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DE2559866C2 - 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen - Google Patents

2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen

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Publication number
DE2559866C2
DE2559866C2 DE2559866A DE2559866A DE2559866C2 DE 2559866 C2 DE2559866 C2 DE 2559866C2 DE 2559866 A DE2559866 A DE 2559866A DE 2559866 A DE2559866 A DE 2559866A DE 2559866 C2 DE2559866 C2 DE 2559866C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
triiodo
formula
determination
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2559866A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Jean-Charles Hardouin
Jean 93000 Aulnay-Sous-Bois Lautrou
Guy Tilly
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guerbet SA
Original Assignee
Guerbet SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB24169/74A external-priority patent/GB1488903A/en
Application filed by Guerbet SA filed Critical Guerbet SA
Application granted granted Critical
Publication of DE2559866C2 publication Critical patent/DE2559866C2/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
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  • Public Health (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

(I)
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben: R1: eine Gruppe der allgemeinen Formel
Rä—NH-C—
Il ο
30
mit
Rs: C1-WsC4-AIlCyI,
C1- bis Q-Hydroxyalkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Fonnel
R'
N —
40 mit
R6: Cr bis (VAlkanoyl, RT: C1-WsC4-AIlCyI, R2 und R3: eine Gruppe der allgemeinen Formel
Rs—NH—C —
Il
O
mit
Rs: C, bis C4-Alkyl,
C,- bis Q-Hydroxyalkyl, Wasserstoff, C,- bis C4-Alkyl,
und deren Salze mit Basen.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch I als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen.
R4:
Die Erfindung betrifft 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate sowie ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen.
Aus der US-PS 27 08 678 sind Verbindungen mit zwei trijodierten Benzolkernen und einer Carboxylgruppe bekannt. Diese Verbindungen haben die Formel:
Gegenstand der Erfindung sind 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Dcrivaie der im Anspruch I angegebenen allgemei nen Formet sowie deren Salze mit Basen.
Als Salze der Säuren der Formel i können insbesondere die Salze der Alkalimetalle, z. B. des Natriums und des Kaliums, die Salze des Ammoniums, ss die Salze der Erdalkalimetalle, wie z. B. des Calciums und die Salze organischer Basen, wie z. B. Älhanolamin oder Methylglucamin verstanden werden.
Die Herstellung der Verbindungen kann in der Weise erfolgen, daß man ein Amin mit der Formel
60
Alle Hemiihungen der Anmelclerin. diese Verbindungen nach dem in dem Patent beschriebenen Verfahren herzustellen, sind, unabhängig von den benutzten Arbeitsbedingungen, fehlgeschlagen.
mit einer Verbindung mit der Formel
CI-CH,-C—NH
reagieren läßt
Auf die Reaktion können gegebenenfalls eine N-Alkylierung, eine N-Hydroxyalkylierung, eine N-Acylierung oder eine N-Polyhydroxyacylierung, eine Desacylierung, ebenso wie Veresterungs- oder Verseifungsreaktionen nach üblichen Methoden folgen.
Amine der Formel II (bei der R4 = H und R1
— C—NH—CH3
Il O
—NH-C —CHj
wobei R'i dem Radikal R1 entspricht oder, wenn R1 eine Hydroxygruppe enthält, sein Acylierungspradukt mit dem Säurechlorid der Formel V darstellt
Die Kondensationsreaktion des Amins der Formel H mit dem Säurechlorid V wird vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylacetamid oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 20 bis 100°C durchgeführt wobei das Säurechlorid im Oberschuß vorliegt Die Reaktionszeit kann zwischen 2 Stunden bis zu 4 Tagen variieren.
Die Hydrazinolyse des Stoffes mit der Formel VJ wird in üblicher Weise durch Einwirkung von Hydrazin in wäßrigem Medium durchgeführt (siehe J. Am. Chem. Soc. 71 1856 (1949); H. R. Ing and R. F. Manske J. Chem. Soc. ?348 (1926); Chem. Ben 83 244 (t950). Man benutzt vorteilhafterweise einen großen Oberschuß an Hydrazin (4 bis 8 Mol pro Mol der Verbindung mit der Formel VI).
Die Amine der Formel II, bei der R4 ein niedriges Alkylradikal ist können ebenfalls durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel
sind) werden in der US-PS 3210 412 beschrieben.
Die Amine der Formel Π, bei der R4 Wasserstoff ist, können durch Kondensation eines Amins mit der Formel
NH-C-CH2-CI (VII)
mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden, wobei eine Verbindung mit der Formel
35
mit einem Säurechlorid der Formel
O O
Il
Cl-C-CH
N-CCH2-Cl
(VJII)
(V)
hergestellt werden, woben R1 den obigen Angaben entspricht, worauf man das erhaltene Kondensattonsprodukt, das die nachstehende Formel hat, mit Hydrazin reagieren läßt (Hydrazinolyse):
NH-C — CH2-N
erhalten wird, bei der R* ein niedriges Alkylradikal ist, worauf man die Verbindung mit Ammoniak reagieren läßt.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen II und III wird vorteilhafterweise m einer wäßrigen basischen
so Lösung durchgeführt, beispielsweise in einer normalen Sodalösung im Überschuß bei einer Temperatur von 60 bis 900C. Die Reaktionszeit kann zwischen 6 und 48 Stunden variieren.
Die chlorierten Verbindungen der Formel III können durch Reaktion von Chloracetylchlorid mit Anilin unter klassischen Bedingungen hergestellt werden, worauf eventuell eine Verseifung erfolgen kann.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen den Erfindungsgegenstand. Im Abschnitt A ist die Herstellung von Aminen mit der Formel II, von Derivaten mit der Formel 111 Und Von Verbindungen mit der Formel I zusammengestellt.
Bei den Beispielen wurde der Reinheitsgrad wie folgt ermittelt:
I. Durch Dünnschichtchromatographie (DC) auf einer fluoreszierenden Silikagelplatte (Qualität Merck F 254) mit folgenden Fließmitteln:
1 - Benzol/Methylätbylketon/Ameisensäure
(60/25/20) Fließmittel K
2 — Atbylacetat/Isopropanol/Amrnoniak
(55/35/40) Fließmittel 2,
3 — Athylacetat/Isopropanol/Ammoniak
(35/35/40) Fließmtttel 3.
4 - η Butanol/Essigsäure/Wasser
(50/11/25) FlieBmittel 4.
Bemerkung:
Bestimmte Fließmittel der DC (insbesondere das Fließmittel 4) erlauben die Sichtbarmachung der verschiedenen Isomeren der Säuren, die eine N-methyl N-acyJamino benzoegruppe enthalten. Ebenso ergibt eine reine mono-N-methylierte Verbindung der Formel I zwei Recken, die schwach voneinander getrennt, jedoch im übrigen gut unterscheidbar sind und entsprechend den Säuren in unterschiedlichen Abmessungen atiftremn; eine di-N-methylierte Verbindung ergibt drei Flecken,
2. Nachträgliche Bestimmung des Reinheitsgrades.
1 - Bestimmung der Halogene.
2 — Wiederholte Bestimmung der Carboxylgruppe
mit Soda.
3 — Bestimmung des beweglichen Wasserstoffes ίο und der Carboxylgruppe mit Natriummethylat
in einem nicht wäßrigen Medium in Anwesenheit von Azovioletu
4 - Bestimmung der Carboxylgruppe in einer
Dimethylformamidlösung mit Tetrabutylammoniumhydroxid, das in Isopropanol gelöst ist.
5 — Bestimmung der aliphatischen Aminogruppe
mit Perchlorsäure in saurem Medium.
A. Herstellung von Aminen isit der Formel II
L Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-hydro)q'äthyl-carbamoyI-5-aniinoacetyIaminobenzoesäi:re (Verbindung I) a) Herstellung der 2,4,<>-Trijod-3-N-phtlr<ilimido acetoxyäthyl carbamoyl-S-phthalimidoacetylaminobenzoesäure
N-CH2-C-O-CH2-CH2-NH-C
Il
Man löst 180 g (0,3 Mol) 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthylcarbamoyl-5-aminobenzoesäure in 30OmI Dimethylacetamid und fügt nach und nach bei gleichzeitigem Abkühlen in einem Eisbad 170 g (0,76 Mo!) Phthalylglycinsäurechlorid zu. Nach dem Rühren während 1 Nacht bei Raumtemperatur verdünnt man mit 1000 ml Wasser. Es entsteht ein Niederschlag. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser, erneutem Abtrennen und Trocknen in der Wärme erhält man 275 g eines weißen Stoffes, was einer Ausbeute von 95% entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
DC; Fließmittel I
Rf der trijodierten Ausgangssäure
Rf des Ausgangs- phthalylglycin
Rf des Kondensationsproduktes
0,4
0,77
0,68
b) Herstellung der 2,4,6*Trijod-3-N-hydroxyäthylcaΓbaπloyl·5-aminoacetamidobenzoesäuΓe
HOCH2-CH2-NH-C
Il ο
NH-C-CH2-NH2
Man suspendiert 197 g (0.20MoI) des vorstehenden Produktes in 600 ml Wasser und 60 g Hydrazinhydrat (1,2 Mol)und erwärmt während 2.Stunden unter Rühren auf 800C, wobei der Stoff sich auflöst und während der Reaktion auskristallisiert.
Nach dem Abkühlen. Abtrennen, Waschen und Trocknen in der Wiir-^e erhält man 125 g des Produktes, was einer Ausbeute von 95% entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
I. DC; Fließmittel I
Rf des Ausgangsproduktes
Krf!escrha''pnen Produktes
0.68
0.05
Man erhält einen gelblich-orangefarbenen Flecken beim Entwickeln mit Ninhvdrin.
1. DC; Fließmittel 2
Rf des Ausgangsproduktes
Rf des methylierten Produktes
2. Reinheitsgrad: Jodbestimmung
Reinheitsgrad: Chlorbestimmung
0.1
0,2 und 0.25
(2 Isomeren)
97%
104%
b. Herstellung der 2.4.6-Trijod-3-N-rneihyi
carbamoyl-5-N-methyI N-aminoacetyl-aminobenzoe-
säure
2. Heinheitsgrad des Produktes nach der Jodbestimmung97.7%.
3. Reinheitsgrad des Produktes nach der Bestimmung mit Soda 100%.
II. Herstellung der 2.4,6-Trijod-3-N-methyl-
carbamoyl-5-amino-acetylaminobenzoesäurp
(Verbindung II)
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der m Herstellung der Verbindung I, wobei als Ausgangsprodukt 2.4.6·Trijod-3-N-methyl carbamoyl-S-aminobenzoesäure verwendet wird.
Darüber hinaus wird eine Reinigung des Rohproduktes vorgenommen: Man nimmt es in Äthanol bei 95°C 1^ (etwa 3000 g/51) auf, unterwirft die Lösung einem Rücklauf und filtert dann in der Wärme. Gesamtausbeute (Kondensation + Reinigung): 62,5%.
III. Herstellung der 2.4.6-Trijod-3-acetamido-5-amino-acrtamidobenzoesäure(Verbindung III)
Es wurde das gleiche Verfahren wie zur Herstellung der Verbindung I benutzt, wobei als jodiei tes Ausgangsprodukt 2.4.6-Trijod- 3-aectamido-5-aminobcnzoesäure diente.
IV. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl
carbamoyl-5-N-methyl N-aminoacetylaminoben/.oe-
säure(Verbindung IV)
a. Herstellung der 2.4.6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-N-methyl chloracetamidobenzoesäure
Man gibt nach und nach bei einer Temperatur /wischen 5 und 10"C 380 ml (4 Mol) Dimethylsulfat zu einer Lösung von 1300 g (2MoI) 2.4,6-Trijod-3-N-methyl earbamoylö-chloracetamidobenzoesäure (US-PS 32 10412) in 3 1 einer 2 n-Sodalösung. Nach der vollständigen Zugabe läßt man die Lösung bei Raumtemperatur stehen und rührt dann 20 Stunden lang. Nach dem Filtern und dem Abtrennen eines unlöslichen Niederschlages stellt man einen pH-Wert von 1 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ein. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgetrennt, dann mehrere Male mit Wasser gewaschen und bei 60;C getrocknet wird.
Die Reinigung erfolgt durch Wiederauflösen des Rohproduktes in 900 ml 2 n-Sodalösung und anschließendem Aussalzen mit 1000g Natriumchlorid. Nach 24s""'ndigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgetrennt und dann erneut in 2500 ml Wasser aufgelöst. Nacli dem Filtern wird ein pH-Wert von 1 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure eingestellt. Nach dem Waschen mit Wasser, Abtrennen und Trocknen bei 6O0C erhält man 672 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 51% entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
Man löst 314 g (0.49 VIoI) der vorstehend erwähnten Säure in 3500 ml konzentriertem Ammoniak und erwärmt 20 Stunden bei einer Temperatur von CO0C.
Nach dem Verdampfen bis zur Trockne im Vakuum nimmt man den Stoff mit 300 ml Wasser auf und säuert die Lösung durch Zugabe von Schwefeligsäureanhydrid an. Nach einer Kristallisationszeit von 48 Stunden im Kälteschrank, trennt man den Niederschlag ab. wäscht mehrere Male mit Wasser und trocknet im Wärmeofen bei einer Temperatur von 80°C. Man erhält 160 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 51% entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
20
30
35 Dc; Fließmittel 3
Rf des erhaltenen Produktes
Reinheitsgrad:
Bestimmung mit Soda
102%
Bestimmung mit Natriummethylat 98%
V. Hers'ellung der 2.4,6-Trijod-3-N methyl
N-acetylamino-S-amino-acetamidobenzoesäure
(Verbindung V)
Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I. wobei als jodiertes Ausgangsprodukt 2,4,6-Trijod-3-N-methyl N-acetylamino-5-arr.-iobenzofSäure entsprechend der US-PS 31 78 473 verwendet wird mit folgenden Besonderheiten:
1. Es wird eine Wäsche des Kondtnsationsproduktes mit dem Phthalyiglycin vorgenommen. Man wäscht 1554 g in 2 I Äthylalkohol bei 95° und erhält 1200 g des gereinigten Produktes.
2. Man reinigt das Rohprodukt der Hydrazinolyse durch Auflosen von 267 g in 550 ml auf 1/10 verdünnter Schwefelsäure bei 800C.
Man filtert in der Wärme und trennt 25 g Phthalhydrazid mit folgender Formel ab:
Man behandelt das schwefelsaure Filtrat mit Aktivkohle und neutralisiert es auf einen pH-Wert von 4 bis 5 mit Ammoniak. Nach der Kristallisation. Waschen mit Wasser, Abtrennen und Trocknen im Wärmeofen zunächst bei 70 und dann bei 1050C erhält man 211 gdes weißen Stoffes.
3. Man erhält 390 g des weißen Produktes der gleichen Qualität wie die vorstehend erwähnten 211 g, wenn man die aus der Hydrazinolyse stammende Flüssigkeit mit Schwefelsäure in der Wärme behandelt.
ίο
Tabelle I Trijodiertes
Ausgangs
produkt		 Kondensationsprodukt Ausbeute Durch Hydrazinolyse erhaltene Rf in Fließ
mittel 2		 Amine Ausbeute
Amin Rf in Fließ
mittel 1		 Rf in Fließ
mittel I		 95% Rf in Fließ
mittel 1		 0,5 95%
0,4 0,68 100% 0,05 0.45 62%
I 0.65 0.4 85% 0.05
0 1		 0,44 73%
Il 0,5 0.4 90% \J, 1
0,05		 0,45
0,53		 6i%
111 0,65 0.4 0,05
V
1 Nach dem Waschen mit warmem DMF.
2. In Benzol/Methyläthylketon/\meisensäure (80/20/10) als Fließmittel.
Tabelle II Trijodierter
Ausgangs
stoff
Rf in Fließ
mittel 2		 Chloriertes
Rf in Fließ
mittel 2		 Kondensationsprodukt
Rf in Fließ- Ausbeute
mittel 1		 Amin
Rf in Fließ
mittel 1		 Rf in Fließ
mittel 2		 Ausbeute
Amin 0,1 0,2 und
0,25		 0,5 51% 0,3
in 4		 0,75 51%
P'
In der folgenden Tabelle III sind die Formeln der hergestellten Amine mit der allgemeinen Formel II zusammengestellt.
Tabelle III
HOCH2-CH2-NH-C
Ii ο
COOH
H3C-HN-C
NH-C-CH2-NH2
Il
NH-C-CH2-NH2
COOH
H3C-C-NH
NH-C-CH2-NH2
IV
H3C-NH-C I N-C-CH2-NH2
J O CH3
Vl. Herstellung des 2.4.6-Trijod-
3,5- bis (N-hydroxyäthyl carbamoyl)-
chloracetanilid
Man löst 645 g (1 MoI) 2.4.6-Trijod-3,5- bis (N-hydroxyäthyl carbamoyl) anilin, das in der FR-PS II 72 953 beschrieben ist, in 2 I DMAC (Dimethylacetamid) bei Raumtemperatur. Anschließend werden langsam 6 Mol Chloracetylchlorid (430 ml) zugegeben, wobei man in einem Eisbad abkühlt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Ende der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte in dem Fließmittel Äthylacctat/Isopropanol/Ammoniak (55/35/20) überwacht. Rf = 0,5. Man schüttet die Lösung auf 6 I Wasser und erhält einen sehr feinen weißen Niederschlag, der schwierig abzutrennen ist. Nach dem Waschen mit Wasser wird das erhaltene 2,4,6-Trijod-3,5- bis (N-chloro acetoxy äthyl carbamoylj-chloracetanilid durch Rühren in 2 I 2 η-Soda bei Raumtemperatur während zweier Stunden und dann bei 40°C zwei weitere Stunden lang verseift.
Die chromatographische Kontrolle auf einer Silikagelplatte in dem gleichen Fließmittel ergibt Rf = 0,35.
Man kühlt ab, neutralisiert mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoifsäure und läßt das Ganze unter Rühren bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser, erneutem Abtrennen und Trocknen während einer Nacht bei 60°C erhält man 672 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 93% entspricht.
Kontrolle des Reinheitsgrades:
mit Natriummethylat
Jodbestimmung
Chlorbestimmung
105%
99%
102,8%
1. Herstellung der Z4,6-Trijod-3-N-methyI
carbamoyl-33-bis{[Z4,6-Trijod-3r5-bis
(N-hydroxyäthyl carbamoyl)phenyl]carbamoyl
methyl(5-aminoacetamidobenzoesäure
(Verbindung 1)
Man mischt eine Lösung von 126 g (0,2 Mol) 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyI-5-aminoacetamidobenzoesäure (Verbindung II) in 220 ml normaler Sodn mit einer Lösung von 288 g 2,4,6-TnJOd-J1S- bis (N-hydroxy-äthylcarbamoy!) chloracetanilid (VIj in 400 ml normaler Soda. Man erwärmt 20 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von 85JC. Die Lösung wird dann auf 200C abgekühlt und bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Es bildet sich eine gummiartige Masse, die nach einer Nacht bei Raumtemperatur kristallisiert. Nach dem Abtrennen des Niederschlages wäscht man mit Wasser und trocknet im Wärmeofen. Man erhält so 280 g der rohen Säure. Man nimmt diesen Stoff rr.it Wasser auf. stellt einen pH-Wer: von 7 durch Zugabe von Ammoniak ein und fil'riert einen leichten Niederschlag ab. Anschließend wird ein pH-Wert von I durch Zugabe von auf 1/10 verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Man trennt ab. wäscht mit Wasser und trocknet den Niederschlag. Man erhält 224 g der rohen Säure.
Bestimmung mit Soda: 112%.
Reinigung
I. Ammoniumsalz:
224 g der Säure werden mit 150 ml Wasser aufgenommen. Man fügt Ammoniak bis zur Neutralität hinzu. Es findet eine Kristallisation statt. Man rührt bei Raumtemperatur 24 Stunden lang, trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und nimmt den Niederschlag mit 10 η-Soda auf bis der Niederschlag sich auflöst. Man fällt dann durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure aus. Nach dem Abtrennen. Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 155 g der Säure.
Bestimmung mit Soda: 107%.
2. Salz des Methylglucamin: Auf die so erhaltenen 155 g der Säure gibt man eine Lösung des Methylglucaminsalzes mit 28% Jod. Man trennt den unlöslichen Niederschlag durch Zentrifugieren und Filtrieren mit einem milliporösen Filter ab und säuert das Filtrat bis auf einen pH-Wert von 1 durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure an. Der Niederschlag wird abgetrennt die Behandlung wiederholt. Man erhält 74 g der Säure, was einer Gesamtausbeute von 18,5% entspricht.
Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde τνι> folgt bestimmt:
Dünnschichtchromatographie mit einer Silikagelplatte; Fließmittel n-butanol/Wasser/Essigsäure (50/25/11).
Rf des chlorierten Ausgangsproduktes 0,75 Rf des Ausgangsamins , 0,25
Rf des Kondensationsproduktes 0,25
13
Bestimmung mit 0.1 n-Soda
Bestimmung mit Natriummeihylat
jodbestimmung
103%
100%
97%
2. Herstellung der 2.4,6-Trijod-3-N-methyl
acctamido-bis|[2,4,6-trijod-3,5- bis(N-hyJroxy-
äthyl carbamoyl) plienyljcarbamoyl methyl)
5-aniinoacetamidobenzoesäure (Verbindung 2)
Man arbeitet in gleicher Weise wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei das Amin V
Tabelle IV
anstelle des Amins Il benut/.t wurde.
3. Herstellung der 2.4.6-Trijod-3-N-mcthyl
nrbiimoyl-hivlr2.4.6-:rij(iil Ϊ.5- bis(N-hydroxyathyi carbamoyl)phenyl]carbamoyl methyl| 5-amino N-mcthyl-acctamidoben/.oesaire
(Verbindung 3)
Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1. wobei das Amin IV in anstelle des Amins Il benutzt wurde.
Ver- Aus- Aus- Aus- Rf in Reinigung bin- ga.igs- gangs- beute Fließdung amin saure roh mittel 1 Mechlorid thode
Ausbeute Bestimmung
NaOII
MeONa 1
Rf in Rf in
Fließ- Hieß
mittel 1 mittel 4
V
IV
56%
88%
84%
0.25 in NH+ 33%
Fließmittel 4
0,13 und Äthanol 45%
0,166) 2mal
0,256) NH4 + 38%
In dem Fließmittel Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak (60, 20, 30).
97%
98,5% 98,5% 98,5% 0,13 und
O.lo6)
98% 101% 100% 0,256) 0,55 u.
0,6 in Fließmittel2
COOH
CH2-C-NH
C-NH-CH2-CH2-OH
C-NH-CH1-CH2-OH
C-NH-CH2-CH2-OH
CH2-C-NH C-NH-CH2-CH2-OH
Il J Il
ο ο
C—NH—CH2—CH2—OH J
COOH CH 2—C—NH j O C—NH—CH2—CH2—OH C-NH-CH2-CH2-OH
J I J Il \ Il II Il
O
\ A/ O / C- 0
O ι Y 2—C—NH
π		 I
Il / \A Il
O
H3C-C-N NH—C- Λ -NH-CH2-CH2-OH
I J Il J
CHj O (
K
-CH2-N
CH
C-NH-CH2-CH2-OH J I *
CH2-C-NH
C-NH-CH2-CH2-OH
» 0
-NH-CH2-CH2-OH
C—NH- CH1-CH1-OH 0
B. Herstellung von Lösungen, die durch Injektion verabreichbar sind
Derartige Lösungen mit pharmazeutischer Qualität werden in Form des Methylglucamiti- oder Natriumsalzes hergestellt und enthalten 2838 oder 48 g jod pro 100 ml (Lösungen mit 2838 und 48% Jod).
Nach dem Einfallen in eine Ampulle unter Stickstoff wird der Stoff durch Erwärmen auf 120° C während einer Zeit von 20 Minuten sterilisiert
Tabelle V
"χι In der Tabelle V sind die Ergebnisse der Messung der Viskosität von Lösungen von Methylglucaminsalzen mit 28% Jod bei 37* C zusammengestellt Die Ergebnisse zeigen, daß, entgegen dem, was man erwarten konnte, die Verbindungen mit der Formel 1 in gelöstem Zustand
■» relativ geringe Viskositäten aufweisen.
Verbindung Viskosität bei 37°C in Zenlipoise
10.2
In der Tabelle VI sind die Ergebnisse der Messung der Osmolalitäl zusammengestellt.
Messung der Osmolalität.
Die Messung der Osmolalität erfolgte durch Extrapolieren der Werte, die mit aufeinanderfolgenden Verdünnungen mit Lösungen erhalten wurden, die 28% oder 38% Jod enthielten.
Die Osmolalität wurde mit einem Osmometer der Bauart FISK E. Modell 23O/D/33O D durchgeführt.
Dieser Apparat liefert Messungen in Milliosmolen
3.10 2M/1S8
pro kg Lösung. Pie Wirkungsweise basiert auf dem Prinzip der Kryoskopie, Die Messungen wurden mit Lösungen, die 28% Jod enthielten, durchgeführt
Tabelle VI Verbindung
Osmolalität raosraAg
a *) 1410 b *) 1390 c*) 950
350 270 370
*) a, b, c sind die folgenden Vergleichssubstanzen:
a: 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-acetamidobenzoe-
säure, b: 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyälhyl carbanioyl-5-acetamido-
benzoesäure, c: 5,5'-Adipoyldiimido-bis[2,4,6-trijod-N-methylisophthal]- säure.
Es ergibt sich, daß die Verbindungen mit der Formel i in Form des Methylglucaminsalzes eine Osmolalität besitzen, die erheblich niedriger ist als die der Vergleichsstoffe.
Im folgenden sind die Ergebnisse einer toxikologischen und pharmakologischen Vergleichsuntersuchung zusammengefaßt:
Bestimmung der akuten Toxizität
Toxizität bei intravenöser Injektion bei Mäusen
Die Bestimmung auf venösem Weg wurde bei der Maus lOPS, Stamm OFI, Schweizer Ursprung vorgenommen.
Jede Dosis wurde zehn Mäusen, und zwar fünf männlichen und fünf weiblichen, eingespritzt.
Die Injektionen wurden von Hand in die Caudalvene mit einer Geschwindikgiet von 2 ml/min vorgenommen.
Tabelle VII
Die Sterblichkeit wurde über 24 Stunden nach der Injektion ermittelt.
Untersuchung einer Elimination durch den . Gallen weg bei Katzen
Diese Untersuchung wurde bei ausgewachsenen männlichen oder weiblichen Katzen mit einem Gewicht von 3 bis 4 kg durchgeführt.
Der Stoff wurde auf intravenösem Wege mit einer in Dosis von 0,10 g Jod/kg in die innere Vena Saphena verabreicht Die Elimination des Stoffes wurde durch Röntgenkonirolle verfolgt
Aufnahmen, die die Gallenblase und die Blase sichtbar machten, wurden in folgenden Zeitabständen gemacht: ι". 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 5 Stunden und 6 Stunden.
Wirkung auf die Oberschenkeldurchblutung
Diese Untersuchung wurde an Handebas^rden, und -» zwar weiblichen oder männlichen, mit einem Gewicht von 7 bis 12 kg durchgeführt Die Anästhesie erfolgte mit Nembutal®.
Die verwendete fVienbutai^-Dosis betrug 30 mg/kg mit einer Prämedikation von Vetranquil® (intravenöse Gesamtinjektion 2^ mg). Die Atmung blieb spontan.
Die Untersuchung der Veränderungen der Durchblutung wurden in Höhe der rechten oder linken Arteria femoralis mit Hilfe einer elektromagnetischen Statham-Meßsonde durchgeführt
:n Die Injektionen wurden in eine Kollaterale zur Arteria femoralis in Strömungsrichtung hinter der Meßsonde mit Hilfe eines Katheders eingegeben, der entgegen der Strömungsrichtung in die Kollaterale eingeführt wurde, um den Durchfluß des Blutes nicht zu r> stören.
Die Injektionen wurden mit einem konstanten Volumen von 1,5 ml in 3 bis 5 Sekunden verabreicht
Gleichzeitig wurde die gleiche Menge einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid injiziert, ■»o Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle VII zusammengestellt
Nr. Gehalt an Jod Akute Periphere Gallenelimination
Art des Salzes Toxizität Vasodilatation bei der Katze
bei der Femoral· intravenös
Maus durchfluß
intravenös
g Jod/kg 0,10 g Jod/kg
28% MgI 28% MgI 38% Na 28% MgI 30% MgI 28% MgI
38% MgI
und Na-SaIz gemischt
28% MgI
15
15
17 5,4 5,6 6,2 5,7 0 0
0 0 0 0
a: 2,4,6-Trijod-3-methyl carbamoyl-S-acetamidobenzoesäure,
b: 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthyl carbamoyl-S-acetamidobenzoesäure.
c: 5,5'-Adipoyldiimino- bis|2,4,6-trijod-N-methylisophthal]-säure,
el: 2,4,6-Trijod- bis O^-tacetamidoJ-benzoesäure,
e: J,3'-Adipoyldiimino- bis[2,4,6-trijod-benzoe)-säure.
Bemerkungen: Die Anzahl der Kreuze entspricht der der beobachteten Effekte.
19 20
Im folgenden sind die Ergebnisse einer toxikologi- Zusammenfassend ist festzustellen, daß die Verbin-
schen Untersuchung aufgeführt, die an Ratten durch düngen mit der Formel I als Kontrastmittel für
intracisternale injektion nach dem Verfahren von E, hochwertige Röntgenuntersuehungen geeignet sind. Pie
Melanin (Investigative Radiology 1970, 5, 1, 13—21) hauptsächlichen Anwendungsgebiete for diese Verbin-
durchgeführt wurde, ■. düngen liegen bei der Urographie, bei der Angiogra-
phie, der Cholangiographie und der Myelographie.
Verbindung Dosis pro Ratte Sterblichkeit Die bevorzugte pharmazeutische Form der Kontrast-
mittel in Form wäßriger Lösungen von Salzen der
Verbindungen mit der Formel I vor.
1 56 mg Jod 1/10 m Pie wäßrigen Lösungen enthalten vorteilhafterweise
2 50 mg Jod 0/10 5 bis 100 g Salz pro 100 mi; die Menge an derartigen
3 56 mg Jod 0/10 Lösungen, die eingespritzt werden kann, kann zwischen c 17 mg Jod 9/10 5 und 1000 ml variieren.

Claims (1)

  1. Patentansprüche; 1.2,4,6-Trijodben2oesäure-Derivate der allgemeinen Formel
    N—C—CH2—N
    I Il R4 O
    CH2-C—NH R3
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