DD204476A5

DD204476A5 - Verfahren zur herstellung von halogenhaltigen, aromatischen carbonsaeureamiden

Info

Publication number: DD204476A5
Application number: DD82242885A
Authority: DD
Inventors: Ioana Dimo; Bruno Bonnemain; Michel J-Ch Hardouin; Jean Lautrou
Original assignee: Guerbet Sa
Priority date: 1981-08-28
Filing date: 1982-08-30
Publication date: 1983-11-30
Also published as: ES8308486A1; PL238049A1; IL66558A0; DK383682A; JPS5877851A; FI822978A0; FR2511870B1; FI822978A7; ZA826032B; FI822978L; HU187785B; EP0074307A1; AU8747582A; YU193382A; ES515285A0; NO822907L; FR2511870A1; KR840001125A

Abstract

Die vorliegende Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von Brom-Jod-Benzol-Verbindungen zum Gegenstand,die als Kontrastmittel in der Radiographie verwendet werden koennen und eine bessere Toleranz als analoge Poly-Jod-Verbindungen besitzen, bei Kontrastwerten in der gleichen Groessenordnung wie die Poly-Jod-Verbindungen.

Description

ν _ AP C 07 C / 242 885 6 ~ 61 359/11 4. 4. 1983

Verfahren zur Herstellung von gemischten Brom-Jod-Benzol-Verbindung en

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gemischten Brom-Jod-Benzol-Verbindungen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Kontrastmittel für die Radiographie.

Charakteristik der bekannten technischen Läsungen

Seit langem verwendet man als Kontrastmittel Jod-Benzol-Verbindungen, die im Benzolkern mehrere Jodatome besixzen, im allgemeinen 3 Jodatome pro Benzolkern, sowie verschiedene andere Substituenten· Diese anderen Substituenten sind pharmakologisch annehmbare Gruppen, die eine Verabreichung der Verbindungen an Mensch und Tier*ermöglichen. Die Substituenten werden im allgemeinen in der Weise gewählt, um den Verbindungen eine ausreichende Wasserlöslichkeit im Hinblick auf die Verabreichung in wäßriger Lösung zu verleihen.

Es wurden bisher mehrere Lösungen vorgeschlagen, um die Toleranz der als Kontrastmittel verwendeten Jod-Benzol-Verbindungen zu erhöhen·.Ein erster Typ der Lösungen besteht darin, Strukturen zu synthetisieren, die zwei oder drei Trijod-Benzolkerne aufweisen (siehe z. 3. die ÜS-PS 3 290 366 und GB-PS 1 346 795).

Ein zweiter Typ der Lösungen besteht darin, andere Substituenten als Jodatome in der Weise auszuwählen, um eine bes-

0 λ \.107 -10 2 1 * n>7 <Λ'Ί Ό ~

J · iuiu Iw w _, V*. i xj ι u J

242885 6

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sere Toleranz zu erhalten. Insbesondere orientiert man sich dabei auf nicht-ionische Strukturen, d. h·, daß sie keine ionischen Substituenten wie Carboxylgruppen aufweisen (siehe ζ. B. die DE-PS 2 031 724 und PR-PS 2 253 509).

Ein dritter Typ der Lösungen besteht darin, polyjodierte, asymmetrische Di- oder Tribenzolverbindungen zu synthetisieren, die eine einzige ionische Gruppe aufweisen (siehe z. B. US-PS 4 014 986).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die eine erhöhte Toleranz und gleiche Kontrastwirkung aufweisen·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das Problem der ToIeranzerhöhung bei den Jod-Benzol-Verbindungen auf eine grundlegend neue, von den"bisher bekannten Lösungen verschiedene Art und Weise durch den Ersatz eines Teils der Jodatome im Kern der bekannten Jod-Benzöl-Verbindungen durch Bromatome zu lösen.

Erfindungsgemäß wird nicht nur die Toleranz der Verbindungen erhöht, sondern es bleibt auch die Kontrastwirkung in der gleichen Größenordnung erhalten.

Diese letzte Tatsache ist besonders überraschend, denn man mußte normalerweise erwarten, daß der Austausch von Jodatomen durch Bromatome eine merkliche Verringerung der Kontrastwir-

Z4Z885

61 359/11 - 3 -

kung eines Atoms auf Röntgenstrahlen proportional zur 'Wirksamkeit 3 seiner Atomnummer ist (J· Duheiz, "V· Bismuth, M, Laval-Jeantet - Traite de radiodiagnostic, vol. 1 L-image radiologique, Masson et Cie, 1969)· Die Atomnummer von Brom ist 35 und diejenige von Jod 53· Die durch Brom verliehene Kontrastwirkung müßte daher drei- bis viermal schwächer sein. Man konnte daher erwarten, daß der Austausch eines Teils der Jodatome durch Bromatome zu einer erheblichen Verringerung der Kontrastwirkung führt, und zwar in einem solchan Maße, daß die Verbindung praktisch nicht mehr als Kontrastmittel verwendbar ist· Im Gegensatz dazu kann man jedoch durch den partiellen Austausch von Jodatomen durch Bromatome eine Kontrastwirkung in der gleichen Größenordnung erreichen, wie sie von entsprechenden Poly-Jodverbindungen bekannt ist· Außerdem kommt ein erheblicher ökonomischer Vorteil hinzu, denn Brom ist gegenwärtig weit weniger kostspieliger als Jod»

Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung darauf, gemischte Brom-Jod-Benzol-Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Kontrastmittel in der Radiographie verwendet werden können und eine größere Toleranz als die in der Radiographie als Kontrastmittel verwendeten PoIy-Jodverbindungen aufweisen, wobei ihre Kontrastwirkung in der gleichen Größenordnung liegt wie bei den Poly-Jod-Verbindungen.

In den Verbindungen beträgt die Anzahl der Kern-Bromatome vorteilhafterweise 1 : 2 bis 2 : 1 in bezug auf die Anzahl. der Kern-Jodatome, Vorzugsweise ist die Anzahl der Bromatome gleich der der Jodatome in den Verbindungen· Ss kann sich dabei insbesondere um Verbindungen mi Ij zwei Benzolkernen handeln, deren einer Kern trijodiert und deren anderer Kern tribromiert ist·

242885 6

61 359/11

Die durch, die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellten gemischten Verbindungen Können insbesondere die folgenden Verbindungen sein:

I - Verbindungen der Formel I

(D,

in der 2L. , 2U ^¹¹^ ^3 unter Jo^ ^d- Brom ausgewählt werden,

wobei J und Br gleichzeitig anwesend sind und

Q₁, Q₂ und Q- pharmakologisch annehmbare Gruppen sind· II - Verbindungen der Formel II

in der

X., X₂* ^Σ3» ^XA> ²5 ¹^d ²^ ^un"^{ter Jo(3}· ^¹¹¹^ Brom ausgewählt werden, wobei J und 3r gleichzeitig anwesend sind und Q-j» Q2» Q3» ^4» ^1» ^Y2 ^*¹^ ^P P^narmaIs:oloS^iscn annehmbare Gruppen sind.

Unter den Verbindungen der Formel II besitzt eine vorteilhafte Klasse von Verbindungen die Formel II a

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Y- -P-

(II a),

in der

Q>j» Q2» Q3» Q4» ^Y-pen sind·

4» ^Y-j

^un<i -¹*¹ ο log is eh annehmbare Grup

III - Verbindungen der Pormel III

in der

und Zg unter Jod und Brom ausgeZ^, Z., Zc, wählt werden, wobei J und Br gleichzeitig anwesend sind und

Q₁, Q₂. Q3» Q4» Q

5»

» ^Y2» ^Y3» ^Y4»

2» ^Y3» ^Y4 ologi sch

annehmbare Gruppen sind.

IT - Verbindungen der Pormel IV

- P

(IV),

242885

61 359/11 - 6 -

in der

Χ.., X₂, X^, X,, Xc, Xg, Χγ, Xg und Xg unter Jod und Brom ausgewählt werden, wobei J und Br gleichzeitig anwesend sind und

Q-Ji Q₂» Q3» Q4» Q5» Qg» ^Y-j » ^Y ₂» Y3 v&d. P pharmazeutisch annehmbare Gruppen sind·

Es werden im folgenden Beispiele für die Gruppen der Typen Q, Y, Z und ? gegeben.

1· Gruppen des Typs Q

a) Wasserstoff

b) hydrophile Aminogruppen

wie © der Gruppen Ä der Formel

in der

m gleich 0, 1 oder 2 ist, η gleich 0 bis 6 ist,

und die Radikale R^, R₂, R₂ und Rg Gruppen der Formel

- (CHZ)_aT mit a = 0 bis 5

ZaH oder OH

T = H, OH oder COOH

^{b = 1 bis 5} d = 1 bis 5

ρ = 1 bis 5 und

- Zuckerrest bedeuten.

L ⁴ί L Ö Ö ü O

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7 -

Als typische Beispiele derartiger Gruppen kann man Gruppen der folgenden Formeln angeben:

CH₀OH CH₀-CH₀-OH

t 2 y 2

ι -IT f.

-NH-CH ; -IT \ ; -H-C-CH-;

» ^ t tr J

CH₂OH CH₂CH₂-OH CH₃

N-C- (CHOH)₅H; -HH-

(^) Gruppen der Formel C-A

1 '

(CH₂)_nH

in der η gleich. 0 bis 3 ist und A eine Stickstoffgruppe wie oben definiert darstellt.

- Gruppen der Formel

(CHZ)_a1T

SO₃H

in der Z=H oder OH T=H oder OH

a^= 0 bis 3 sind·

242885 6

61 359/11 - 8 -

c) Ether- oder Estergruppen wie

QAlkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert, insbesondere durch Kohlenstoff- oder Aminogruppen, wie die vorstehend definierte Gruppe A ;

in der m = 0, 1 oder 2 η = 0 bis 6

a = 0 bis 6

Z = H, OH oder ₂

T₁S H, OH oder NH₂ sind;

£) Gruppen der Formel - 0 - C - Ar ,

der Ar ein aromatisches Radikal darstellt;

φ Gruppen der Formel

- 0 - C - A oder -O-C-C-A

I! U I

0 0 0

in der A wie oben definiert ist.

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61 359/11

d) Sulfonyl-Gruppen wie Qdie Gruppe -SO^H,

|die Gruppen der Pormel - SQ₀-A, in der A wie vorstehend definiert ist·

e) Mit Kohlenstoff verbundene Gruppen wie QGruppen der Pormel -

in der a - O bis 6

TaH oder OH T=H oder OH sind·

(^Gruppen der Pormel -(CHg)-O-Ar,

in der Ar ein aromatisches Radikal darstellt,

ζ)Gruppen der Pormel

OH

-(0Η₂)_η-σ-Η oder -(CH₂)_n-CHi

S OH-

-(CH₂)_n-C-OH 0

-(0H₂)_n-C-A

in der η = 0 bis 6 und

A wie vorstehend definiert ist·

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^Gruppen der Formel -C-O-(CHZ) T,

in der a = O bis 6

Z=H oder OH

T=H oder OH sind.

Q Gruppen der Formel -C=HH

0(CHZ)₀T,

in der a = 0 bis 3

Z=H Oder OH T=H oder OH

sind·

üGruppe -c am

2· Gruppen vom Ttp Y (bivalent)

a) mit Kohlenstoff verbundene Gruppen

TCHZ)

Q Gruppen der Ponael

— η

in der a, b = 0 bis 6, η = 1 bis Z = H Oder OH T = H oder OH sind,

ζ/die Gruppen -C-

61 359/11 - 11 -

£)Gruppen der Formel -CH-

0(CHZ)₀T,

El

in der a = 0 bi3 6

Z * H Oder OH

T=H oder OH sind,

Qdie Gruppe -CH-

SH

b) Gruppen eines anderen Typs -wie

Gruppe -S-O

φ Gruppen der Formel -S-

0(CH₂)_n1H

mit n- a 1 bis 6

(?) die Ozy-Gruppe - O Q Grrtppen der Pormel -

(CHZ) T,

in der a = O bis 3

Z, !»Η Oder OH sind,

φGruppen der Formal

(CHZ)_bT

(CHZ)₀T

Z4Z88Ö

61 359/11

- 12 -

in der a, b = O bis

Z, T = H oder OH sind·

3· Gruppen vom Typ P

Die divalenten Gruppen P können der folgenden Pormel entsprechen

(CHZ)₀T

- (CHU)_f - (CHY)_g -

oder —

SO.

(CHB)-D ,

in denen d, e, h, j = 0,1 oder 2 a, f, g, i β 0 bis 6 Z, U_t B, V H, OH, Br, (CH₂)_nC00H

mit η = 0 bis 3, T, D a H oder OH sind·

können andere Reste in die Brücken eingeschoben werden, wie die Gruppen der Pormel

-0-, -S-, -CH« - S"

Ä ,

242885 S

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- 13 -

Die trivalenten Gruppen P können Gruppen der folgenden Formel sein:

-co(CH₂)_k-ir

mit k = 0 bis 4.

Eine bevorzugte Gruppe der durch die Erfindung zur Verfügung gestellten gemischten Verbindungen sind Verbindungen der Formel V

J-CO-CCH^-BH-

(CHZ)_n3H

HH-CO-

in der X., Z₂ ^UI1^· ^3 Brom oder Jod darstellen,

wobei mindestens eines von den beiden anderen verschieden ist,

Q₁ ist eine Gruppe· -COOH oder-eine-Gruppe der Formel

-CON

, wobei R-3 und H_A unabhängig

voneinander, ein Wasserstoffatom, ein niederes Alky!radikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder ein niederes Carboxyalkylradikal ist,

Q stellt ein Wasserstoffatom, ein CH₂OH-Radikai, ein Cyano radikal oder ein Radikal der Formel

242885

61 359/11 U -

-COU dar, wobei R_q und Rs unabhängig

voneinander ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder niederes Alkanoyl, niederes Oxyalkyl, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel

-N- CORy bedeutet, wobei R~ ein niederes

Alkylradikal, niederes Hydroxyalky!radikal oder niederes Alkoxyniederes-Alkylradikal ist und R_Q ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder niederes Hydroxyalkylradikal darstellt,

Q- und Qi bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Cyanoradikal, ein CH₂OH-Radikal, ein Radikal der Formel

- COH , la der H₉ und E₁₀ die für

R₁- und R^ gegebenen Bedeutungen besitzen, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel

- COR-J₁, in der R₁₁ die für R^ gegebene

»12

Bedeutung und R₁₂ die für Rg gegebene Bedeutung besitzen,

Q4 stellt eine Aminogruppe, ein Cyanoradikal oder eine Gruppe

Z4Z885

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- 15 -

-H- COR-c dar, wobei IL₁- ein

niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder ein niederes Alkoxy-niederes-Alkylradikal ist,

R₁^ ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder ein niederes Alkanoylradikal ist,

Z ist H oder OH n- und n« sind gleich 1 bis 5 n-, ist gleich 0 bis 3, und b ist 0 oder 1, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze,

In der vorliegenden Anmeldung bezeichnet der Ausdruck "niederes" im allgemeinen Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen·

Um die Verbindungen der Formel V herzustellen, kann man verfahren, wie im US-Patent 4-014 986 beschrieben, und zwar so, daB man die Kondensation eines Amins der Formel VI

	^1	HH	•oo	^Q3	—
				Λ
	* N-C0(CH₂)_a1-		TqT
	(CHZ)_n3H			^s NHCO ( CH₂ )_n2HH
	Säurechlorid
mit einem		der Formel	VII

242885 6

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- 16 -

Cl-CO

(VII)

durchführt, insbesondere in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 60 ⁰C und in Anwesenheit eines Säure-Akzeptors·

H"och allgemeiner kann festgestellt werden, daß die gemischten Brom-Jod-Benzol-Verbindungen nach den gleichen Verfahren erhalten werden können, wie sie für die analogen Poly-Jod-Verbindungen angewendet werden. Zu diesem Zweck führt man insbesondere Reaktionen durch wie Halogenierung, Alkylierung, Acylierung (durch Kondensation eines Säurechlorids mit einem Amin oder Alkohol) oder Salzbildung, die umfassend für die analogen Poly-Jod-Verbindungen beschrieben wurden.

Daher können beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII),

COST-(ClL,) -UCO ι *- "· ι

I R-iT R-I ο

If IO

in der X. Brom und X₂ ^⁰^ oder X-. Jod und X₂ Brom sind, Q- und Q. stellen unabhängig voneinander ein Aminoradikal oder ein Radikal der Pormel

dar, in der

ein niederes Alkylradikal,

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ein mono- oder polyhydrexyliertes, niederes Alkylradikal oder ein niederes Alkoxy-niederes-Alkylradikal darstellt und R₂Q ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal ist,

Qg und Q, bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatoa, ein CHgOH-Eadikal, ein Radikal der Formel

-CO-N , wobei R₅ und R₀ ein Wasserstoff-

atom, ein niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydrozyliertes, niederes Alkylradikal oder niederes Alkanoylniederes-Oxyalkyl, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel

bedeuten, wobei R- ein niederes Alkylradikal, mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und Rg ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder niederes Hydroxyalkylradikal ist,

und R-γ und R-g unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal· oder ein niederes Hydroxyalkylradikal sind, und

η ist eine ganze Zahl von 1 bis 5, hergestellt werden, in dem man die Kondensation eines Amins der Formel ΓΣ

C03-(CH₉) -NH (IX)

242885

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mit einem Säurechlorid der Formel X

Gl-CO ^^^-^"^ ⁿ ^

durchführt, wobei sich an diese Reaktion gegebenenfalls eine Acylierungs-Reaktion anschließt.

Die Verfahrensbedingungen können dieselben sein, wie in der FR-PS 2 313 018 beschrieben.

In der gleichen Weise können Verbindungen der Formel XI

3OiIH(CH₀) -COlJ ^Sn ^n ' I ^Qi R₂₁ ^X1

in der X₁ Brom und X₂ Jod oder X₁ Jod und X₂ Brom sind,

Q₁ ist eine Gruppe COOH

Q₂ stellt ein Wasserstoffatom, ein CHgOH-Radikal oder ein

Radikal der Formel

-CO-B dar, wobei E- und

ein Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oi^ralkyl, eine Aminogruppe oder ein

Radikal der Formel

242885 E

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-N-COR , darstellen, wobei R₇ ein niederes ι 7 ι

«8

Alkylradikal, niederes Hydrozyalkylradikal oder niederes Alkozy-niederes-Alkyl ist und Rg ein 7/asserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder niederes Hydroxyalkylradikal darstellt, Q^ "bedeutet ein Radikal der Formel

R₁

, in der R₁₁ die für R₇

Ί2

gegebene Bedeutung und R₁₂ die für Rq gegebene Bedeutung besitzen. R₂₁ stellt ein V/asserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder niederes Hydroxyalkylradikal dar, und η ist eine ganze Zahl von 1 bis 5, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt werden, indem man die Kondensation eines Amins der Formel ZII

Q-

(XII)

mit einem Säuredichlorid der Formel ZIII

(ZIII)

durchführt, wobei sich an diese Reaktion gegebenenfalls eine Acylierungs- und/oder Salzbildungsreaktion anschließt.

242885 E

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Die Verfahrensbedingungen können dieselben sein, wie in der PR-PS 2 347 339 beschrieben.

Ausführungsbei3piel

Im folgenden werden Beispiele zur Herstellung der gemischten Brom-Jod-Benzol-Verbindungen gegeben·

In diesen Beispielen werden die Produkte durch ihren Rf-Wert aus der DünnschichtChromatographie mittels Silicagel-Schicht charakterisiert, wobei die folgenden Elui erdungsmittel verwendet wurden:

- Eluant 1: Benzol/Methylethylketon/Ameisensäure

(60/25/20)

- Eluant 2: n-Butanol/Essigsäure/Wasser

(50/11/25).

Beispiel 1

Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-H-hydroxyethylcarbamoyl-(2,4,6-Tri j od^-H-methylcarbamoyl-H-methyl-S-H-acetylaminobenzoyl)-5-glycylamino-benzoesäure (Verbindung 1

COOH CH₃-H-COCH₃

Br I Br ill

HO-CH₂CH₂IiHCO ' T HHCOCH₂HH-CO

I - Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-H-hydro:xyethylcarbamoyl-5-amino-benzoesäure

Z4ZÖÖG ö

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Man stellt eine Suspension von 1 Mol N-Hydroxy-3-ethylcarbamoyl-5-ataiino-benzoesäure in 4 Liter Wasser und 820 ml konz. Salzsäure her. Dann fügt man tropfenweise 230 ml (9 Mol) Brom hinzu. Anschließend setzt man das Rühren noch 24 Std. bei Umgebungstemperatur fort. Man zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit 2 1 Wasser von 90 ⁰C und trocknet 24 Std. lang bei 110 ⁰C.

Ausbeute: 96,5 % Reinheitskontrolle:

- CCM mit Sluant Benzol/Methylethylketon (MSC)

Ameisensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsproduktes: 0,05 Rf des bromierten Produktes: 0,55

- Reinheit gemäß Brombestimmung: 100 %

II - Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-?T-hydroxyethylcarbamoyl-5-aminoacetamido-benzoesäure

a) Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-Ii-phthalamido-acetoxyethyl-carbamoyl-S-phthalimidoacetylaminobenzoesäure

COOH

NCEUCOOOt₀OT₀NHCO-^NV*sNHCOOT₉IT v.

^ά CO

Man löst 322 g (0,7 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-amino-benzoesäure in 60 ml Dimethylacetamid.

242885

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Dann fügt man portionsweise 392 g (1,75 mol) Phthalyl-glycin-Säurechlorid hinzu.

Uach 48 Std. langem Rühren bei Umgebungstemperatur gießt man die Lösung In 2 1 Wasser von 70 ⁰C. Es gibt eine Fällung, wonach man noch eine 1/2 Std. rührt und dann zentrifugiert.

Das Produkt wird ohne Trocknung und Reinigung in der folgenden Stufe weiterverwendet·

Kontrolle:

CCM mit Sluant Benzol/MEC/Ameisensäure

(60/25/20) : Rf 0,7 (Ausgangsprodukt: Rf 0,55).

b) Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-aminoacetamido-benzoesäure

HOCH₂CH

Man stellt eine Suspension des wie vorstehend erhaltenen Produktes in 2,4 1 Wasser und 204 ml Hydrazinhydrat her. Man erhitzt 1 Std. lang auf 90 ⁰C und rührt anschließend 48 Std. lang bei Umgebungstemperatur. Ss gibt eine Kristallisation.

Dann zentrifugiert man und klärt mit Wasser. Man erhält ein Produkt, das 10 bis 15 % Phthalhydrazid enthält. Das Produkt wird in 1 1 Wasser und 100 ml konz. Schwefelsäure aufgenom-

242885 S

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men und die Mischung auf 90 ⁰C erhitzt· Man trennt den unlöslichen Anteil durch Filtration und stellt anschließend mit Ammoniak den pH-Wert auf 3-4 ein.

Dann IaBt man über Hacht bei Umgebungstemperatur kristallisieren.

Nach dem Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Trockenschrank erhält man 175 g des Produkts, was einer Aus beute von 48,5 % entspricht.

Reinheitskontrolle:

1) GCM mit Sluant Benzol/MSC/Ameisensäure (60/25/20) : Rf

0,05 (orange-gelber Fleck nach Entwicklung mit Hinhydrin)·

Bs verbleiben ca. 1 % Phthalhydrazid mit Rf 0,75.

2) Reinheit gemäß Jodbestimmung: 98 %*

III- Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxy-

ethylcarbamoyl-(2,4,6-tri^ od-3-ii-methylcarbamoyl-N-.

methyl-S-N-acetylamino-benzoylj-S-glycylaminobenzoesäure

a) Kondensation

stellt eine Suspension von 75 g (0,145 Mol) 2,4,6-Tribrom ^-H-hydroxyethylcarbamoyl-S-amino acetamido-benzoeaäure in einer Mischung von 75 ml Dirnethylacetamid und 56 ml (0,4 Mol)

Z4ZÖ8D ö

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24 -

Triethylamin her. Dann fügt man 103 g (0,159 Mol) 2,4,6-Trijod-3-S'-methylcarbamoyl-li-methyl-5-JiT-acetylainino-benzoesäurechlorid hinzu. Man rührt 3 Std. lang bei 45 ⁰C und überprüft das Ende der Reaktion durch CCM.

erhaltene Losung wird in 500 ml Wasser und 40 ml konz. Salzsäure gegossen, wobei sich ein niederschlag bildet. Man läßt noch 15 Std. lang bei Umgebungstemperatur rühren. Nach der Zentrifugierung nimmt man das Produkt in 300 ml Wasser auf und löst es durch Zugabe von 5-N-Sodalösung (pH = 7,8_)_, dann fällt man von neuem durch 5-K^--S al ζ säure.

Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 60 ⁰C.

Man erhält 114,5 g rohes Produkt, was einer Ausbeute von 70 % entspricht»

b) Reinigung

Sie wird durch Kristallisation aus der 7/ärme in abs. Ethanol durchgeführt·

114 g des Produktes werden mit 125 ml absol. Ethanol in Suspension gebracht. Dann erhitzt man unter Rückfluß, wonach die Lösung und dann die Kristallsation erfolgen. Man führt die Erhitzung noch 24 Std. lang fort und läßt dann erkalten.

!fach Zentrifugierung und Trocknung wird das Produkt in 250 ml Wasser und Soda gelöst. Man stellt den pH-Wert mit Essigsäure auf 4-5 ein und filtriert zweimal über Kohle 3SA. Man filtriert und säuert dann mit konz. Salzsäure an.

242885

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Nach Zentrifugierung, Waschen mit Wasser und Trocknung im Trockenschrank bei 60 ⁰C erhält man 54,5 g des reinen Produkts, was einer Ausbeute von 47,5 % entspricht.

Heinheitskontrolle:

a) CCM mit Eluant Benzol(Methylethylketon/Ameisensäure) (60/25/20) : Rf 0,15.

CCM mit Eluant Butanol/Sssigsäure/Wasser (50/11/25) : Rf 0,3 und 0,8.

2) Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 97 %

3) Reinheit gemäß Jodbestimmung: 100 %, gemäß Brombestimmung: 100 %.

Beispiel 2

Herstellung von 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-(2,4,6-tribrom-3-N-methylcarbamoyl-N-methyl-5-N-acetylamij2o-benzoyl)-5-glycylamino-benzoesäure (Verbindung 2)

COOH CH₃-Ii-COCH₃

HOCH₀CH₀HHCO ^T HH-COOCh₀NH-CO ^ χ ^ CONHCH ^{ά ά} J Br

I - Herstellung von 2^,o-

methyl-5-N-acetylamino-benzoesäure

COOH

CH₃NHCO ^\ N-COCH₃ ³

242 885 6

61 359/11 - 26 -

1) Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-&-methylcarbamoyl-5-aminobenzoesäure

Man stellt eine Suspension von 194 g (1 Mol) 3-N-methylcarbamoyl-5-amino-benzoesäure in 4 1 Wasser und 820 ml konz. Salzsäure her· Dann fügt man tropfenweise 230 ml (9 Mol) Brom hinzu. Mq ρ setzt das Rühren noch 24 Std. lang bei Umgebungstemperatur fort. Dann zentrifugiert man, wäscht den niederschlag mit 2 1 Wasser von 90 ⁰C und trocknet anschließend 24 Std. lang bei 110 ⁰C.

Man erhält 410 g rohe Säure, was einer Ausbeute von 95 % entspricht.

Reinheitskontrolle:

1) CCM mit Eluant Benzο1/MSC/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsprodukts: 0,1 Rf des bromierten Produkts: 0,7

2) Reinheit gemäß Brombestimmung: 98 %,

3) Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-^-methylcarbajnoyl-5-N-acetylamino-benzoesäure

Z4Z885 6

61 359/11

27 -

CH^IiHCO

a) Kondensation

Man stellt eine Suspension von 230 g (0,5 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N-methylcarbamoyl-5-amino-benzoesäure in 200 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Essigsäure her· Dann fügt man tropfenweise 60 ml konz. Schwefelsäure hinzu, wobei die Temperatur nicht höher als 55 bis 60 ⁰C steigen darf. Man rührt noch 1 Std. lang bei 55 ⁰C und gibt danach Schwefelsäure hinzu. Die erhaltene Lösung wird dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Es gibt eine Fällung, und man, rührt noch 24 Std, bei Umgebungstemperatur. Dann zentrifugiert man, wäscht mit 7/asser und trocknet anschließend 16 Std. lang bei 80 ⁰C im Trockenschrank·

Man erhält 240 g rohe Säure, was einer Ausbeute von 100 % entspricht·

b) Reinigung

Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation über das Ammoniumsalζ·

Man stellt eine Suspension von 42 g roher Säure in 45 ml 7/asser her. Dann, fügt man 10-Ii-Ammoniaklösung bis zur Auflösung hinzu (pH =7-8). Man rührt 24 Std. lang bei Umge-

242885 S

61 359/11 - 28 -

bungstemperatur· Ea erfolgt die Kristallisation, man zentrifugiert und klärt durch 10 ml Wasser. Der Niederschlag wird in 500 ml Wasser von 90 ⁰C gelöst. Dann "behandelt man zweimal mit Kohle 3SA innerhalb von 2 Std. bei 80 ⁰C. Man fällt das Produkt durch Salzsäure 1/10· Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet über Nacht bei 80 ⁰C,

Man erhält 30 g des Produkts, was einer Ausbeute von 71 % entspricht.

Reinheitskontrolle:

1) CGM - mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20)

Rf des Ausgangsprodukts: 0,7 Rf des acetylierten Produkts: 0,35 - mit Eluant Butanol/Essigsäure/Wasser (60/11/25) Rf des Ausgangsprodukts: 0,75 Rf des acetylierten Produkts: 0,3

2) Reinheit gemäB BrombeStimmung: 100 %

3. Reinheit gemäß Bestimmung an S_oda:· 99 %·

3) Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-N-methylcarbamoyl-N-methyl 5-N-acetylamino-benzoesäure

a) Methylierung

CH3NHCO I N-GOGH₃

24Z88Ö 6

61 359/11

- 29 -

Man löst 189 g (0,4 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N-methylcarbamoyl-5-H-acetylamino-benzoesäure in 184 nil 5-N-Sodalösung (0,92 Mol). Dann fügt man 32,4 ml (0,52 Mol) Methyljodid hinzu und rührt 24 Std. lang bei Umgebungstemperatur. Das Ende der Reaktion wird durch CCM kontrolliert, Sluant : Butanol/Essigsäure/ Wasser (50/11/25). Man gießt die Lösung in 300 ml Wasser und 75 ml konz. Salzsäure, -wonach die Ausfällung erfolgt» Man läßt noch 5 Std. lang kristallisieren und zentrifugiert dann. Der Niederschlag wird in 500 ml Wasser aufgenommen und 1Q-JI-Sodalösung bis zur Auflösung zugegeben, dann stellt man durch Zugabe von Essigsäure wieder einen pH-Wert von 4 ein. Zur Entfärbung der Lösung gibt man 1 ml Natriumbisulfit-Lösung zu. Man fällt im sauren Medium, zentrifuguert, wäscht mit Wasser und trocknet 24 Std. lang bei 80 ⁰C.

Man erhält 157 g des Produkts, was einer Ausbeute von 81 % für die Methylierung entspricht.

b) Reinigung

Die Reinigung erfolgt durch Rekristallisation aus einer Ethanol-Wasser-Mischung.

Man stellt eine Suspension von 100 g der rohen Säure in 500 ml Wasser her. Man erhitzt auf 30 ⁰C und gibt langsam 130 ml Ethanol (95 %ig) bis zur völligen Auflösung hinzu. Man filtriert und läßt unter Rühren 24 Std. lang kristallisieren. Man zentrifugiert, klärt durch eine V/asser-Sthanol-Mischung und trocknet im Trockenschrank 24 Std. lang bei 80 ⁰C.

Man erhält 62,8 g des Produkts, das man in 200 ml 7/asser und Soda löst. Man axellt den pH-Wert auf 4-5 mit Essigsäure

242S8S

61 359/11 - 30 -

ein und "behandelt zweimal mit Kohle, ^ann filtriert man und säuert mit konz· Salzsäure an. Nach Zentrifugeerung, Waschen mit Wasser und Trocknung 24 Std. lang bei 80 ⁰C erhält man 50 g des reinen Produkts, was einer Ausbeute von 50 % entspricht·

Reinheitskontrolle:

1) CCM mit Eluant Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) Rf des Auagangsprodukts: 0,3 Rf des methylierten Produkts: 0,25 und 0,35.

2) Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 97 %

3) Reinheit gemäB Brombestimmung: 97 %·

II - Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-2i-nethylcarbamoyl-II-me thy 1-5-IT-ace ty lamino-benzoe säurechlorid

COCl

CCH-.3HC0

Man stellt eine Suspension von 296 g (0,59 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-iI-niethylcarbamoyl-iI-methyl-5-2r-acetylamino-benzoe3äure in 600 ml Thionylchlorid her· Man erhitzt 3 Std. lang unter Rühren auf 80 ⁰C. Man erhält eine Lösung und verdampft das überschüssige Thionylchlorid im Yakuum. Der pastöse Rückstand wird in 500 ml Isopropylether aufgenommen und die Mischung 24 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es erfolgt die Kristallisation, üach Zentrifugierung und Klärung mit Isopropylether wäscht man den Niederschlag unter Rühren 24 Std· lang bei Umgebungstemperatur in 250 ml Aceton. Man zentri-

24288

61 359/11 - 31 -

fugiert, klärt mit 50 ml Aceton und trocknet das Produkt anschließend unter Vakuum.

Man erhält 150 g eines klaren, beigefarbenen Produkts, was einer Ausbeute von 50,5 % entspricht,

Reinheitskontrolle: ·

1) CCM (nach Reaktion mit Monoethanolamin im Überschuß,

in Dimethylacetamid)

mit Sluant Benzol/Methylethylketon/Ameisensäure (βθ/25/20):

Rf des Ausgangsprodukts: 0,57

Rf des mit Monoethanolamin kondensierten Produkts: 0,35·

2).Bestimmung des Säurechlorids durch Propylamin: 105 %·

III - Herstellung von 2^,ö-Irijod-O-li-hydroxyethylcarbamoyl-2,4,6-tribrom-3-5^-methylcarbamoyl-2I-methyl-5-N-acetylaminobenzoyl)-5-glycylamino-benzoesäure

Die 2,4,6-Tri;j od-3-Sr-hydroxyethylcarbamoyl-(2,4,6-tribrom-3-U-methylcarbamoyl-Ii-niethyl-S-^-acetylamino'-benzoyD-S-glycylamino-benzoesäure wird wie in Beispiel 1-III hergestellt, ausgehend von 2,4,6-Trijod-3-ii-hydroxyethylcarbamoyl-5-arainoacet_amido-benzoesäure und 2,4,6-Tribrom-3-N-methylcarbamoyl-2I-methyl-5-^-acetylamino-benzoe3äure«

Ausbeute roh: 55 % - Ausbeute global: 21 %.

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- 31 -

Reinheitskontrolle:

1) CCM

- mit Bluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20): Rf 0,3

- mit Eluaat Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25): Rf 0,2 - 0,3.

2) Reinheit durch Bestimmung an Methylat: 99,6 %.

3) Reinheit durch Jodbestimmung: 98,3 %

durch Brombestiminung: 99 »4 %·

Beispiel 3

Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-H-hydroxyethylcarbamoyl-2,4,6-triQ od-3-3"-hydroxyethylcarbamoyl-li-methyl-5-N-ace tylami.nobenzoyl)-5-glycylamino-benzoesäure (Verbindung 3)

HOCH₀CH₉HHCCr ( HHCOCH₉IiHCO ^ T COHHCH₉CH₉Oh

I - Herstellung von 2 ^,ö-TriiJod^-H-acetoxyethylcarbamoyl-H-methyl-5-H-acetylamino-benzoesäure

COOH

j I j

CH^CO-H T^ COHHCH₉CH₉OCOCh

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900 g (1,38 Mol) 2,4,6-Tri.jod-3-N-hydrosyethylcarbamoyl-N-methyl-5-N-acetylamino-benzoesäure werden in 1500 ml Dioxan in Suspension gebracht. Dann fügt man tropfenweise 198 ml Acetylchlorid hinzu. Nach Ablauf von 4 Std. Erhitzen auf 80 ⁰C erhält man eine klare Lösung. Nach Abkühlung gießt man diese Lösung in 4,5 1 Isopropylether. Man erhält weiße Kristalle, die man zentrifugiert, mit Wasser wäscht und im Trokkenschrank bei 70 ⁰C trocknet.

Ausbeute: annähernd 100 %· CCM, mit Sluant 1: Rf 0,45.

II - Herstellung von 2,4,6-Trijod-3-N-acetoxyethylcarbamoyl -N-methyl-S-N-acetylamino-benzoesäurechlorid

CH^CO-N J CONHCH₀CH₀OCO CH ^J ' ¹J ^d *

96O g der vorstehenden Säure werden in 2080 ml Thionylchlorid 6 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Säurechlorid kristallisiert in Thionylchlorid und wird nach Abkühlung zentrifugiert und mit Isopropylether gewaschen.

Ausbeute: 55 %

Reinheitskontrolle:

- Bestimmung von organischem Chlor: 101 %

- CCM mit 31uant 1: Rf 0,6 nach Kondensation mit Isopropylamin.

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III - Kondensation

Die 2,4,6-Tribrom-3-II-iiydrosyethylcarbamoyl-(2,4,6-tri3od-3-N-acetoxyethylcarbamoyl-N-metnyl-5-^-acetylaniino-benzoyl) -5-glycylainino-benzoesäure der Formel

CH₃-IT-COCH₃

HOCH₂CH₂HHCCr ηΤ^ IiHCO CH₂ITHCO ^J^ COIiHCH₂CH₂OCOCH₃

wird wie in Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 2,4,6-TribroIn-3-IT-hydroxyethylcarbaInoyl-5-amino-acetamido-benzoesäure und 2,4,6-Tri3od-3-IT-aceto2yethylcarbamoyl-II-methyl-5-IT-acetylamino-benzoesäurechlorid.

Ausbeute der Kondensation: 70 %, Seinheitskontrolle durch CCM mit Sluant 1: Rf 0,1.

IY - Verseifung

Das vorstehende Produkt wird in 320 ml 23-Sodalösung gelöst. Man erhitzt 2 Std. lang auf 50 ⁰C und fällt dann das Produkt mit Salzsäure, anschließend zentrifugiert man, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 70 ⁰C.

Ausbeute; 65 %

V - Reinigung

Sie wird über die Kristallisation des Methylamin-Salzes in Sthanol durchgeführt. Das gereinigte Produkt wird zentrifu-

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35 -

giert und anschließend mit Propanol 2 Std. lang bei 80 ⁰C gewaschen.

Das Methyl amins al ζ wird dann in Sodalö'sung gelöst und anschließend mit Kohle 3SA 3 Stunden lang bei 60 ⁰C behandelt, um es zu entfärben.

Das gereinigte, zentrifugierte Produkt wird mit Wasser bis zur Abwesenheit von Chlorid und von Methylaminspuren gewaschen.

Reinheitskontrolle:

1) CCM

- mit Sluant 1: Rf 0,1,

- mit Eluant 2: Rf 0,25 und 0,3.

2) Reinheit gemäß Jodbestimmung: 97 %·

3) Reinheit gemäß Brombestimmung: 96 %*

Beispiel 4

Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-N-hydrozyethylcarbamoyl-

benzoyl)-glycyl-5-N-methylamino-benzoesäure (Verbindung 4)

NHCOCH₃

HOCH₂CH₂HHCO ^Y^N-COCHgJIHCOX^Y'SCONHCHgCH₂OH

242885 S

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I - Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-H-hydroxyethylcarbamoyl -S-chlor-acetamido-benzoesäure

HOGH₂CH₂HHCO

Zu einer Suspension von 1 Mol (461 g) 2,4,6-Tribro-3-H-hydroxyethylcarbamoyl-5-amino-benzoesäure in 1 1 Dioxan fügt man tropfenweise 3 Mol Chloracetylchlorid*

Map erhitzt 3 Std. lang auf 80 ⁰C, Das Produkt löst sich und kristallisiert dann« Das amidierte und durch Acetylchlorid veresterte Produkt wird zentrifugiert und mit Wasser gewaschen. Danach verseift man die Esterfunktion durch 2 Mol Natriumkarbonat in Wasser bei Umgebungstemperatur. Das erhaltene Produkt wird mit Salzsäure gefällt, zentrifugiert und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 78 %,

CCM, Eluant 1: Rf 0,35, Eluant 2: Rf 0,5

% Cl.gefunden: 6,55 % Cl theoretisch: 6,60 % 3r gefunden: 44,6 5 % Br theoretisch: 44,65.

II - Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-H-hydroxyethylcarbamoyljod-5-IT-methyl-acetamido-benzoesäura

COOH

HOCH₂CH₂HHCO

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- 37 -

0,75 Mol der vorstehenden Säure werden in 2,23 Mol 5-N-Sodalösung und 1,5 Mol CH₃I gelöst. Nach 4 St<i. Erhitzen auf 40 ⁰C wird die Lösung in 400 ml industrielle Salzsäure, die mit Eiswasser 1 : 2 verdünnt wurde, gegossen und der erhaltene klare, gelbe Niederschlag zentrifugiert und mit Wasser gewaschen

Ausbeute: 85 %

Bestimmung der Azidität: 97,8 % Bestimmung von Jod: % I gefunden 19,35

% I theoretisch 19,75 Brom: % Br gefunden 36,66

% Br theoretisch 37,30 CCM, Eluant 1: Hf 0,4

III - Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl -amino-5-n-methy1-acetamido-benzoesäure

COOH

HOCH₂CH₂NHCO

0,517 Mol des vorstehenden Produkts werden in 1,5 1 10-N-Ammoniaklösung 2 Std. lang auf 60 ⁰C erhitzt.

Danach wird das Ammoniak unter Wasserstrahlpumpen-Vakuum verdampft. Man erhält 35Og einer äquimolaren Mischung vom Amnoniumsalz des erwarteten Produkts und von Ammonium;)odid. CCM, Eluant 1: Rf ν 0,05 Dieses Produkt wird ohne Reinigung weiterverwendet.

242885 6

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- 38 -

IV Kondensation

Die 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-(2,4,6-trij od-3-U-ac et oxyethylcarbamoyl-5-ainino-benz oyl)-glycyl-5-H-me thylamino-benzoesäure der Formel

	HOCH₂CH₂NHCO	COOH	J _N	NHp	j
Br		L Br
^\		THCO^-		^CONHCH₂CH₂OCOCH₃
Y^n-cocio • ι *-
Br „,τ	j

wird, ausgehend von 2,4,6-Tribrom-3-2I-hydroxyethylcarbamoylamino-5-N-methyl-acetamido-benzoesäure und 2,4,6-Tri;jod-3-2iacetoxyethylcarbamoyl-5-B.mi.no-benzoesäürechlorid, hergestellt, Ausbeute der Kondensation: 81 %

CCM, Eluant 1: Rf 0,1

Dieses Produkt wird ohne Reinigung weiterverwendet.

V - Acetylierung

COOH

ITHCpCH.

CH₃OCOCH₂CH₂UHCo

N-COCH₀UHCO

COIIHCh₂CH₂OCOCH₃

357 g der vorstehenden, rohen Säure werden in 330 ml Dimethylacetamid gelöst. Dann werden tropfenweise 1,23 Mol Acetyl-, chlorid zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 4 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in '.Vasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird zentrifugiert und mit Wasser gewaschen.

242885 6

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Das erhaltene Produkt wird so, wie es ist, ohne Reinigung oder Trocknung, weiterverwendet·

VI - Verseifung der Esterfunktion

Die vorstehende, rohe Säure wird in 1 ,23 Mol 251-Sodalösung gelöst. Die erhaltene, alkalische Lösung wird 2 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit Essigsäure auf pH eingestellt und zweimal mit Kohle 3SA bei 70 ⁰G behandelt. Die filtrierte, gut entfärbte Lösung wird dann in eine Salzsäurelösung gegossen.

Das erwartete Produkt fällt aus, es wird durch Zentrifugieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 53,5 % für die Acetylierung und Verseifung. Reinigung über das Ammoniumsalz.

Das Produkt wird durch zwei aufeinanderfolgende Ammoniumsalze gereinigt, dann mit V/asser gewaschen, um Chloride und ΝΉ.⁺- Ionen zu entfernen.

Bestimmungen: Azidität: 101,50 %

BroEL: gefunden: 20,4 % theoretisch: 20,7 % Jod : gefunden: 32,5 % theoretisch: 32,9 %

CGM, Eluant 1: Rf 0,05

Eluant 2: 2 Isomeren, Rf 0,17 und 0,27.

242825 6

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Beispiel 5

Herstellung einer Verbindung der Formel

CH₃-Si-COCH₂OCH.

Br^ 1 Jr' ' Jw "

HOCH₂CH₂

COCH₂IiHCO -^Y^COHHCH₃

HOOH₂CH₂

(Verbindung 25)

I - Kondensation von Diethanolamin mit 2,4-,6-Tribrom-aminoisophthalsäuredichlorid

führt zu einer Verbindung der formel

CH₂CH₂OH

COH

^CH₀CH₂OH

.CH₂CH₂OH

'CH₂CH₂OH

Zu einer Lösung von 1,18 Mol Diethanolamin in 100 ml Wasser und 1,18 Mol KHCO₃ fügt man tropfenweise 184 g (0,4 Mol) 2,4,6-Amino-isophthalsäuredichlorid in Lösung von 185 ml Aceton.

Das weiße Produkt fällt nach und nach aus. Durch Zentrifugierung und anschließende Trocknung im Trockenschrank

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isoliert man 278 g eines rohen Produkts, das mit Eluant 1 einen Rf-Wert von 0,1 ergibt und das gemäß der Bestimmungen von Brom, Chlor und Azidität 9,7 % KCl und 26 % KHCCU enthält,

Reinigung durch Kristallisation in Ethanol:

Die 278 g des rohen Produkts werden in 1 1 Ethanol (absol.) bis zum Sieden erhitzt. 97 g des unlöslichen Minerals werden durch Zentrifugieren in der Wärme entfernt. Das reine Produkt kristallisiert nach und nach, und nach Ablauf von zwei Tagen zentrifugiert man 110 g des gut kristallisierten, weißen Produktes,

Reinheitskontrolle:

98 % Reinheit gemäß Brombestimmung

0 % Azidität an Methylat

kein Cl" /

CCM mit Eluant 1: ein einziger Fleck Rf 0,1 Ausbeute: 46,5 % für Kondensation und Reinigung.

II - Chloracetylierung

führt zu einer Verbindung der Formel

CH₀CH₀OCOCH₀Cl

con

CH₂Ch₂OCOCH₂CI

Zu dieser Lösung von 35 g des vorstehenden Amins (kristallisiert in Ethanol) in 100 ml Dioxan fügt man tropfenweise 80 ml ChloracetylChlorid. Nach Ablauf von 1/4 Stunde ist die Auflösung vollständig. Die Lösung wird über Nach bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 500 ml Eiswasser gegos·

242885

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- 42 -

sen. Man erhält einen Gummi. Die überstehende Lösung wird umgefüllt und zweimal durch 500 ml Eiswasser ersetzt» Man erhält hierauf ein weißes, kristallisiertes Produkt. CGM, Eluant 1: Rf 0,6.

III - Verseifung der Esterfunktionen führt zu einer Verbindung der Pormel

HOCH₂CH₂

COH

HCO

Br

CH₂CH₂OH

NHCOCH₂CL

Das vorstehende Produkt wird in 1,144 Mol 2U-Sodalösung gelöst und die erhaltene Lösung 3 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

Man säuert daraufhin auf pH 2 an und extrahiert die aus der

Verseifung stammende Monochloressigsäure mit 3 σ 250 ml

Ethylacetat bis zu einem neutralen pH in den zwei Phasen. Man, erhält nach Eindampfen bis zur Trockne 95 g eines weißen,

kristallinen Peststoffes. CCM, Sluant 1: Rf 0,1

Bestimmung von Brom und organischem Chlor: 95 %·

Z4ZÜÖD ο

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- 43 -

IV - Aminierung

führt zu einer Verbindung der Formel

,GH₂CH₂OH

GON

HOCH₂CH₂

Die 95 g des vorstehenden Produktes werden in 600 ml ΙΟΝ-Ammoniaklösung gelöst. Man erhitzt 3 Std. lang auf 60 ⁰C und dampft dann bis zur Trockne ein. Man erhält einen fast weißen Feststoff, der 1 Mol NH.Cl pro Mol enthält. CCM, Sluant 1: Rf 0

CCM, Isopropanol/Ethylacetat/NH₄OH (35/35/4O)/ Rf 0,7 CCM, Sluant 2: zwei Flecke, Rf 0 und 0,1 Die Flecke zeigen sich unter UV-Licht und nach Behandlung mit Ninhydrin.

V - Kondensation

0,154 Mol des vorstehenden Produkts werden mit 0,154 Mol 2,4,6-Trijod-3-N-methylmethoxy-acetamido-methyl-5-carbamoylbenzoesäurechlorid in Anwesenheit von 0,23 Mol Triethylamin in DMAC bei 45 ⁰C kondensiert. Danach werden das DMAC mit Sthylacetat und das nicht-ionische Produkt fortlaufend mit Phenol extrahiert und die erhaltene wäBrige Lösung hierauf

eingedampft.

Ausbeute (global): 35 % CCM, Eluant 1: Rf 0,05 Eluant 2: Rf 0,3 und 0,45

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- 44 Beispiel 6 Herstellung einer Verbindung der Formel

	Br _N INOC '	CO-NHCH₂COOH	„Br J "* NH-COCh₂NH-OC"	CH	₃-N-COCH₃
CH₃₁	26)	Br		J
(Verbindung

I - Herstellung einer Verbindung der Formel

Zu einer Suspension von 80 g (0,60 Mol) Glycinethylester-Hydro chiorid in 500 ml wasserfreiem DMAC und 200 ml Triethylamin fügt man in Portionen 176 g (0,39 Mol) Tribrom-5-aminomethyl-isophthalaminsäurechlorid. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur gießt man die Reaktionslösung in 2 1 Wasser·

Der Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält I69 g des Produkts mit einer Ausbeute von 84 %· Reinheit (Bestimmung von Brom): 97 %·

242 8öS 6

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- 45 -

II - Herstellung einer Verbindung der Formel

CO-UH-CH₂COOH

Br

CH₃HTiOC

155 g des Esters (0,30 Mol) werden bei Umgebungstemperatur in 1 1 N-Sodalösung gerührt.

Die Säure wird durch. Ansäuern mit Salzsäure erhalten. Die erhaltenen weißen Kristalle werden zentrifugiert und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 68,5 %

Reinheit (-COOH): 100,6 %.

III - Herstellung einer Verbindung der Formel

CO-NH-CH₂COOH

12,2 g des vorstehenden Produkts (0,025 Mol) werden in 40 ml wasserfreiem DMAC und 6,7 ml Triethylamin gelöst. Dann fügt man portionsweise unter Rühren 9 g (0,04 Mol) Phthalylglycin-Säurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird in Y/asser gegossen und das erwartete Derivat kristallisiert. Ausbeute: 50 % Reinheit (Brom): 102,8 %

242885 6

- 46 - 61 359/11

17 - Herstellung einer Verbindung der Formel

CO-NH-CH₂COOH

CH.HNOC *^r ^NH-COCH, Br

24 g (0,03 Mol) des vorstehenden Produkts werden in 50 ml Wasser und 5 ml Hydrazinhydrat 8 Std. lang auf 70 ⁰C erhitzt.

erhaltene Peststoff wird filtriert und getrocknet. Ausbeute: 50 % Reinheit (Brom); 99 %.

V - Kondensation

2,2 g (0,004 Mol) der vorstehenden amino-acetylierten Säure werden in 3 ml DMAC, 1,4 ml Triethylamin und 1 ml Wasser gelöst und 2,7 g (0,004 Mol) 2,4,6-Trijod-5-methyl-acetamidoisophthalaminsäure-chlorid in kleinen Portionen zugegeben· Nach 8 Std. langem Erhitzen "auf 50 ⁰C fällt die Säure aus· Nach Filtration und Trocknung erhält man die erwartete Verbindung (Ausbeute = 61 %) CCM (Eluant 2) Rf 0,65

Bei3OJel 7

Herstellung von N-(2,4,6-Tri3od-3-N-hydroxy-ethylcarbamoyl-5-N-gluconyl-amino-b enzoyl)-N^f-(2,4,6-tribrom-3-N-methylacetamido-5-N-gluconyl-amino-benzoyl)-1,2-diaminoethan (Verbindung 28)

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- 47 -

CO-IJH-CH₂-Ch₂-IIH-CO

N-COCH,

HO-CH₂-CH₂ (CHOH) ^Έ. (CHOH)

I - Herstellung von (2,4,6-Trijod-3-ii-acetoxy-ethylcarbamoyl-

5-amino)-benzoylamino-ethylamin

Das 2,4,6-Trijod-3-ff-acetozy-ethyl-carbamoyl-5-arriino-benzoesäurechlorid (216 g, 0,325 Mol) wird in 250 ml Wasser in Suspension gebracht» Dann setzt man 250 ml Ethylendiamin hinzu und kühlt in der Weise, daß die Temperatur 20 ⁰C nicht übersteigt. Die vollständige Auflösung ist nach 2 Std. Rühren erreicht, wonach man noch weitere 15 Std. rührt. Das Produkt kristallisiert. Nach Zentrifugieren und 7/aschen mit Methanol erhält man 131 g an Produkt, was einer Ausbeute von 58,7 % entspricht· CCM (Eluaat 1) Rf 0,12

II - Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-N-niethyl-acetamido-5-

amino-benzoesäurechlorid

20 g der entsprechenden Säure werden in 40 ml SOCIp 2 Std. lang auf 80 ⁰C erhitzt» Nach Verdampfen des Thionylchlorids wird das Öl in 100 ml Isopropylether gefällt. Nach 1 Std. Rühren, Zentrifugieren, Waschen mit Sthylacetat, Zentrifugieren und Trocknen erhält man 17 g der Verbindung, was einer Ausbeute von 81,5 % entspricht

CClI (Eluaat 1) : Rf 0,75

242885 6

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III - Herstellung von H-(2,4,6-Tri;jod-3-H-acetoxyaiethylcarbamoyl-5-amino-benzoyl)-N'-(2,4,6-tribrom-3-H-methylacetaInido-5-aInino-benzoyl)-1 ,2-diaminoethan

CONH-CH₂-CH₂-2IH-CO

CH₂-CH₂OA₀

Die nach I erhaltene Verbindung (100 g 0,145 mol) wird in 100 ml DMAC in Anwesenheit von Triethylamin (100 ml, basischer pH-Wert) gelöst. Das 2,4,6-Tribrom-3-H-methylacetamido-5-amino-benzoesäurechlorid (80 g, 0,168 Mol) wird in Pulverform zur Lösung gegeben.

Die Mischung wird 7 Std. lang auf 50 ⁰C erhitzt und anschließend 8 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Hach Fällung mit 1 1 Wasser, Zentrifugieren und Trocknen erhält man 170 g der Verbindung, was einer Ausbeute von 100 % entspricht

CCM (Eluant 1): Rf 0,46

IV - Herstellung von N-(2,4,6-Trijod-3-H-acetoxyethylcarbamoyl-H-penta-acetoxygluconyl-S-aminobenzoyl) -2I'-(2,4,6-tribrom-3-H-methyl-acetamido-H-pentaacetoxygluconyl-5-amino-benzoyl)-1,2-diaminoethan

CH₂OAc CH₂OAc

242885 6

61 359/11 - 49 -

Man löst 10Og (0,089 Mol) der wie oben erhaltenen Verbindung in 180 ml DMAC. Dann fügt man 0,445 Mol Pentaacetylgluconsäurechlorid in Pulverform hinzu, die sich entsprechend auflösen.

Nach 20 Std. Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Mischung durch 1,3 1 Eiswasser gefällt. Dann setzt man das Rühren noch über Nacht fort· Nach Zentrifugierung wird das gummiartige Produkt in 300 ml CH₂CIp aufgenommen. Die mit Bikarbonat (5 %) und anschließend mit Wasser gewaschene organische Phase wird dann eingedampft. Man erhält 126 g eines beigefarbenen Produkts, was einer Ausbeute von 75 % entspricht.

V - Abspaltung der Schutzgruppen

Die Abspaltung der Acetyl-Schutzgruppen wird mittels TransVeresterung von 100 g (0,053 Mol) der erhaltenen Verbindung in 250 ml Methanol in Gegenwart von 6,2 ml (0,1 Mol) Ethanolamin und unter Anwendung eines Katalysators durchgeführt. Nach Erhitzen auf 35 ⁰C (48 Std. lang) und anschließendem Rühren bei Umgebungstemperatur (48 Std· lang) wird die Reaktionsmischung über Resin H⁺ gegeben. Nach Konzentration des Piltrats und Pällung mit 7/asser erhält man 26,6 g des noch immer unreinen Produkts. Dieses wird in warmem '.Yasser gelöst. Nach Entfernung des unlöslichen Anteils erhält man aus dem konzentrierten Piltrat 4 g der erwarteten Verbindung, was einer Ausbeute, von 5,3 % entspricht.

CCiI Eluant 2, Ausgangsprodukt Rf: 0,70 0,86 -ι-' erhaltenes Produkt: 0,35 0*40

Eluant 1, Ausgangsprodukt Rf: 0,72 erhaltenes Produkt: 0,05

242885 6

61 359/11 - 50 -

In den folgenden Tabellen I und II sind die charakteristischen Daten der Verbindung der Beispiele 1 bis 7 und von anderen Verbindungen der allgemeinen Porrnel V aufgeführt sowie diejenigen der Verbindungen der Formel III, die nach analogen Verfahren hergestellt wurden#

242885 G

61 359/11

- 51 -

Tabelle I

N-CO-CCH₂)_n1-NH-CO (CHZ)_n2H

(V a)

Q-

Verbindung

Br J -COOH -CONHCH₂CH₂OH -CONHCH

COCK-

2	J	Br	It	If	it	It	-NHCOCH₃	CHoOH
3	J		It	It	-CONHCH₂CH₂OH "	«*"^GH3 ^COCH₃
4	Br	J	It	It	Il	It
5	J	Br	It	-CONHCH	3 ^H	It
6	Br	J	It	It	It	CH₃
7	Br	J	It	H	-CONHCH₃	^X ^COCH₂OCH
8	J	Br	η	η	It	It CH₃ ^SCOCH₃
9	Br	J	It	-CONHCH	₂ CH₂OH "	CH-,
10 11	J J	Br Br	If It	η	It -COMCH₂CH₂OH	COCH₃
12	J	Br	-COOH	H	-CONHCH₃	tt
						It
13	J	Br	-COOH	-CONHCH	₂CH₂0H -CONHCH₃
14	J	Br	If	-CONHCH	It
15	J	Br	It	-COITHCH	οCHoOH -CONHCHo'

242885

61 359/11

Fortsetzung Tabelle I

Verb. X₁ X₂ Q₁

Q₃ Q₄

16 Br J -COOH -CONHCH.

-IJHCOCH.

-N,

'COCH.

GH.

17 Br J ⁿ -IV

-CONHCH

-:ihcoch

J Br

CH-

13 20	J J	Br Br	ti -COOH	-1IHCOCH₃ ^CH₂CH₂OH * ^CH₂CH₂OH	-N^ " COCH-, CH. -CONHCH-, -N^ ^ ^ ^COCH₃	ti It
21	J	Br	η	-CONHCH₂CH₂OH	-CONHCH₂CH₂OH -NHCOCH₂OCH₃	^H₉CH₀OH ^ ^{ά ά} -CONHCH₃
22	Br	J	Il	ti	ti ti
23	J	Br	π	ti	_CH, ti _jj ^^ -5
					COCH₃
24	Br	J	π	It
25	Br	J	-CON^	,CH₀CH₀OH ^{ά ά} -conhC 'CH₂CH₂OH

26 Br J -COiTHCH₂COOH -CONHCH₃ -CONHCH₃

-IV

CH.

COCH.

CH.

27 J Br -COOH -CH₂OH

-CONHCH.

*r

COCH.

28 -Br J -COOH -CONCE₂CH₂OH 7CONHCH₃ -CN

Z4ZÖÜ0

61 359/11

Fortsetzung Tabelle I

Yer- bg_e	^Q1	Z	ⁿ2	Ausbeute Ausbeute % % Konden- Verseifung sation	Ausbeute % global	u.	U	,5	U	Rf Rf Eluant Eluam: 1 2	0,3 u.	0,38
1	1	_	O	70	33				0,15	0,2 u.	0,3
2	Il	-	It	55	21				0,3	0,25 u.	0,3
3	η	-	π	70 65		,5	U		0,1	0,17 u.	0,27
4	11	H	1	81 AC+Vers. 53,5				0,05	0,3 u.	0,4
5	tr	-	O	76	16	,5		0,45	0,35 u.	0,45
6	tt	—	Il	88	60			0,50 0,55	0,4 u.	0,5
7	U	-	11	66	50		0,45
8	ti	-	11	83,7	48		0,55	0,25
9	Il	-	Il	87	23,		0,05	0 0,25
10	»1	-	11	47	20	0,1	0,45 u.	0,55
11	It	-	Il	90 51	12,	0,1	0,45 u.	0,6
12	2	-	H	93	56	0,4	0,2 u.	0,25
13	3	-	π	72	45	0,5	0,2 u.	0,3
H	3	-	Il	84	41	0,13	0,2 u.	0,27
15	^H1	H	1	85 AC+Vers. 61	20	0,05	0,35 u.	0,40
16	η	-	O	77,5 Acelylierung	51 25	0,20 .O',25
17	Tt	-	It			0,25
18	It	-	H			0,15	0,20 u.	0,30
19	Jl	-	Ii	82 Acetyl. 55,5	20	0,10 .0,15	0,15 u.	0,23
20	1	-	O	61,5	13,	0,1	0,1 u.	0,17
21	It	-	11			0,03	0,1 u.	0,17
22	It	-	It			0,05	0,1 u.	0,2
23	Il	H	1			0,05	0,1 u.	0,2
24	H	H	1			0,05	0,3 u.	0,45
25	Il	-	t O		35	0,05	0,65
26	It	-	H	61			0,3 u.	0,4
27	It	-	11			0,25 .0,30

_ Il

70

0,15 0,4

Tabelle II Verbindungen der Formel III

Verb.

chemische Formel Rf Rf Eluant 1 Eluant

COOH COOH

Br

OHCH₂CH₂NHCO

NHCOCH₂NHCo

Br

CONHCHgCONH

Br

0,65 0,050

Br

CONHCH₉

CH₉

OH

,COOK

,CONHOiL

CHoNHCO

NHCOCH₂NHCo

HCOCH₂NHCO

0,050

COOH J I J

NHCOCH

OHCH₂CH₂NHCO

COCH₂NHCO

COOH

CONHCH₂CO

CONHCH

I '

CH,

I ^t

OH

0,30 u. 0,35

0,10

242835 6

61 359/11 - 55 -

Im folgenden werden vergleichende Untersuchungsergebnisse der gemischten Brom-Jod-Benzoe-Verbindungen angegeben·

1- Kontrastwirkung

Die Kontrastwirkung wurde indirekt gemessen, und zwar mittels eines auf einem photographischen PiIm durch ein Bündel von Röntgenstrahlen hervorgerufenen Abdruckes, wobei die Strahlen vorher durch eine Küvette geleitet wurden, die in wäßriger Lösung die Testverbindungen enthielt. Die Transparenz des PiLm nach der Entwicklung wurde mit Hilfe eines optischen Densitometers gemessen. In jedem Pail wurde die Messung auf dem gleichen PiIm und mit der gleichen Strahlenquelle (70 kV) durchgeführt, im Vergleich mit einem Kontrastmittel, das als Bezugspunkt diente.

Als Vergleichsprodukt wurde Hexabrix verwendet, das ist eine Lösung des Uatriumsalzes und des Methylglucaminsalzes der Joxaglinsäure (32 % Jod)»

Die gemischten Verbindungen wurden in ^orm der wäßrigen Lösungen ihrer Liethylglucaminsalze untersucht, wobei diese die gleiche Anzahl Mole an Verbindungen wie Hexabrix enthielten.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.

Tabelle III

Verbindung relative Kontrastwirkung/Hexabriz

1 0,91

2 0,92

3 0,92

242885 6

61 359/11 - 56 -

üan kann feststellen, daß die Kontrastwirkung der gemischten Verbindungen nahe bei der von Hexabrix liegt, einer einzig und allein kodierten Verbindung mit ähnlicher Struktur wie die Testverbindungen. Um mit den gemischten Produkten die gleiche Kontrastwirkung wie mit den nur kodierten Produkten zu erhalten, sind nur 1,09mal mehr Mole an Verbindungen erforderlich.

2- Aktivierung; des Komplements

Die Arbeiten von Elliott C. Lasser (Investig. Hadiol, 1974, ^i 4 6a) haben gezeigt, daß die Kontrastmittel das Komplement aktivieren, das ist die Gesamtheit serischer Proteine, deren Aktivierung zu schweren anaphylaktischen Reaktionen führen kann.

Die Messung dieser Aktivierung wird durch Bestimmung der hämolytischen Konzentration 50, bezeichnet als CH50, durchgeführt. Man geht davon aus, daß die Produkte weniger Komplement-Aktivatoren haben, d. h. eine erhöhte CH50 aufweisen, und somit weniger Sekundärwirkungen vom anaphylaktischen Typ hervorrufen, also eine bessere Toleranz besitzen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV aufgeführt.

242885 6

	- 57 -	61 359/11
	Tabelle IV


Testverbindung		CH 50 Mol/ml
1		20,2
2	1 und 2	20,8
entsprechende ergänzende Jodierung der Verbindung	17,9

5 7,4

entsprechende ergänzende

Jodierung der Verbindung 5 3,8

7 10,0

8 11,5

12 11,0

13 15,3

- Akute intracisternale Toxizität

Die akute intraciaternale Toxizität wurde an der Ratte nach der Methode von E. Melartin, P. Tuohimaa, R. Dabb, (Investigate Radiology, 1970, vol. 5 Hr. 1, 13-21) gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle V aufgeführt.

Tabelle V

Verbindung	ergänzende Verbindung	2	akute Toxizität IG	Ratte	5 7
2 Entsprechende Jodierung der	ergänzende Verbindung	5	170 - 7-5
5 Entsprechende Jodierung der		10, 3,

61 359/11 - 58 -

Die gemischten Verbindungen (bromiert und jodiert) der vorliegenden Erfindung können al3o als spezifische Produkte für radiologische Zwecke verwendet werden·

Die bevorzugte pharmazeutische Form wird durch wäßrige Lösungen einer oder mehrerer der oben definierten gemischten Verbindungen dargestellt.

Die wäßrigen Lösungen enthalten im allgemeinen 5 bis 100 g an gemischter Verbindung, und die Injektionsmenge dieser Lösungen kann im allgemeinen zwischen 5 und 100 ml schwanken.

Claims

Z4Z885 Β

61 359/11

- 59 -

Erfindungsanspruch

1· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen ausgewählt unter

1- Verbindungen der Formel V

S-CO-(CH₂ )_n1-3SH

UH-CO-(CH₂)

In der X₁, X₂ und X-, Brom oder Jod darstellen, wobei mindestens eines von beiden anderen verschieden ist, Q.. ist eine Gruppe -CjOOH oder eine Gruppe der Formel

-COIi

wobei H^ und

^Λ4

unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder ein niederes Carboxyalkylradikal i3t,

Q₂ stellt ein V/asserstoffatom, ein CHgOH-Radikal, ein Cyanoradikal oder ein Radikal der Formel

242885 6

61 359/11 60 -

-CON dar, wobei R,- und R^

unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder niederes Alkanoyl, niederes Oxyalkyl, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel

bedeutet, wobei

ein niederes Alkylradikal, niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkylradikal ist und Rq ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder niederes Hydroxyalky!radikal darstellt, Q^ und Qo' bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, ein Cyanoradikal, ein CH₂OH-Radikal, ein Radikal der Formel

-CON , in der Rg und R₁₀ die ^R10

für Rc und R^ gegebenen Bedeutungen besitzen, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel

I¹¹ ,

in der R₁₁ die

für Kj gegebene Bedeutung und R₁₂ die für Rq gegebene Bedeutung besitzen,

Z4Z8ÖD (j

61 359/11

61 -

Q. stellt eine Aminogruppe, ein Cyanoradikal oder eine Gruppe "

dar, wobei R₁,- ein

^R16

niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder ein niederes Alkosy-niederes-Alkylradikal ist,

R.jg ein Wasserstoff atom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder ein niederes Alkanoylradikal ist,

Z ist H Oder OH n.« und no sind gleich 1 bis 5 η-, ist gleich 0 bis 3, und b ist 0 oder 1,

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, 2 - Verbindungen der Pormel VIII

VIII,

in der. Χ. Brom land Xp Jod oder X₁ Jod und X₂ Brom sind,

Q₁ und"Q^ stellen unabhängig voneinander ein Aminoradikal oder ein Radikal der Formel

Q dar, in der R^q ein

242885 6

61 359/11 - 62 -

niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder ein niederes Alkoxy-niederes-Alkylradikal darstellt und RpQ eis. Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal ist,

Qp und Q^ bedeuten'unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, ein CHgOH-Radikal, ein Radikal der Formel

-CO - Ή , wobei R₁- und IL-V 5 "b

^R6

ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes Oxyalkyl, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel

· bedeuten, wobei

ein niederes Alkylradikal, mono- oder polyhydroxaliertes niederes Alkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und Rg ein Wasserstoffaton, ein niederes Alkylradikal oder niederes Hydrozyalkylradikal ist, und R-γ und R₁O unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal sind, und

η ist eine ganze Zahl von 1 bis 5,

3-Verbindungen der Formel U

Z4ZÖÖ3

61 359/11

ICO(CH₉) -NHCO R₂₁

CONH ( CH₉) -COST J^_n an., ι ^₂

R₂₁ ^Χ1

(XI),

in der X₁ Brom und X₂ Jod oder X₁ Jod und X₂ Brom sind,

Q₁ ist eine Gruppe COOH

Q₂ stellt ein Wasserstoffatom, ein CH₂0H-Radikal

oder ein Radikal der Formel

-G0-1I

V,

dar, wobei R₁- und R

ein 'Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein mono- oder polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel

darstellen, wobei

ein niederes Alkylradikal, niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und

Rg ein 7/asserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder niederes Hydroxyalkylradikal darstellt,

242885 6

61 359/11

- 64 -

Q-5 "bedeutet ein Radikal der Formel

-N-COR

11

, in der

die für

gegebene Bedeutung und R_{1 2} die für Rg gegebene Bedeutung besitzen,

R₂₁ stellt ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder niederes Hydroxalakylradikal dar, und η ist eine ganze Zahl von 1 bis 5, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man die genannten Verbindungen durch Halogenierungs-, AlkyIierungs-AcylierungssoTjie Salzbildungs-Radktionen herstellt»

2· Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kondensation eines Amins der Formel VI

mit einem Säurechlorid der Formel VII

(VII)

242885

61 359/11 - 65 -

durchgeführt, insbesondere in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 6o ⁰G und in Anwesenheit eines Säure-Akzeptors,

3· "Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel VTII, gekennzeichnet" dadurch, daß man die Kondensation eines Amins der Formel IX

COU-(CH₀) -NH

(ΙΣ)

mit einem Säurechlorid der Formel X

(X)

durchführt, wobei sich an diese Reaktion-gegebenenfalls eine Acylierung3-Reaktion anschließt*

4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel XI, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kondensation eines Amins der Formel XII

2428

61 359/11

- 66 -

mit einem Säuredichlorid der Pormel XIII

*2

Cl-C

COCl

*2

(XII)

(XIII)

durchführt, wobei sich an diese Reaktion gegebenenfalls eine Acylierungs- und/oder Salzbildungsreaktion anschließt·