamino-5 benzoesäure (Verbindung III).
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei als Ausgangsprodukt
TriJod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure verwendet
wird.
Darüber hinaus wird eine Reinigung des Rohproduktes vorgenommen: Man nimmt es in Äthanol bei 95°G (etwa 3000 g/
5.1) auf, unterwirft die Lösung einem Rücklauf und filtert dann in der Wärme. Gesamtausbeute (Kondensation +
Reinigung): 62,5 %·
IV. Herstellung der Trijod-2,4-,6 acetamido-3 aminoacetamidomethyl-5
benzoesäure (Verbindung IV}
Es wird das gleiche Verfahren angewandt wie bei der Herstellung
der Verbindung I, wobei als kodiertes Ausgangsprodukt die Iriöod-2,4-,6 acetamido-3 aminomethyl-5 benzoesäure
benutzt wird, die unter folgenden Bedingungen erhalten wird:
Man löst 111 g (0,177 Mol) Trijod-2,4-,6 acetamido-3 aminomethyl-5
benzoesäure (GH-Patent 13 788/62) in 220 ml 10 η-Soda und erwärmt die Lösung 2 Stunden lang auf 700C
Nach dem Abkühlen auf O0G stellt man einen pH-Wert von 7
durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ein.
Man läßt 1 Nacht lang im Kälteschrank auskristallisieren. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser und nochmaligem
Abtrennen, trocknet man in einem Wärmeofen und erhält 100 g des Produktes, was einer Ausbeute von 96 % entspricht
.
509850/1030
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSO; !Fließmittel 2
Ef des Ausgangsproduktes 0,50 Rf des erhaltenen Produktes 0,25
2. Reinheitsgrad des Produktes nach der JodbeStimmung
99,5 #.
Kondensation der 2,4,6 Trijod acetamido-3 aminomethyl-5
benzoesäure und des Phthalylglycinchlorids: Man löst 100 g (0,17 Mol) der trijodierten Säure in 200 ml DMAG.
Anschließend werden 55 g Phthalylglycinsäurechlorid (0,25
Mol) zugegeben. Man läßt 1 Nacht bei Raumtemperatur reagieren. Nach 24 Stunden werden weitere 20 g Phthalylglycinsäurechlorid
zugegeben und nach 24 Stunden weitere 45 g.
Es fällt ein Niederschlag aus, der gewaschen, abgetrennt und getrocknet wird und den man dann, wie im !Falle der
"Verbindung I, einer Hydrazinolyse unterwirft.
V. Herstellung der Trijod-2,4,6 t-aminocaprolamino-3
benzoesäure (Verbindung V).
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei als kodiertes Ausgangsprodukt
Trijod-2,4,6 amino-3 benzoesäure und £-phthalimidocapronsäurechlorid
benutzt werden.
VI. Herstellung der Trijod-2,4,6 amino-acetamido-3
benzoesäure (Verbindung VI).
Es wird das gleiche Verfahren wie zur Herstellung der Verbindung I benutzt, wobei als kodiertes Ausgangsproduk't
Trijod-2,4,6 amino-3 benzoesäure diente.
5098B0/103Q
VII. Herstellung der Trijod-2,4,6 acetamido-3 aminoacetamido-5
benzoesäure (Verbindung VII).
Es wurde das gleiche Verfahren wie zur Herstellung der Verbindung
I benutzt, wobei als kodiertes Ausgangsprodukt Trijod-2,4-,6 acetamido-3 amino-5 benzoesäure diente.
VIII. Herstellung der Trigod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3
N-methyl N-amino acetyl amino -5 benzoesäure (Verbindung VIII).
a. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
N-methyl chloracetamido-5 benzoesäure:
Man gibt nach und nach bei einer Temperatur zwischen 5 und
100G 380 ml (4 Mol) Dimethylsulfat zu einer Lösung von
13OO g (2 Mol) Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 chloracetamido-5
benzoesäure (US-Patent 3 210 412) in 3 1 einer 2 n-Sodalösung. Nach der vollständigen Zugabe läßt man die
Lösung bei Raumtemperatur stehen und rührt dann 20 Stunden
lang. Nach dem Filtern und dem Abtrennen eines unlöslichen Niederschlages stellt man einen pH-Vert von 1 durch
Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ein. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgetrennt,dann mehrere
Male mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet wird.
Die Reinigung erfolgt durch Wiederauflösen des Rohproduktes
in 900 ml 2 n-Sodalösung und anschließendem Aussalzen
mit 1000 g Natriumchlorid. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgetrennt und
dann erneut in 2500 ml Wasser aufgelöst. Nach dem Filtern wird ein pH-Wert von 1 durch Zugabe von konzentrierter
Salzsäure eingestellt. Nach dem Waschen mit Wasser, Abtrennen und Trocknen bei 600G erhält man 672 g des
Stoffes, was einer Ausbeute von 51 % entspricht.
509850/1030
Eontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSC; Fließmittel 2
Ef des Ausgangsproduktes 0,1
Ef des methylierten Produktes 0,2 und 0,25
(2 Isomeren)
2. Reinheitsgrad: JodbeStimmung 97 %
Reinheitsgrad: ChlorbeStimmung 104 %
b. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
N-methyl N-aminoacetyl-amino-5 "benzoesäure.
Man löst 314 g (0,4-9 Mol) der vorstehend erwähnten Säure
in 3500 ml konzentriertem Ammoniak und erwärmt 20 Stunden "bei einer Temperatur von 60°0.
Nach dem Verdampfen "bis zur Trockne im Vakuum nimmt man
den Stoff mit 300 ml Wasser auf und säuert die Lösung durch Zugabe von Schwef eligsäureanhydrid an. Nach einer
Kristallisationszeit von 48 Stunden im Kälteschrank, trennt man den Niederschlag ab, wäscht mehrere Male mit
Wasser und trocknet im Wärmeofen bei einer Temperatur von 80°C. Man erhält 160 g des Stoffes, was einer Ausbeute von
51 % entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSO; Fließmittel 3
Rf des erhaltenen Produktes 0,75
2. Reinheitsgrad: Bestimmung mit Soda 102 %
Reinheitsgrad: Bestimmung mit
Natriummethylat 98 %
IZ. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino acetylamino-5
509850/1030
benzoyl) glycylamino-5 "benzoesäure (Verbindung IZ).
Es wurde das gleiche Verfahren angewandt wie bei der Herstellung
der Verbindung I, wobei als kodiertes Ausgangsprodukt Trijod-2,4-,6 ΪΓ-methyl carbamoyl-3 (trijod-2,4-,6
N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) glycylamino-5
benzoesäure (entsprechend der weiter unten beschriebenen Verbindung 15) "verwendet wurde, wobei als einziger Unterschied
eine längere Reaktionszeit von 4 Tagen bei Baumtemperatur benutzt wurde.
X. Herstellung der Trijod-2,4-,6 N-methyl N-amino acetylamino-3
benzoesäure (Verbindung X).
a. Herstellung der Trijod-2,4,6 chloracetamido-3 benzoesäure
.
Die Herstellung erfolgte gemäß dem US-Patent 3 210 4-12.
Eontrolle des Seinheitsgrades:
1. DSC; Fließmittel 2
Ef des Ausgangsproduktes 0,3
Ef des erhaltenen Eroduktes 0,25
2. Beinheitsgrad nach der Bestimmung mit Soda: 99)8 %
b. Herstellung der Trijod-2,4-,6 Η-methyl U-chlor ac etylamino-3
benzoesäure:
Man löst 591,5 g des vorstehend erwähnten Stoffes (1 Mol)
in 2,3 Mol 5 η-Soda und 100 ml Aceton.
Ερ werden nach und nach 1,3 Mol Methyl j odid unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von 10 G mittels eines Eisbades zugefügt. Nach 16-stündigem Bohren bei Baum-
509850/1030
| ο, | 25 |
| ο, | 35 |
| 92 | % |
| 100 | % |
temperatur gießt man das Reaktionsgemisch in 2 1 auf 1/10 verdünnte Chlorwasserstoffsäure, wobei man in einem Eisbad
abkühlt. Es fällt ein Niederschlag eines Stoffes aus, den man abtrennt, mehrere Male mit Wasser wäscht und im Wärmeofen
bei 500O trocknet. Man erhält 591 g des Stoffes, was
einer Ausbeute von 85 % entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSG; Fließmittel 2 Rf des Ausgangsstoffes
Rf des methylierten Produktes (Trennung
der beiden Isomeren) 0,35 und 0,4-5
2. Reinheitsgrad nach der Bestimmung des Chlor
Reinheitsgrad nach der Bestimmung des Jod Reinheitsgrad nach der Bestimmung mit
Natriummethylat 92 %.
c. Herstellung der Trijod-2,4-,6 N-methyl N-amino acetylamino-3
benzoesäure:
Man löst 590 g (0,90 Mol) der vorstehend erwähnten Säure in 9 1 konzentriertem Ammoniak. Der Stoff löst sich fast
vollständig auf. Durch Filtration werden 3 g eines unlöslichen Niederschlages abgetrennt, bei dem es sich um
den Methylester der Ausgangssäure handelt.
Die so erhaltene Lösung, die blaß gelb ist, wird 20 Stunden lang auf 600C erwärmt und dann im "Vakuum auf 2 1 konzentriert.
Es kristallisiert das Ammoniumsalz aus. Nach dem Abtrennen löst man den Stoff wieder in 500 ml Wasser
und der Mindestmenge an Soda und fällt ihn bei einem pH-Wert
von 4-, der durch Zugabe von Essigsäure eingestellt wird, erneut aus. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser,
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_21_ 252356?
erneutem Abtrennen und Trocknen erhält man 316 g des weißen Stoffes, was einer Ausbeute von 52 % entspricht.
Eontrolle des Heinheitsgrades:
1. DSC; Fließmittel 1
Ef des Ausgangsstoffes 0,9
Ef des erhaltenen Stoffes 0,25
Sichtbarmachung in Gelb durch Ninhydrin.
2. Eeinheitsgrad nach der Bestimmung mit Soda: 98,5 %
Eeinheitsgrad nach der Bestimmung mit Ifatriummethylat: 100 %.
XI. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-γ-aminobutyryl amino-3
benzoesäure (Verbindung XI).
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung II, wobei als kodiertes Ausgangsprodukt
Trijod-2,4,6 amino-3 benzoesäure verwendet wurde.
Es ist in diesem Fall notwendig, das Eohprodukt durch Auflösen von 350 g in 4- 1 Wasser und 280 ml konzentrierter
Schwefelsäure zu reinigen. Man filtriert die unlöslichen
Verunreinigungen ab, neutralisiert und fällt das Amin erneut mit Essigsäure bei einem pH-Wert von 4 aus. Man erhält
309 g des gereinigten Stoffes.
XII. Herstellung der Trijod-2,4,6ß -aminopropionylamino-3 '
benzoesäure (Verbindung XII).
Es wird das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung der Verbindung I benutzt, wobei als Ausgangsprodukt Trijod-2,4,6
amino-3 benzoesäure und das Chlorid der β-Ehthalimidopropionsäure
verwendet wird.
509850/1030
XIII. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3
amino-acetamido-5 benzoesäure (Verbindung XIII).
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei als kodiertes Ausgangsprodukt
Irijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino-5
benzoesäure entsprechend dem US-Patent 3 178 473 verwendet
wird mit folgenden Besonderheiten:
1. Es wird eine Wäsche des Eondensationsproduktes mit dem Phthalylglycin vorgenommen. Man wäscht 1554 g in 2
Äthylalkohol bei 95° und erhält 1200 g des gereinigten
Produktes.
2. Man reinigt das Rohprodukt der Hydrazinolyse durch
Auflösen von 267 g in 550 ml auf 1/10 verdünnter Schwefelsäure bei 80 C.
Man filtert in der Wärme und trennt 25 g Phthalhydrazid
mit folgender Formel ab:
GO
Man behandelt das schwefelsaure Filtrat mit Aktivkohle
und neutralisiert es auf einen pH-Wert von 4 bis 5 mi*
Ammoniak. Nach der Kristallisation, Waschen mit Wasser, Abtrennen und Trocknen im Wärmeofen zunächst bei 70 und
dann bei 105°C erhält man 211 g des weißen Stoffes.
3. Man erhält 390 g des weißen Produktes der gleichen Qualität wie die vorstehend erwähnten 211 g, wenn man die
aus der Hydrazinolyse stammende Flüssigkeit mit Schwefelsäure in der Wärme behandelt.
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XIV. Herstellung von TriQod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
amino-butyrylamino-5 benzoesäure (Verbindung XIV).
Es wird das gleiche Verfahren "benutzt wie bei der Herstellung
der Verbindung II, wobei als Ausgangsprodukt Triood-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure
verwendet wird.
XV. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 aminoacetamido-5 benzoyl)
glycyl N-methylamino-5 benzoesäure (Verbindung XV).
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei als kodiertes Ausgangsprodukt
die weiter unten beschriebene Verbindung 14a verwendet wird.
XVI. Herstellung der Trijod-2,4,6 (triöod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 aminoacetamido-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure
(Verbindung XVI).
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei als kodiertes Ausgangsprodukt
die Verbindung 34 verwendet wird, die weiter unten beschrieben
wird. ·
XVII. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl
carbamoyl-3 (trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 aminoacetamido-5
benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung XVII).
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung
der Verbindung I, wobei als Ausgangsprodukt die weiter unten beschriebene Verbindung 3a verwendet
wird.
509850/ 1030
XVIII. Hersteirung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
amino propionylamino-5 "benzoesäure (Verbindung XVIII).
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung
der Verbindung I, wobei als Ausgangsprodukt die Trijod-2,4,6 IT-methylcarbamoyl-3 amino-5 benzoesäure verwendet
wird.
In der Tabelle I sind die Merkmale der Herstellung von Aminen mit der Formel IV durch Kondensation und Hydrazinolyse
und der so erhaltenen Amine zusammengestellt. Die Tabelle II enthält die Merkmale der Herstellung von Aminen
mit der Formel IV aus chlorierten Derivaten mit der Formel IX und die Merkmale der so erhaltenen Amine.
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- 25 Tabelle I
| Amin | trijo- diertes Ausgangs produkt |
Kondensations produkt |
Ausbeute | durch Hydrazinolyse erhaltene Amine |
Rf in Fließ mittel 2 |
Ausbeute |
| I | Rf in Fließ mittel 1 |
Rf in Fließ- mittel 1 |
95 % | Rf in Fließ mittel 1 |
0,5 | 95 % |
| II | 0,4 | 0,68 | 100 % | 0,05 | 0,15 Fließ mittel 4 |
95 % |
| III | 0,7 | 0,5 | 100 % | 0,05 | 0,45 | 62 % |
| IV | 0,65 | 0,4 | 89 % | 0,05' 0,1 |
0,5 | 85 % |
| V | 0,1 | 0,45 | 100 % | 0,05 | 87 % | |
| VI | 0,9 | 0,75 | nicht isoliert |
0,15 | 0,1 Fließ mittel 3 |
71 % gesamt |
| VII | 0,7 | 0,55 (?) | 85 % | 0,5 | 0,44 | 73 % |
| IX | 0,5 | 0,4 | 83 % | 0,05 | 0,55/ 0,60 |
83 % |
| XI | 0,4 - | 0,3 | 100 % | 0,05 | 0,05 | 81 % |
| XII | 0,9 | 0,80 | 100 % | 0,2 | 0,2 in 4 0,1 |
75 % |
| XIII | 0,9 | 0,85 | 90 % | 0,2 | 0,45 0,53 |
66 % |
| XIV | 0,65 | 0,4 | nicht isoliert |
0,05 | 0,1 | 58 % gesamt |
| XV | 0,4 | 0,6 | 72 % | 0,0 | 0,25 | 50 % |
| XVI | 0,4 | 0,35 | 92 % | 0,0 | 0,1 in 3 |
41 % |
| XVII | 0,4 | 0,3 | 97 % | 0,05 | 0,5 | 50 % (1) |
| XVIII | 0,15 | 0,3 | 85 % | 0,0 | 0,02 | 53 % |
| 0,7 | 0,45 | 0,05 |
1. Nach dem Waschen mit warmem DMF.
2. In Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (80/20/10) als
Fließmittel.
509850/1030
cn ο co co cn ο
CO O
| Ami η | trijodierter Ausgangsstoff |
chloriertes Kondensations produkt |
Rf in Fließ mittel Λ |
Ausbeute | Amin | Rf in Fließ mittel 2 |
Ausbeute |
| VIII | Rf in Fließ mittel 2 |
Rf in Fließ mittel 2 |
0,5 | 51 % | Rf in Fließ mittel 1 |
0,75 | 51 % |
| X | 0,1 | 0,2 und 0,25 |
0,9 | 97 % | 0,3 in 4 |
0,15 und 0,25 |
54 % |
| 0,25 | 0,3 und 0,45 |
0,25 |
ro
CTi
In der folgenden Tabelle III sind die Formeln der hergestellten Amine mit der allgemeinen
Formel IV zusammengestellt.
On
CO
CTI CD
- 27 TABELLE III
HOCH2CH2NHCO
NHCOCH2NH2
COOH
CH NHCO' \^ 'NHCO(CH2)
III
COOH
CH3HNCCF ^\^^ x NHCOCH2NH2
IV
COOH
CH^COHN' \^^ CH2NHCOCH2NH2
850/1030
Il I ■»>
COOII
.NH,
COOH
NHCOCH2NH2
CH CONH
COCH2NH2
COOH
CH NHCO
NCOCH2NH2 CII3
COOH CH3-N-CO.CH3
CH3NHCO
NHCOCH2NH2
509850/1030
COOH
NHCO (CH5),,NH
2 '3 2
XII
- COOH
NHCO (CH5) „NH,
XIII COOH
CH„C0N
XIV COOH
HOCH2CH2NHCO /\ ^S* NIICO (CH2J3N
509850/1030
COOlI CONHCII,
CIUNIICO
NC0CIIoNHC0
CH3 2
CH3 2
CONHCH,
NHCOCH2NHCo
NHCOCH2NH2
XVII
COOH
HOCH2CH2NHCO7
NHCOCH2NHCo
■J»
CONHCH,
NHCOCH2NH2
XVIII
COOH
509850/1030
— 2 ' —
B. Herstellung von Derivaten mit der Formel Y
XIX. Herstellung von Trijod-2,4,6 M-methylcarbamoyl-3
IT-acetyl Η-methyl amino-5 "benzoesäure (Verbindung XIX).
Man suspendiert 50 g Trijod-2,4-,6 methylcarbamoyl-3 U-acetyl
N-methyl amino-5 "benzoesäure (gemäß dem französischen
Patent 2 085 636) in 90 ml Thionylchlorid und erwärmt
unter ständigem Rühren 5 Stunden lang "bei einer Temperatur von 650C Man erhält einen Brei, den man abkühlen
läßt. Nach dem Abtrennen und anschließendem Waschen des Säurechlorids mit Diisopropyläther wird der Stoff im
Vakuum getrocknet. Man erhält 37 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 73 % entspricht.
Eontrolle des Reinheitsgrades:
DSG nach der Reaktion mit dem Propylamin, im Überschuß in Dimethylacetamid; Fließmittel 1.
Rf des Ausgangsproduktes 0,5
Rf des mit dem Eropylamin kondensierten
Stoffes 0,85
XX. Herstellung von Trijod-2,4-,6 methylcarbamoyl-3
amino-5 benzoesäure (Verbindung XX).
Es wird das gleiche Verfahren angewandt wie bei der Herstellung der Verbindung XIX, wobei als Ausgangsprodukt
Trijod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3 amino-5 benzoesäure verwendet
wird. Ausbeute 85 %·
Kontrolle des Reinheitsgrades:
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSG bei Anwendung des gleichen Verfahrens wie bei dem vorstehend beschriebenen Stoff, jedoch nach Kondensation
mit Ithanolamin:
509850/ 1030
Ef der Ausgangssäure 0,8
Rf des Kondensationsproduktes 0,4
2. DSC in dem Fließmittel Aceton/Ghloroform/Essigsäure
(50/40/10).
Rf der Säure 0,55
Rf des Säurechlorids 0,95
XXI. Herstellung des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-methyl
N-acetylamino-5 benzoesäure (Verbindung XXI).
Es wird das gleiche Verfahren verwendet wie bei der Herstellung
der Verbindung XIX, wobei als Ausgangsprodukt Irijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 benzoesäure verwendet
wird; Ausbeute 85 %-
XXII. Herstellung des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 N-diacetylamino-5 benzoesäure (Verbindung XXII).
a) Diacetylierung der Trijod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3
amino-5 benzoesäure (entsprechend dem US-Patent 3 145 197)·
Man erwärmt eine Nacht lang 800 g der trijodierten Säure
(1,4 Mol) in 1,6 1 Essigsäureanhydrid auf 120°C. Nach dem Abkühlen wird ein unlöslicher Niederschlag von 123 gi bei
dem es sich um das Ausgangsprodukt handelt, abfiltriert. Man gießt die Reaktionsflüssigkeit langsam auf 3 1 Wasser
und 1 kg Eis. Es entstehen zwei Phasen, die man dekantiert. Die untere Phase wird in 2,4 1 Wasser aufgenommen, wobei
man eine gummiartige Masse erhält, die man in 800 ml Essigsäure wieder auflöst. Man fällt die Lösung durch Zugabe von
5»4 1 Wasser und 1 kg Eis aus. Nach dem Abtrennen und einer
Wäsche mit Wasser erhält man 500 g des feuchten Produktes, das, so wie es ist, benutzt werden kann.
b) Herstellung des Säurechlorids.
509850/ 1 030
Man gibt nach, und nach die 500 g des Rohproduktes zu 830 ml
Thionylchlorid. Es tritt eine Temperaturerniedrigung ein. Nach 30 Minuten gibt man 300 ml Thionylchlorid und nach
30 Minuten weitere 400 ml zu. Die Reaktion wird -vervollständigt nach 2-stündiger Erwärmung auf 700C. Man verdampft
das Thionylchlorid im Vakuum, nimmt den Stoff mit Benzol auf und dampft dann im Vakuum bis zur Trockne ein.
Man wiederholt das Aufnehmen mit Benzol und das Eindampfen zweimal.
Es entstehen 305 g cLes beigen Produktes, was einer Gesamtausbeute
von 38 %j bezogen auf die Trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure, die tatsächlich verwendet wurde, entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
Es wird das gleiche Verfahren angewandt wie bei dem Stoff XIX nach der Kondensation mit Eropylamin.
1. DSC; Fließmittel Aceton/Chloroform/Essigsäure
(5A/1) Rf : 0,83
2. Reinheitsgrad nach der Jodbestimmung 97 %
Reinheitsgrad nach der Bestimmung mit
Methylat 101 %.
XXIII. Herstellung des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäthyl
carbamoyl-3 N-diacethylamino-5 benzoesäure (Verbindung XXIII).
a) Triacetylierung der Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl
carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure.
Man löst 60,2 g (0,1 Mol) der Tridod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3
amino-5 benzoesäure in 150 ml Essigsäureanhydrid auf. Man erwärmt während 48 Stunden auf 1600C.
509850/1030
Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung in 250 ml Wasser.
Es "bildet sich eine gummiartige Masse, die man mit 3 χ
150 ml Chloroform aufnimmt. Man wäscht zweimal das Chloroform
mit 100 ml Wasser aus und trocknet dann über Calziumchlorid. Nach dem Filtrieren dampft man im Vakuum ein und
erhält 60 g eines öligen Stoffes, was einer Ausbeute von 82 % entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSC Fließmittel 1
Ef des triacetylierten Stoffes 0,75
2. Bestimmung: Stoff nicht isoliert. b) Herstellung des Säurechlorids.
Man löst 60 g (0,082 Mol) der Trijod-2,4-,6 N-acetoxyäthyl
carbamoyl-3 diacetylamino-5 benzoesäure in 150 ml Thionylchlorid.
Die Lösung wird 4- Stunden lang bei 800C erwärmt. Nach dem
Eindampfen im Vakuum nimmt man den Niederschlag mit 100 ml Chloroform, auf. Man entfernt einen leichten, unlöslichen
Niederschlag und fällt dann das SäureChlorid durch langsame
Zugabe von Ä'thyläther aus. Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man 4-5 g des Stoffes, was einer Ausbeute
von 73 %, ausgehend von dem triacetylierten Stoff, entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSC Fließmittel 1
Ef des Säurechlorids 0,9
2. Bestimmung: Produkt nicht isoliert.
509850/1030
2XLV. Herstellung des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäthyl
carbamoyl-3 N-methyl N-acetylamino-5 benzoesäure
(Verbindung XZIV).
a) Acetylierung der Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
N-methyl N-acetylamino-5 benzoesäure.
Man gibt 157 g (2 Mol) Acetylchlorid in eine Suspension
von 658 g (1 Mol) der Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl
carbamoyl-3 N-methyl N-acetamido-5 benzoesäure in 2 1 Dioxan.
(gemäß dem französischen Patent 2 074 734-).
Man erwärmt 20 Stunden lang bei 800C. Der Stoff löst sich
auf. Nach dem Verdampfen des Dioxan im Vakuum erhält man 700 g der Säure, was einer Ausbeute von 100 % entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSC; Fließmittel 1
Rf des Ausgangsproduktes 0,25 Rf des erhaltenen Produktes 0,45
2. Reinheitsgrad nach der Bestimmung: Produkt nicht isoliert.
b) Herstellung des Säurechlorids.
Man löst 790 g (1 Mol) der vorstehend erhaltenen Säure in 1200 ml Thionylchlorid und erwärmt 2 Stunden lang auf
500C
Man erhält eine rote Lösung. Nach einer Abkühlung während 48 Stunden im Kühlschrank trocknet man das kristallierte
Produkt an der Luft. Nach dem Waschen mit Isopropyläther und erneutem Trocknen erhält man 485 g des Stoffes, was
509850/1030
einer Ausbeute von 67 % entspricht. Eontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSC; Fließmittel 1
Rf des Ausgangsstoffes 0,4-5 Rf des erhaltenen Stoffes 0,8
2. Reinheitsgrad nach der Jodbestimmung: 100 %.
In der folgenden Tabelle IV sind die Formeln der so hergestellten Säurechloride, ebenso wie die Formeln der schon
bekannten Stoffe zusammengestellt, die zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel I benutzt wurden:
B09850/ 1030
COCl
CH-NHCO
NCOCH
CH
OCl
CH NHC
NH,
COCl
NCOCH,
XXII
COCl
CH HNCO
/COCH3
XXIII
CH3CO OCH2CH2NHCO
/JOCH3
S09850/1030
COCl
NCOCH,
COCl
NH
NCOCH!
509850/ 1
XZVTI. Herstellung des Trijod-2,4-,6 bis (N-hydroxyäthyl
carbamoyl)-3,5 chloracetanilid.
Man löst 645 S (1 Mol) Trijod-2,4-,6 bis (N-hydroxyäthyl
carbamoyl)3»5 anilin, das in dem französischen Patent 1 172 953 beschrieben ist, in 2 1 DMAC (Dimethylacetamid)
bei Raumtemperatur. Anschließend werden langsam .6 Mol Chloracetylchlorid (4-30 ml) zugegeben, wobei man in einem
Eisbad abkühlt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das üride der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie
auf einer Silikagelplatte in dem lließmittel Äthylacetat/Isopropanol/Ammoniak (55/35/20) überwacht.
Rf « 0,5· Man schüttet die Lösung auf 6 1 Wasser und erhält
einen sehr feinen weißen Niederschlag, der schwierig abzutrennen ist. Nach dem Waschen mit Wasser wird das erhaltene
Triöod-2,4-,6 bis (N-chloro acetoxy äthyl carbamoyl)-3s5
chloracetanilid durch Rühren in 2 1 2 n-Soda bei Raumtemperatur während zweier Stunden und dann bei
4-00C zwei weitere Stunden lang verseift.
Die chromatographische Kontrolle auf einer Silikagelplatte in dem gleichen 3?ließmittel ergibt Rf « 0,35·
Man kühlt ab, neutralisiert mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und läßt das Ganze unter Rühren
bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser, erneutem Abtrennen und Trocknen während einer
Nacht bei 6O0C, erhält man 672 g des Stoffes, was einer
Ausbeute von 93 % entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
mit Natriummethylat 105 %
Jodbestimmung 99 %
B09850/103G
Chlorbestimmung 102,8 %
C. Herstellung von "Verbindungen mit der !Formel 1:
1) Herstellung der Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3
(trijod-2,4-,6 lT-methylcarbamoyl-3 N-methyl ET-acetylamino-5
benzoyl) glycylamino-5 benzoesäure (Verbindung 1).
a) Kondensation
Man suspendiert 165 g (0,25 Mol) Trijod-2,4-,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3
aminoacetamido-5 benzoesäure (Verbindung
I) in einem Gemisch von Dimethylacetamid (250 ml) und Triäthylamin (58*50 g). Zu dieser Suspension gibt man 163 g
(0,25 Mol) des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
N-methyl N-acetylamino-5 benzoesäure (Verbindung
XIX). Man rührt 6 Stunden lang kräftig bei einer Temperatur von 500G. Durch DSO wird festgestellt, daß weniger als
3 % des Ausgangsproduktes zurückbleiben.
Die Lösung wird in 1240 ml Wasser geschüttet. Es bildet sich ein leichter Niederschlag, den man abtrennt. Man gibt
dem Filtrat Chlorwasserstoffsäure zu bis der pH-Wert
leicht sauer ist. Danach wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Wärmeofen bei 800C getrocknet.
Man erhält 186 g des Rohproduktes, was einer Ausbeute von
61 % entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSC; Fließmittel 1 Rf des Ausgangsamins 0,05 Rf des Säurechlorids 0,80
Rf des kondensierten Ero-
duktes 0,15
5098B0/103Ö
2. Reinheitsgrad des Stoffes nach der Soda!)eStimmung:
Reinheitsgrad des Stoffes nach der MethylatbeStimmung:
98,5 %.
Reinheitsgrad des Stoffes nach der JodbeStimmung: 97 %·
b) Reinigung
Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation in der Wärme im Ithanol bei 95°C
186 g werden in 400 ml Ithanol "bei 95°C suspendiert. Im
Rückfluß tritt eine vollständige Auflösung auf, dann kristallisiert der Stoff nach 6 Stunden aus. Man erwärmt
insgesamt 36 Stunden und läßt dann abkühlen.
Nach dem Abtrennen wird das feuchte Produkt in 400 ml
Wasser und Soda gelöst. Man stellt einen pH-Wert von 4 bis 5 durch Zugabe von Essigsäure ein und reinigt zweimal
mit Aktivkohle. Nach dem Filtrieren wird durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ein leicht saurer
pH-Wert eingestellt. Nach erneutem Filtrieren, Waschen mit Wasser, Abtrennen und Trocknen erhält man 115 S cLes reinen
Produktes, was einer Ausbeute von 62 % entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
1. DSG gleiche Werte wie bei der Kondensation.
2. Reinheitsgrad des !Produktes nach der Sodabestimmung
101 %.
Reinheitsgrad des !Produktes nach der MethylatbeStimmung
98,5 %·
Reinheitsgrad des Produktes nach der Jodbestimmung 100,5 %·
509850/1030
2. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl~3
(trijod-2,4,6 M-methylcarbamoyl-3 ΪΓ-methyl acetamido-5
benzoyl) yaminobutyrylamino-5 benzoesäure (Verbindung 2).
Es wird das gleiche Verfahren angewandt wie bei der Herstellung
der Verbindung 1, wobei man von dem Amin II und dem Säurechlorid XIX ausgeht.
3· Herstellung von Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 ET-methyl carbamoyl-3 acetamido-5
benzoyl) glycylamino-5 benzoesäure (Verbindung 3)·
Die Herstellung erfolgt nach zwei Methoden:
a) ausgehend von der Tri,jod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl-carbamoyl^-amino-i? benzoyl)
glycyl amino-5-benzoesäure (Verbindung 3a). Man stellt die Verbindung 3a her, indem man wie bei der Verbindung 1 verfährt,
jedoch von dem Amin I und dem Säurechlorid XX ausgeht. Die Acetylierung der Verbindung 3a ergibt die Verbindung
3·
b) ausgehend von der Triöod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 diacetylamino-5
benzoyl) glycylamino-5 benzoesäure (Verbindung 3b). Man stellt die Verbindung 3b her, indem man wie bei der Herstellung
der Verbindung 1 verfährt und von dem Amin I und dem Säurechlorid' XXTI ausgeht. Die Verseifung der Verbindung
yo führt zu der Verbindung 3·
4. Herstellung der Trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3
(tri(jod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 W-acetylamino-5
benzoyl) y^aminobutyrylamino-5 benzoesäure (Verbindung 4).
a) Trijod-2,4,6 H-methylcarbamoyl-3 (trio'od-2,-4,6 N-acetoxyäthylcarbamoyl-3
N-diacetylamino-5 benzoyl)
^aminobutyrylamino-5 benzoesäure (Verbindung 4a).
509850/1030
Man verfährt wie "bei der Herstellung der Verbindung 1,
wobei man von dem imin II und dem Säurechlorid XXTII
ausgeht.
b) Durch Verseifung der Verbindung 4a erhält man die Verbindung 4.
5· Herstellung der Trijod-2,4,6 acetamido-3 (trijod-2,4,6
N-methyl carbamoyl-3 N-methylacetamido-5 benzoyl) glycyl
methylamino-5 benzoesäure (Verbindung 5)·
Man verfährt wie bei der Herstellung der Verbindung 1,
wobei man von dem Amin IV und dem Säurechlorid XIX ausgeht
.
6. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 acetamido-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl)
glycylamino-5 benzoesäure (Verbindung 6).
a) TriQod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 (trijod-2,4,6
amino-3 ΪΓ-methyl acetamido-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoesäure
(Verbindung 6a).
Man verfährt wie bei der Herstellung der Verbindung 1,
wobei man von dem imin I und dem Säurechlorid XXV ausgeht.
b) Durch Acetylierung der Verbindung 6a erhält man die Verbindung 6.
7. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5
benzoyl) ^-aminobutyrylamino-5 benzoesäure (Verbindung
7)·
a) Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 (trijod-2,4,6
N-acetoxyäthyl carbamoyl-3 N-methylacetamido-5 benzoyl)
509850/1030
y -aminobutyryl amino-5 "benzoesäure (Verbindung 7a).
Man verfährt in der gleichen Weise wie "bei der Herstellung
der Verbindung 1, wobei man von dem Amin II und dem Säurechlorid
XXIV ausgeht.
b) Durch Verseifung der Verbindung 7a erhält man die Verbindung
7·
8. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3 N-methyl acetamido-5
benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 8).
a) Triöod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 (trijod-2,4,6 TS-acetoxyäthyl
carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 8a).
Man verfährt in gleicher Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin IHund dem Säurechlorid
X.x.ιV ausgeht.
b) Durch Verseifung der Verbindung 8a erhält man die Verbindung 8.
9. Herstellung der Trijod-2,4-,6 Π-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5
benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 9)·
Man verfährt in gleicher Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin III und dem
Säurechlorid XIX ausgeht.
10. Herstellung der Triood-2,4-,6 (trijod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3
N-methyl acetamido-5 benzoyl)£ amino caproyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 10).
509850/103G
Man verfährt in gleicher Weise wie bei der Herstellung
der Verbindung 1, wobei man von dem Amin V -und dem Säurechlorid
XIX ausgeht.
11. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4-,6 N-methylacetamido-3 benzoyl) ^-aminobutyryl
amino-5 benzoesäure (Verbindung 11).
Man verfährt in gleicher Weise wie bei der Verbindung 1,
wobei man von dem Amin II und dem Säurechlorid XXI ausgeht.
12. Herstellung der Trijod-2,4-,6 (trijod-2,4-,6 acetamido-3
benzoyl) glycyl amino-3 benzoesäure (Verbindung 12).
a) Trijod-2,4,6 (trijod-2,4-,6 amino-3 benzoyl) glycyl
amino-3 benzoesäure (Verbindung 12a).
Man verfährt in der gleichen Weise wie bei der Herstellung
der Verbindung 1, wobei man von dem Amin VI und dem Säurechlorid XXVI ausgeht.
b) Durch Acetylierung der Verbindung 12a erhält man die
Verbindung 12.
13. Herstellung der Trijod-2,4-,6 (trijod-2,4,6 N-methyl
acetamido-3 benzoyl) glycyl H-methyl amino-3 benzoesäure
(Verbindung 13).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin X und dem Säurechlorid
XXI ausgeht.
14-. Herstellung der Trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3
(triöod-2,4-,6 N-methylcarbamoyl-3 acetamido-5 benzoyl)
glycyl N-methylamino-5 benzoesäure (Verbindung 14-).
03Q
a) Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 (trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) glycyl N-methylamino-5 benzoesäure (Verbindung 14a).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin VIII und dem
Säurechlorid XZ ausgeht.
b) Durch Acetylierung der Verbindung 14a erhält man die Verbindung 14.
15. Herstellung der Tri;jod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl acetamido-3 amino-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 15)·
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin III und dem Säurechlorid
XXV ausgeht.
16. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
£tri;jod-2,4,6 N-methyl acetamido-3 (trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 acetamido-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoyl7
glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 16).
a) Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3/ftrijod-2,4,6 N-methyl
acetamido-3 (trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoylj glycyl amino-5
benzoesäure (Verbindung 16a).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin IX und dem
Säurechlorid XX ausgeht.
b) Durch Acetylierung der Verbindung 16a erhält man die Verbindung 16.
509850/1030
17· Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
[ trijod-2,4,6 N-methylacetamidö-3 (trijod-2,4,6 N-methyl'
carbamoyl~3 N-methylacetamido-5 benzoyl) glycyl amino-5
benzoyly glycyl amino-5 "benzoesäure (Verbindung 17)·
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung
der Verbindung 1, wobei man von dem Amin IX und .dem Säurechlorid
XIX ausgeht.
18. Herstellung der Triöod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl acetamido-3 benzoyl glycyl) amino-5
benzoesäure (Verbindung 18).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem 1min III und dem
Säurechlorid XX.1 ausgeht.
19. Herstellung der Trijod-2,4,6 (trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 19)·
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin VI und dem Säurechlorid
ΧΙΣ ausgeht.
20. Herstellung der Trijod-2,4-,6 acetamido-3 (trijdd-2,4,6
ϊϊ-methyl acetamido-3 acetamido-5 benzoyl) glycyl
amino-5 benzoesäure (Verbindung 20).
a) Trijod-2,4,6 acetamido-3 (trijod-2,4-,6 N-methyl
acetamido-3 amino-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 20a).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung Λ, wobei man von dem Amin VII und
dem Säurechlorid XXV ausgeht.
509850/1030
b) Durch Acetylierung der Verbindung 20a erhält man die
Verbindung 20.
21. Herstellung der Trijod-2,4,6 (trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 acetamido-5 benzoyl) glycyl N-methyl amino-3 benzoesäure (Verbindung 21).
a) Trijod-2,4,6 (trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5
benzoyl) glycyl N-methyl amino-3 benzoesäure (Verbindung 21a).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin X und dem Säurechlorid
XX ausgeht.
b) Durch Acetylierung der Verbindung 21a erhält man die Verbindung 21.
22. Herstellung der Trijod-2,4>6 (trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 U-methyl acetamido-5 benzoyl) ^"-aminobutyryl
amino-3 benzoesäure (Verbindung 22).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin XI und dem Säurechlorid
XIX ausgeht.
23. Herstellung der Irijod-2,4,6 (trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl)β amino propionyl
amino-3 benzoesäure (Verbindung 23).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin XII und dem Säurechlorid
XIX ausgeht.
24. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl) -T-amino butyryl amino-5 benzoesäure
5098SG/103G
(Verbindung 24).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie "bei der Herstellung
der Verbindung 1, wobei man von dem Amin XIV und dem Säurechlorid XIX ausgeht.
25· Herstellung der Trijod-2,4,6 acetamido-3 (trijod-2,4,6
N-methyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 25)·
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin VII und dem Säurechlorid
XIX ausgeht.
26. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl acetamido-3
(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 acetamido-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 26).
a) Trijod-2,4,6 N-methyl acetamido-3 (trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 26a).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Ämin XIII und dem Säurechlorid
XX ausgeht.
b) Durch Acetylierung der Verbindung 26a erhält man die
Verbindung 26.
27· Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) glycyl
amino-5 benzoesäure (Verbindung 27)·
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin III und dem Säurechlorid
XX ausgeht.
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28. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
,' triaod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 (trijod-2,4,6 N-methyl
carbamoyl-3 acetamido-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoyl
glycyl N-methylamino-5 benzoesäure (Verbindung 28).
a) Trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 /_trijod-2,4-,6 N-methylcarbamoyl-3
(trijod-2,4-,6 N-methylcarbamoyl-3 amino-5
benzoyl) glycyl amino-5 benzoyl /glycyl N-methyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 28a).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin XV und dem Säurechlorid
XX ausgeht.
b) Durch Acetylierung der Verbindung 28a erhält man die Verbindung 28.
29. Herstellung der Trijod-2,4-,6 /_trijod-2,4,6 U-methyl
carbamoyl-3 (trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 H-methyl
acetamido-5 benzoyl) glycyl amino-5 benzoyl /glycyl amino-3 benzoesäure (Verbindung 29).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin XVI und dem Säurechlorid
XIX ausgeht.
30. Herstellung der Trijod-2,4-,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
^tridod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 (trijod-2,4,6
N-methyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl) glycyl
amino-5 benzoyl^glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 30).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin XVII und dem Säurechlorid
XIX ausgeht.
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31- Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
Ms «^trijod-2,4,6 bis (N-hydroxyäthyl carbamoyl) 3,5
phenylj carbamoyl methyl) amino acetamido-5 benzoesäure
(Verbindung 31)·
Man mischt eine Lösung von 126 g (0,2 Mol) Trijod-2,4,6
N-methyl carbamoyl-3 aminoacetamido-5 benzoesäure (Verbindung
III) in 220 ml normaler Soda mit einer Lösung von 288 g Irijod-2,4,6 bis (N-hydroxy-äthylcarbamoyl)-3,5
chloracetanilid (XXVII) in 400 ml normaler Soda. Man erwärmt 20 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur
von 85°C. Die Lösung wird dann auf 200G abgekühlt und
bis auf einen pH-Vert von 1 angesäuert. Es bildet sich eine gummiartige Masse, die nach einer Nacht bei Raumtemperatur
kristallisiert. Nach dem Abtrennen des Niederschlages wäscht man mit Wasser und trocknet im Wärmeofen.
Man erhält so 280 g der roh-en Säure. Man nimmt diesen Stoff mit Wasser auf, stellt einen pH-Wert von 7 durch
Zugabe von Ammoniak ein und filtert einen leichten Niederschlag ab. Anschließend wird ein pH-Wert von 1 durch Zugabe
von auf 1/10 verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt.
Man trennt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den Niederschlag. Man erhält 224 g der rohen Säure.
Bestimmung mit Soda: 112 %. Reinigung:
1. Ammoniumsalz: 224 g der Säure werden mit 150 ml
Wasser aufgenommen. Man fügt Ammoniak bis zur Neutralität hinzu. Es findet eine Kristallisation statt. Man rührt bei
Raumtemperatur 24 Stunden lang, trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und nimmt den Niederschlag mit
h-Soda auf bis der Niederschlag sich auflöst. Man fällt dann durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure aus. Nach dem
Abtrennen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man
509850/103Q
2523587
155 S der Säure.
Bestimmung mit Soda: 107 %·
Bestimmung mit Soda: 107 %·
2. Salz des Methylglucamin: Auf die so erhaltenen 155 S
der Säure gibt man eine Lösung des Methylglucaminsalzes mit 28 % Jod. Man trennt den unlöslichen Niederschlag durch
Zentrifugieren und Filtrieren mit einem milliporösen Filter ab und säuert das Filtrat bis auf einen pH-Wert von 1 durch
Zugabe von Chlorwasserstoffsäure an. Der Niederschlag wird abgetrennt und die Behandlung wiederholt. Man erhält 74- g
der Säure, was einer Gesamtausbeute von 18,5 % entspricht.
Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
Dünnschichtchromatographie mit einer Silikagelplatte;
Fließmittel n-Butanol/Wasser/Essigsäure (50/25/11).
Rf des chlorierten Ausgangsproduktes 0,75 Rf des Ausgangsamins 0,25
Rf des Kondensationsproduktes 0,25
Bestimmung mit 0,1 n-Soda 103 %
Bestimmung mit iTatriummethylat 100 %
Jodbestimmung 97 %·
32. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl acetamido-3
bis |[trijod-2,4,6 bis (N-hydroxyäthyl carbamoyl)-3?5
phenyl] carbamoyl methylj aminoacetamido-5 benzoesäure (Verbindung 32).
Man arbeitet in gleicher Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 31» wobei das Amin XIII anstelle des Amins
III benutzt wurde.
509850/1030
33· Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 Ms
<^ jJ;ri3od-2,4,6 bis (N-hydroxyäthyl carbamoyl)-3,5 phenyl j
carbamoyl methyl; v amino N-methyl-acetamido-5 benzoesäure
(Verbindung 33)·
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 31j wobei das imin VIII anstelle des Amins
III benutzt wurde.
34. Herstellung der Trijod-2,4,6 (trijod-2,4,6 H-methyl
carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) glycyl amino-3 benzoesäure (Verbindung 34-).
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei von dem Amin VI und dem Säurechlorid
XX ausgegangen wurde.
35· Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 glueonylamino-5 benzoyl)
glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 35)·
a) Kondensation:
Man geht von der Verbindung 27 aus, von der man 53>5 g
(0,045 Mol) in 100 ml Dimethylacetamid suspendiert. Man fügt 39 g penta-acetyliertes Glueonsäurechlorid (0,091 Mol)
zu, das, wie in der Literaturstelle CE. Braun et G.D. Gook - Organic Synthese Vol. 41, Seiten 79 bis 82 - beschrieben,
hergestellt wurde. Man rührt 24 Stunden lang bei· Raumtemperatur und gießt das flüssige Reaktionsgemisch in
500 ml Wasser. Es bildet sich eine gummiartige Masse, die nach 48 Stunden im Kühlschrank auskristallisiert. Man
trennt den Niederschlag ab und wäscht mehrere Male mit Wasser.
n/1030
DSC in dem Fließmittel 1: Rf Ausgangsprodukt: 0,5 Rf Kondensationsprodukt: 0,55
b) Das erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Ammoniak gelöst.
Man rührt eine Nacht bei Raumtemperatur und dampft im Vakuum "bis zur Trockne ein. Dann nimmt man mit 125 HiI
Wasser auf.
Die Lösung wird mit "bis zur Hälfte verdünnter Chlorwasserstoff
säure angesäuert.
Nach 48-stündigem Stehenlassen im Kühlschrank trennt man
den Niederschlag ab und wäscht mehrere Male mit Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 35 g des Stoffes, den man
mit 350 ml Äthanol wäscht. Nach dem Abtrennen und Trocknen
erhält man 30 g der Säure, was einer Gesamtausbeute von
49 % entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
DSC; Fließmittel 1 : Rf 0,0 Fließmittel 3 : Rf 0,25
Fließmittel 4 : Rf 0,15
Bestimmung mit Soda: 98 % Bestimmung mit Jod: 100 %.
36. Herstellung der Trijod-2,4-,6-hydroxyäthyl carbamoyl-3
(trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 gluconyl amino-5
benzoyl) glycyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 36).
Die Herstellung erfolgt in gleicher Weise wie bei der Verbindung 35 >
ausgehend von der Verbindung 3a.
50986 07 1030
DSO; Fließmittel 1 : Ef 0,0 Fließmittel 3 : Ef 0,15 ■
Fließmittel 4 : Ef 0,1
37. Herstellung der Trijod-2,4,6 (trijod-2,4,6 N-methyl
acetamido-3 benzoyl) glycyl N-methyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 13» zweite Methode).
146 g (0,13 Mol) der Verbindung 12 werden in 0,468 Mol 4 η-Soda gelöst.
Man gibt tropfenweise 0,338 Mol Methyl j odid zu und kühlt
ab. Nach 16-stündigem Eühren bei Eaumtemperatur gibt man
10 % des Methylierungsmittels und 4 η-Soda zu. Nach 48-stündiger
Eeaktionszeit fällt ein Niederschlag im sauren Medium aus. Nach dem Abtrennen, Waschen und Trocknen erhält
man 118,5 g des Stoffes (Ausbeute der Methylierung 72 %).
Kontrolle des Eeinheitsgrades:
1. DSG; Fließmittel 1
nicht methyliertes Produkt Ef 0,75 methyliertes Produkt Ef 0,78 und 0,8
Fließmittel 2
nicht methyliertes Produkt Ef 0,4
methyliertes Produkt Ef 0,4 und 0,5
Fließmittel 4
nicht methyliertes Produkt Ef 0,7
methyliertes Produkt Ef 0,7 und 0,75-
Eeinigung:
Die Eeinigung erfolgt durch Aussalzen des Ammoniumsalzes; Ausbeute 80 %.
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Bestimmung mit Methylat: 101 %. Bestimmung mit Soda : 97 %·
38. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 acetamido-5 benzoyl) glycyl N-methyl amino-5 "benzoesäure (Verbindung 14, zweite
Methode).
a) Herstellung der Verbindung 14a (zweite Methode).
Man lost 11,8 g (0,01 Mol) des Stoffes 27 in 15 ml 2 n-Soda
(0,03 Mol) und 4 ml Aceton. Man gibt tropfenweise 2,8 ml Methyl j odid (0,04 Mol) zu. Nach 48-stündigem Sühren bei
Raumtemperatur säuert man bis auf einen pH-Wert von 1 an. Es fällt ein Niederschlag aus. Nach dem Abtrennen und dem
Waschen mit Wasser löst man den Stoff wieder auf, stellt einen pH-Wert von 3 "bis 4 ein und reinigt mit Aktivkohle.
Nach dem Filtern, Ausfällen, Abtrennen und 'Trocknen erhält
man 9 g des Stoffes (Ausbeute 75 %)·
Koiirolle des Heinheitsgrades:
DSGj Fließmittel 1
Ausgangsprodukt Hf 0,5
methyl!ertes Produkt Sf 0,6
Bestimmung mit Methylat 98 %.
b) Acetylierung der Verbindung 14a in die Verbindung 14.
Die Acetylierung erfolgt in üblicher Weise unter Verwendung von OH5OOOl, das in DMAC gelöst ist (Ausbeute 40 %).
39· Herstellung der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl)^ amino butyryl N-methyl amino-5 benzoesäure
(Verbindung 37)·
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Man löst 23 g (0,082 Mol) der Verbindung 2 in 8,3 ml
5 η-Soda (0,0418 Mol) und 12 ml Wasser und gibt tropfenweise 5,9 g Methyljodid (0,0418 Mol) zu. Each 24-stündigem Rohren bei Raumtemperatur säuert man auf einen pH-Wert von 1 an. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser und dem Trocknen des Niederschlages erhält man 20 g roher Säure.
5 η-Soda (0,0418 Mol) und 12 ml Wasser und gibt tropfenweise 5,9 g Methyljodid (0,0418 Mol) zu. Each 24-stündigem Rohren bei Raumtemperatur säuert man auf einen pH-Wert von 1 an. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser und dem Trocknen des Niederschlages erhält man 20 g roher Säure.
Reinigung:
Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation in der Wärme in Äthanol (20 g/40 ml) im Rückfluß während 3 Tagen. Nach
dem Abtrennen nimmt man den Stoff in alkalischem Medium auf, Man reinigt mit Aktivkohle. Nach dem Ausfällen im sauren
Medium trennt man den Stoff ab, wäscht mit Wasser und
trocknet. Man erhält 4,5 g, was einer Ausbeute von 20 %
entspricht.
trocknet. Man erhält 4,5 g, was einer Ausbeute von 20 %
entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
DSG; Fließmittel 1
nicht methyliertes Produkt RF 0,25 methyliertes Produkt Rf 0,55
DSG; Fließmittel 4
nicht methyliertes Produkt Rf 0,3 und 0,4 methyliertes Produkt Rf 0,35, 0,30 und 0,25
Bestimmung mit Soda: 98 %
Bestimmung mit Methylat: 98 %.
40. Herstellung der Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3
(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 acetamido-5
benzoyl) glycyl N-methyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 38).
benzoyl) glycyl N-methyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 38).
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252356?
a) Herstellung der Trijod-2,4-,6 -N-hydroxyäthylcarbamoyl-3
(trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5
benzoyl) glycyl N-methyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 38a).
Die Herstellung erfolgt in gleicher Weise wie die der Verbindung 14-a, ausgehend von der Verbindung 3a durch
Methylierung.
b) Man erhält die Verbindung 38 durch Acetylierung der
Verbindung 38a nach bekannten Methoden.
41. Herstellung der Trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3
(triood-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5
benzoyl) p-amino propionyl amino-5 benzoesäure (Verbindung 39).
Man erhält diese Verbindung in der gleichen Weise wie die Verbindung 1, ausgehend von dem Amin XVIII und dem Säurechlorid
XIX, wobei die Dauer der Erwärmung auf 500C 30
Stunden beträgt. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 4-8 %.
4-2. Herstellung der Trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3
(trio'od-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5
benzoyl) /*} -amino propionyl N-methyl amino-5 benzoesäure
(Verbindung 40).
Die Herstellung erfolgt durch Methylierung der Verbindung 39.
In der folgenden Tabelle V sind die Merkmale der Herstellung von Verbindungen mit der Formel I und die Werte der
erhaltenen Verbindungen zusammengestellt, während die . Tabelle VI die Formeln der entsprechenden Verbindungen
enthält.
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509850/103Q
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| Aus gang S- amin |
- | Aus beute roh |
Rf in Fließ- mittel 1 |
Tabelle V | Aus | Rf in | Reinigung | Aus beute |
45% ge samt |
Bestimmung | MeONa | I | Rf in Fließ mittel 1 |
Rf in Fließ mittel 4 |
|
| VIII | Aus gang s- säure- chlorid |
84% | 0,25 (6) |
beute Acety- lierung + ,,Ver seifung |
Fließ mittel 1 nach Ver seifung |
Me thode |
38% | NaOH | 101% | 100% | 0,25 (6) |
0,55 und 0,6 in Fließ mittel 2 |
|||
| Ver bin dung· |
VI | 90% | 0,40 | χ | χ | NH4 + | roh ver wendet |
98% | 0,40 | ^^ | |||||
| 33 | I | XX | 52% | 0,2 | (7) | 99,5% | 98% | 100% | 0,15 | 0,1 | |||||
| 34 | XVIII | XX | 48% | nach de: conylat nicht iso liert |
r GIu- Lon 0,25 |
99,7% | 0,2 | 0,45 | |||||||
| 36 | XIX | X | 0,25 und 0,35 |
0,65 | |||||||||||
| 39 | |||||||||||||||
| 40 | |||||||||||||||
CTi VM
(1) Nach Kristallisation in 500 ml Äthanol im
Rückfluß
(2) Nach Kristallisation in Äthanol (97 g in
150 ml im Rückfluß)
(5) Ausfällung einer Lösung in Methanol
mit Isopropylalkohol
mit Isopropylalkohol
(6) In dem Fließmittel Isobutanol/Isopropa
no l/Ammoniak (60, 20, 30) iJn
(3) Nach Kristallisation in Äthanol (405 g/500 ml (7) Wäsche mit Äthanol
im Rückfluß)
(4) Fraktionierte Ausfällung einer Lösung in
. Dimethylformamid mit Wasser
t 1
5523567
- 64 - TABELLE VI -
CONHCH3
I ·
HOCH2CH2NHCO- \^ ' NHCOCJE^NHCO ^ ^—3
NCOCH,
i cn.
COOH CONHCH,
CH NHCO
NHCO(CH9)^nHCO 'VSSX^ NCOCH3
I CH3
) 3
HOCH2CH2HNCO
CONHCH3
NHCOCH2NHCo \γ^ NHCOCH3
3a/
COOH CONHCH'
HOCH2CH2HNCO
NHCOCH2NHCo
L0J
3b/
COOH CONHCH,
2CH2
HOCH0CH0HNCO Nx/ NHCOCH2NH
H00^\^^ N
COCH
509850/1030
COOII
CONHCH CH OH 2 2
CH„NHCOA\. ^/^NHCO (CH9 ) „NHCO^^^X^^NHCOCH
COOH
CH NHCO
NHCO(GH2)„NHC
CONHCH2CH2OOCCh
NCOCH COCH-5
COOH
CONHCH
CH3CONH' \^ CH2NHCOCH2NHCo Χ/ TiCOCH
| COOH | NHCOCH- • i |
^NCOCH | |
| In | |||
| o· | I | ||
| > | L0A | ||
| NCOCH^" CH J |
|||
| T 2 | |||
| 1 | COOH I |
oT | |
| HOCH2CH2NHCO | |||
| NHCOCH2NHCOr "*■ |
S09850/1030
COOH
CONHCII2Ch2OH
NCOCH.
COOH XsS* -\yl
CONHCH2CH2
CH0NHCO^ /^NHCO (CH9)^NHC
NCOCH^ CH3 J
COOH
CONHCH2CH2OH
NHCOCh2NHCO
COOH CONHCH2CH2OOCCh3
NHCOCh2NPICO' \ ^^ NCOCH,
COOH
CONHCH,
NC0CHr
509850/1030
OOH
10
NHCO (CH2 ) NIiCO' \/ ^NCOCH
ι ι CH3
CONHCH
ty
COOH
■.Tor. tsy '
CH HNCO^^/^NHCO(CH ) NHCO^^^NCOCH.,
COOH
'NHCOCH2NHCo' -^^-^"NHCOCH
12a
COOH-
NHCOCh2NHCO
COOH
NCOC
H0 3
98 50/1030 ''
COOH CONHCH,
CH KiICO
'JiCOCH2NHCO'
CH
NHCOCH,
CHNHCO
CONHCH,
NCOCH0NHCO CH3
COOH
CH3NHCO
CH0NCOCH0 3ι - 3
NH,
COOH
CH3NHCO
CH3NCOCH
'NHCOCH2NHCo
NHCOCH2NHC
CONHCH,
NHCOCH,
COOH
CH3NHCO
CH3NCOCH3
NHCOCh2NHCO
CONHCH,
NHCOCh2NHCO
509850/1030
JOOH CELNCOCH,.
CONIICIL
CH NHC
NCOCEL· CH
COOH
CH3NHCO \^ NHCOCH2
COCH,
H„ -
COOH CONHCH,
^hCOCH2NHCO'\>^"" NCOCH
NCO
ClL
ClL
NHCOCH,
CH3COIDi' ^^/"NHCOC^NHCO
CH3COHN.
NCOCH^
O J
509850/1030
OOH
. - - CONHCH,
COCH2NHCO'
NiICOCH,
OOH
ONHCH,
NCOCH NHCO
CH
CH
COOH ONHCH,
V^"
:ψ.
NHCO(CH2)„NHCO' \ ^ >NCOCH,
COOH CONHCH,
NHCO (CH
509850/1030
COOH
HOCH2CH2NHCO
CONHCHr
COOH
■ CH CONH
CONHCH.
NHCOCH2NHC
NCOCH-
COOH CONHCH,
NIICOCH2NHCo
NHCOCIL
0OH
CHACON ■? CH
CONHCH.
NHCOCH2NHC
. CH NHCO
NHCOCH2NHCo
'NH,
5 0 9 8 5 0/1030 :
COOH
CONHCIL
CONHCH
CH
NHCOCH2NHC
^NHCOCIL
CH3NHC
CONHCH,
CONHCH,
NCOCH2NHCo \^ NHCOCH2NHCo' ^-γ^ NH2
COOH
CONHCH,
NHCOCH2NHCo
CONHCiL
NHCOCh2NHCO
NCOCH, OH3 ;
HOCH2CH2NHC
ONHCH
NHCOCH2NHC
ONHCIL
NHCOCH2NHCo
S O 9 8 S O / iO 3
3TED
CH3NHC
3H„C0NH
CONHCH2Ch2OH
CONHCH2CH2OH
IiHCOCH2N
CONHCH2CH2OH
CH2CONH \^ CONHCH2CH2OH
COOH
ONHCH CH OH I
CONHCIi2CH2OH
CONHCH CH OH
CH2CONH' \/ XONHCH2CH2OH
COOH
NCOCH2N
CONHCH.CH OH
3H CONH >s. /CONHCH CH OH
2 ^s^ 2 .2
ONHCH CH OH-
CH2CONH
ONHCH2CH2OH
50985Ö/103Ö
ONIICII,
ι;
NHCOCh2NHCO
NIL
COOH CONHCH,
(CHOH) H
COOH
CONHCH.
HOCH2CH2HNCOIn^ ^iNHCOCH2NHCO 1Xn^ ^^NHCO (CHOH)5H
■ COOH
CH3NHCO
CONHCH
I CH3
NCO(CH ) NHCO
CH J
COOH CONHCH
HOCH0CH,
NCOCH NHCO
CH
CH
COOH CONHCH
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NCOCH0NHCO'
CH3
COOH CONHCH.
CH NHCO
NHCO(CH ) NHCO
N-COCH0
1 crf
I CH3
COOH CONHCH.
CH3NHCO
I *-=3 N-CO(CH2J2NHCO
CH.
CH.
N-COCH.
509850/1030
D. Herstellung von Lösungen, die durch Injektion verabreichbar sind.
Derartige Lösungen mit pharmazeutischer Qualität werden
in !form des Methylglucamin- oder Natriumsalzes hergestellt
und enthalten 28,38 oder 48 g Jod pro 100 ml (Lösungen mit 28,38 und 48 % Jod).
Nach dem Einfüllen in eine Ampulle unter Stickstoff wird der Stoff durch Erwärmen auf 120° C während einer Zeit
von 20 Minuten sterilisiert.
In der Tabelle VII sind die Ergebnisse der Messung der Viskosität von Lösungen von Methylglucaminsalzen mit
28 % Jod bei 37° C zusammengestellt. Die Ergebnisse zeigen, daß, entgegen dem, was man erwarten konnte, die Verbindungen mit der Formel I in gelöstem Zustand relativ geringe Viskositäten aufweisen.
28 % Jod bei 37° C zusammengestellt. Die Ergebnisse zeigen, daß, entgegen dem, was man erwarten konnte, die Verbindungen mit der Formel I in gelöstem Zustand relativ geringe Viskositäten aufweisen.
| Verbindung | Viskosität bei 37° G | in Zentipoise |
| 1 | 5,4 | |
| 2 | 6,56 | |
| 3 | 5,72 | |
| 6 | ||
| 8 | 5,5 | |
| 9 | 5,8 | |
| 14 | 5,2 | |
| 24 | 6 | |
| 31 | 10,2 |
509850/1030
In der Tabelle VIII sind die Ergebnisse der Messung der Osmolalität zusammengestellt.
Messung der Osmolalität.
Die Messung der Osmolalität erfolgte durch Extrapolieren der Werte, die mit aufeinanderfolgenden Verdünnungen mit
Lösungen erhalten wurden, die 28 % oder 38 % Jod enthielten.
Die Osmolalität wurde mit einem Osmometer der Bauart FISEE, Modell 23O/D/33O D durchgeführt.
Diese Apparatur liefert Messungen in Milliosmolen pro kg Lösung. Die Wirkungsweise basiert auf dem Prinzip der
Kryoskopie. Die Messungen wurden mit Lösungen, die 28 %
Jod enthielten, durchgeführt.
509850/1030
| Verbindung | Osmolalität mosm/kg |
Verbindung | Osmolalität mosm/kg |
| 1 | 510 | 17 | 200 |
| 2 | 4-75 | 18 | 390 |
| 5 | 550 | 19 | 500 |
| 5 | 490 | 20 | I^ |
| 6 | 480 | 37 | 730 |
| 7 | 525 | 21 | 580 |
| 8 | 535 | 23 | 535 |
| 9 | 440 | 38 | 635 |
| ΙΟ' | 420 | 24 | 575 |
| 11 | 390 | 25 | 925 |
| 14 | 600 | 26 | 500 |
| ' 16 | 250 | 31 | 350 |
| 32 | 270 | ||
| 33 | 370 | ||
| a ϊ | 1410 | ||
| b 3E | 1390 | a, b, c sind die folgenden | |
| C 3E | 950 | Bezugsstoffe: | |
a: Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 acetamido-5
benzoesäure, b: Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 acetamido-5
benzoesäure,
c: Adipoyldiimido-5,51 "bis jjbrijod-2,4,6 N-methylisophthalj -säure.
c: Adipoyldiimido-5,51 "bis jjbrijod-2,4,6 N-methylisophthalj -säure.
509850/1030
Es ergibt sich, daß die Verbindungen mit der Formel I
in Form des Methylglucaminsalzes eine Osmolalität besitzen,
die erheblich niedriger ist als die der Vergleichsstoffe
.
Im folgenden sind die Ergebnisse einer toxikologischen und pharmakologischen Vergleichsuntersuchung zusammengefaßt:
Bestimmung der akuten Toxizität Toxizität bei intravenöser Injektion bei Mäusen
Die Bestimmung auf venösem Weg wurde bei der Maus IOPS,
Stamm OFI, Schweizer Ursprung vorgenommen.
Jede Dosis wurde zehn Mäusen, und zwar fünf männlichen und fünf weiblichen, eingespritzt.
Die Injektionen wurden von Hand in die Caudalvene mit
einer Geschwindigkeit von 2 ml/min, vorgenommen.
Die Sterblichkeit wurde über 24- Stunden nach der Injektion ermittelt.
Untersuchung einer Elimination durch den Gallenweg bei einer Katze
Diese Untersuchung wurde bei ausgewachsenen männlichen oder weiblichen Katzen mit einem Gewicht von 3 "bis 4-durchgeführt.
Der Stoff wurde auf intravenösem Wege mit einer Dosis von 0,10 g Jod/kg in die innere Vena Saphena verabreicht. Die
Elimination des Stoffes wurde durch Röntgenkontrolle verfolgt.
509850/ 1030
Aufnahmen, die die Gallenblase und die Blase sichtbar machten, wurden in folgenden Zeitabständen gemacht:
30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 4- Stunden,,
5 Stunden und 6 Stunden.
Wirkung auf die Oberschenkeldurchblutung
Diese Untersuchung wurde an Hundebastarden, und zwar weiblichen oder männlichen, mit einem Gewicht von 7 bis 12 kg
durchgeführt. Die Anästhesie erfolgte mit Hembutal.
Die verwendete Nembutaldosis betrug 30 mg/kg mit einer
Ecämedikation von Yetranquil (intravenöse Gesamtinjektion
2,5 mg)· Die Atmung blieb spontan.
Die Untersuchung der Veränderungen der Durchblutung wurden in Höhe der rechten oder linken Arteria femoralis mit
Hilfe einer elektromagnetischen Statham-Meßsonde durchgeführt.
Die Injektionen wurden in eine Kollaterale zur Arteria femoralis in Strömungsrichtung hinter der Meßsonde mit
Hilfe eines Katheders eingegeben, der entgegen der Strömungsrichtung in die Kollaterale eingeführt wurde,
um den Durchfluß des Blutes nicht zu stören.
Die Injektionen wurden mit einem konstanten Volumen von 1,5 ml in 3 "bis 5 Sekunden verabreicht.
Gleichzeitig wurde die gleiche Menge einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid injiziert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle ΙΣ zusammengestellt.
509850/ 1030
- 81 Tabelle IX
| Mr. | Gehalt an Jod Art des Salzes |
akute Toxizi- tät bei der Maus intrave nös R Jod/kR |
periphere "Vaso- dilatation F emo raldurch- fluß |
GalleneliminatioE bei der Katze in travenös 0,10 R Jod/kR |
| 1 | 38 % MrI |
11,5 | + | + |
| 2 | 28 % MrI |
9,5 | + | 0 |
| 3 | 28 % MrI |
9-10 | + | |
| 5 | 28 % MrI |
6,8 | ++++ | + |
| 6 | 28 %■ MrI |
10 | + | 0 |
| 7 | 28 % MrI |
5 | ++ | 0 |
| 8 | 28 % MrI |
12 | ++ | + |
| 9 | 38 % MrI |
11,5 | + | ++ |
| 10 11 |
28 % MgI 28 % MrI |
1,5 2,3 |
+ +++ + +++ |
++++ +++ |
| 14 | 28 % MrI |
12 | + | + |
| 16 | 28 % MrI |
+ | 0 | |
| 17 | 28 % Na |
++ | 0 | |
| 18 | 28 % MgI |
++++ | ++++ | |
| 19 | 28 % MrI |
4 | ++++ | ++++ |
| 20 | 28 und 38% Na |
7,5 | + | |
| 21 | 20 % MrI |
4 bis 5 | ++++ | +++ |
| 23 | 28 % MrI |
3,5 | +++ | ++++ |
| 24 | 28 % MrI |
8,5 | + | 0 |
509850/1030
- 82 Tabelle IX
| CTr. | Gehalt an Jod Art des Salzes |
akute Toxizi- bät bei der Maus intrave nös g Jod/kg |
periphere Vaso- dilatation Femoraldurch- fluß |
GaIlenelimination bei der Katze in travenös 0,10 g Jod/kg |
| 25 | 34- % Na |
9 | ++ | 0 |
| 26 | 38 % Na |
13 | ++ | 0 |
| 31 | 28 % MgI |
15 | + | 0 |
| 32 | 28 % MgI |
15 | + | 0 |
| 33 | 38 % Na |
17 | ++ | |
| 35 | 28 % MgI |
8 | ++ | 0 |
| 36 | 28 % MgI |
8 | ++ | 0 |
| 37 | 28 % MgI |
++++ | ++ | |
| a | 28 % MgI |
+++ | 0 | |
| b | 30 % MgI |
5,6 | +++ | 0 |
| 28 % MgI |
6,2 | ++ | 0 | |
| ä | 38 % MgI und Na- SaIz ge mischt |
5,7 | +++ | 0 |
| 6 | 28 % MgI |
2 | ++++ | ++++ |
a: Trijod-2,4-,6 methyl carbamoyl-3 acetamido-5 benzoesäure,
b: Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 acetamido-5 benzoesäure,
c: Adipoyldiimino-5,51 bis £fcrijod-2,4-,6 N-methylisophthalf -saure,
c: Adipoyldiimino-5,51 bis £fcrijod-2,4-,6 N-methylisophthalf -saure,
d: Trijod-2,4,6 bis (acetamido)-3,5 benzoesäure,
e: Adipoyldiimino-3,31 bis £trijod-2,4-,6 amino benzoe-7
e: Adipoyldiimino-3,31 bis £trijod-2,4-,6 amino benzoe-7
saure.
509850/1030
Bemerkungen: Die Anzahl der Kreuze entspricht der der
"beobachteten Effekte.
Im folgenden sind die Ergebnisse einer toxikologischen Untersuchung aufgeführt, die an Ratten durch intracisternale
Injektion nach dem Verfahren von E. Melartin (Investigative Radiology 1970, 5, 1, 13-21) durchgeführt
wurde.
Verbindung Dosis pro Ratte Sterblichkeit
31 56 mg Jod 1/10
32 50 mg Jod 0/10
33 56 mg Jod 0/10 c 17 mg Jod 9/10
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die Verbindungen
der Formel I als Kontrastmittel für hochwertige Röntgenuntersuchungen geeignet sind. Die hauptsächlichen Anwendungsgebiete
für diese Verbindungen liegen bei der Urographie, bei der Angiographie, der Cholangiographie
und der Myelographie.
Die bevorzugte pharmazeutische Form der Kontrastmittel liegt in Form wässriger Lösungen von Salzen der Verbindungen
mit der Formel I vor.
Die wässrigen Lösungen enthalten vorteilhafterweise 5
bis 100 g Salz pro 100 ml; die Menge an derartigen Lösungen, die eingespritzt werden kann, kann zwischen 5
1000 ml variieren.
Pat ent ansprüche
509850/1030
Claims (15)
- Pat ent anspriiche ^) Verbindung mit der Formel IR,ein Wasserst off atom, ein Radikal der Formel -GO-N "^ 5, R1- und R- ein Wasserstoff atom, einniedriges Alkylradikal, ein niedriges Hydroxyalkylradikal oder ein niedriges Alkanyloxyalkyl,oder ein Radikal der Formel -Nx 7» R7 ein niedriges Alkanylradikal (Acylradikal) und Ro ein Wasserstoff atom, ein niedriges Alkylradikal, ein niedriges Hydroxyalkylradikal oder ein niedriges Alkanylradikal,ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel■N 9 , bei dem RQ und R^n den Radikalen R1'R10
und R1- entsprechen oder Radikale der Formel-Ή' 11 sind,wobei R.. dem Radikal Rn entsprichtΚ12oder ein Wasser st off atom ist und R^p dem Radikal 8 entspricht,509850/1030ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel-CO-NA3, wobeiundden Radikalenund Rc entsprechen oder Radikale der Formel 6 sind15» wobei R^n- dem Radikal R7 entspricht oderein Wasserstoffatom oder ein polyhydroxyliertes niedriges Alkanylradikal ist und R,,,- dem Radikal 8 entspricht,ein Wasserstoffatom, ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal,a ■ 0 oder 1η eine ganze Zahl zwischen Λ und 5 m ■ 0 oder.1b « Λ oder 2 und die Summe b + m niedriger oder gleich 2 ist,sowie ihre niedrigen Alkylester und ihre Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Basen. - 2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel IIR,bei derein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel-GO-NA, R5 und509850/1030ein Wasserstoff atom, einniedriges Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkanyloxyalkylradikal oder ein Radikal der Formel-N/ 7, R0 ein niedriges Alkanylradikal und RRP ι "ein Wasserstoffatom, ein niedriges Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal,ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel -CO-N< 9 ι wobei R0 und R^n den Radikalen Rn- undRg entsprechen oder Radikale der Formel -sind, wobei R^. dem Radikal R1-, entspricht oder ein Wasserstoffatom ist, und R^2 dem Radikal Rg entspricht,R. ein Wasserstoff atom, ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal,R^c ein Wasserstoffatom, ein niedriges Alkanylradikal oder ein niedriges polyhydroxyliertes Alkanylradikal undR.g ein Wasserstoffatom, ein niedriges Alkylradikal, ein niedriges Hydroxyalkylradikal oder ein niedriges Alkanylradikal,a » 0 oder Λ η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 b * 1 oder 2ist und bei der die Radikale R2 und R. und n, wenn b » 2 ist, identisch oder verschiedenartig sein könnens ebenso wie ihre niedrigen alkoholischen Ester oder Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Basen.509850/1030
- 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel III,COOHN-CO-OHp-NR,CH2 - CONH- COKHbei der
E1ein Wasserstoffatom, ein Radikal der FormelGO-ITwobei R0- und R^ Wasserstoff atome,ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal sind oder ein Radikal derFormel -N^y,wobei Rn ein niedriges Alkanyl-E8radikal und Rg ein Wasserstoff atom, ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal ist,ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel -C0-N<^*9 j wobei Rq und R^, q den Radikalen R^,und R1- entsprechen oder ein Radikal der Formelist, wobei R^. dem Radikal R7 entspricht l12
509850/ 1030/1R^oder ein Wasserstoff atom ist -und R. ρ dem Radikal Ro entspricht,R., ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel-OO-1T<R13, wobei R.x und R., den Radikalen IL R^ P■und R,- entsprechen oder ein Radikal der Formel•p-Eζ 15, wobei R^n- dem Radikal Rn entspricht oderR16ein Wasser st off atom ist und R.^- dem Radikal Ro entspricht,R^_ ein Wasserstoffatom, ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal ist,ebenso wie ihre niedrigen alkoholischen Ester und Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Basen. - 4. Verfahren zur Herstellung von "Verbindungen mit der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin mit der Formela - * - G0 <CH2>n -mit einer chlorierten Verbindung mit der Formel509850/ 1 030σι -m - CO - (BH)nreagieren läßt, wobei R., Rp, R.,, R., a, m und η den hierfür im Anspruch 1 gemachten -Angaben entsprechen.
- 5· Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Amins mit der Formel IV, "bei dem R2, Wasserstoff ist, ein Amin mit der FormelYImit einem Säurechlorid mit der FormelCl - CO (CH2)nN'.CO•coVIIreagieren läßt, wobei R^, a und η den im Anspruch 4-hierfür gemachten Angaben entsprechen und daß man das Kondensationsprodukt, das die folgende Formel hat, einer Hydrazinolyse unterwirft:509850/1030σ ooH00MOH0) WH-CO\ 00wobei a "und η den obigen Vert haben und R1. dem Radikal R^ entspricht oder, wenn R^, eine Hydroxylgruppe enthält, sein Acylierungsprodukt in dem Säurechlorid mit der Formel VII darstellt, wobei ein Amin mit der Formel 17 entsteht, bei der R^. Wasserstoff ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Amins mit der Formel IV, bei der η =* 1, a =* 0 und R^. ein niedriges Alkylradikal ist, eine Verbindung mit der FormelCOOHIXNH - CO CH2 Clmit einem Alkylierungsmittel reagieren läßt, wobei eine Verbindung mit der FormelCl509850/1030erhalten wird, "bei der IL ein niedriges Alkylradikal ist und daß man auf die so erhaltene Verbindung Ammoniak einwirken läßt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4- zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin mit der Formel IV gemäß Anspruch 4 mit einer Verbindung der FormelGl - CO /\/-"^L- Vareagieren läßt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 75 dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder einem Gemisch von Wasser und Dioxan bei einer Temperatur von 20 bis 60° G in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel II, bei der IL ein niedriges Alkylradikal oder Hydroxyalkylradikal ist, eine Verbindung mit der Formel II, bei der IL Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungsmittel oder Hydroxyalkylierungsmittel reagieren läßt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 75 dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel II, bei der IL,- ein niedriges Alkanylradikal oder ein niedriges polyhydroxyliertes Alkanylradikal ist, eine Ver-509850/1030bindung mit der Formel. II, "bei der IL1- und IL^- Wasserstoffatome sind, mit einem Acylierungs- oder Polyhydroxyacylierungsmittel reagieren läßt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin mit der Formel IV gemäß Anspruch 4, bei der a ■ 0 ist, mit einer chlorierten Verbindung mit der FormelGl - GH2 - GO - EE .-\ /SB, Vbreagieren läßt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, daß die Reaktion in einem wässrigen, basischen Medium bei einer Temperatur von 60 bis 90° C durchgeführt wird.
- 1J. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen.
- 14. Amine mit der Formel IV gemäß Patentanspruch 4 mit Ausnahme von Aminen mit der Formel IV, bei denen a « 0, η = 1, R^ Wasserstoff und R. Wasserstoff, ein Methyl-, Carbamoyl oder Acetamidoradikal ist.
- 15. Verbindungen mit der Formel VIII gemäß Patentanspruch 5·509850/ 1030
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