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Classifications
-
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft wasserlösliche, nichtio- a,w-Bis-[-(dihydroxyaIkyl)aminocarbonyl-3-hydro-
nische Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponenten neue
(HO)2Alkyl-NH-CO
R'-CH-CONH I
OH
R
xyacylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-oxaaIkane der allgemeinen Formel (I)
CO-NH-Alkyl(OH)
R
CO-N - X - N-CO
worin R und R' Wasserstoff oder Methyl, -Alkyl(OH)2 einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und X einen Oxaalkylen-Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Sauerstoffatomen der Formel
—CnH2n-(0-CnH2n)o_4-CnH2n—,
worin n eine ganze Zahl 2 bis 3 darstellt, bedeuten, enthalten.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung dieser schattengebenden Verbindungen.
Diese neuen, schattengebenden Verbindungen sind insbesondere zur Darstellung der Liquorräume, d.h. zur Verwendung in der Myelographie, Radiculographie, Ventriculogra-phie, Cephalographie, sowie zur Bronchographie und für gewisse Methoden der Cardiographie optimal geeignet. Sie werden in der Regel intravasal verabreicht.
Gegenüber den besten bis heute bekannten wasserlöslichen, nichtionogenen Röntgenkontrastmitteln wie beispielsweise den aus der deutschen Patentschrift (DE-PS) 2 547 789 bzw. US-PA 4 001 323 oder GE-PS 1 472 050 bekanntgewordenen
5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-
(dihydroxypropylamiden)
oder dem Metrizamide (= 3-Acetylamino-5-N-methyl-acetyl-amino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin)
- siehe CH-PS 544 551; US-PS 3 701 771; GB-PS 1 321 591 —, welche sich bereits gegenüber den bisher üblichen Röntgen-kontrastmittel-Salzlösungen durch reduzierten osmotischen Druck auszeichen, weisen die vorliegenden neuen Verbindungen nochmals einen stark verminderten osmotischen Druck ihrer wässrigen Lösungen auf. Dieser Vorteil ist im Hinblick auf die im allgemeinen erforderliche Anwendung der Röntgenkontrastmittel in hochkonzentrierter Lösung besonders wertvoll. Selbst im allgemeinen ausgesprochen gut verträgliche Röntgenkontrastmittel führen bei rascher Verabreichung in konzentrierter und daher entsprechend hypertonischer Lösung an Patienten mit schlechtem Gesundheitszustand zu einer signifikanten Zahl von unerwünschten Nebenreaktionen.
Zahlreiche Entwicklungsarbeiten zielten daher darauf ab, Röntgenkontrastmittel mit besonders niedrigem osmotischen Druck zu finden. Es wird in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die deutsch Offenlegungsschrift 2 132 614 (17.8.1972) und die dort zitierte Arbeit von S.K. Hilal [He-modynamic changes Associated with the Intra-Arterial Injection of Contrast Media Radiology, 86 (1966) 615-633] verwiesen.
Die neuen Verbindungen weisen einen weit unter der Erwartung liegenden, stark erniedrigten osmotischen Druck auf, der neben dem hohen Molekulargewicht und der nicht ionischen Struktur offensichtlich auch durch nicht voraussehbare Molekülassoziation bedingt ist. Vergleichsmessungen haben ergeben, dass der osmotische Druck der Verbindungen, bezogen auf eine bestimmte mit der Schattendichte parallel einhergehende Jodkonzentration von deren wässrigen Lösungen, bedeutend niedriger ist als der osmotische Druck der bisher bekannten vergleichbaren Röntgenkontrastmittel.
Dieser bemerkenswerte Fortschritt musste nicht mit einer Einbusse an Verträglichkeit erkauft werden. Die neuen Verbindungen zeichnen sich nämlich ausserdem auch durch auffallend niedrige Neurotoxizitäten und durch hervorragende allgemeine Verträglichkeiten aus.
In den folgenden Tabellen sind einige für den vorgesehenen Verwendungszweck massgebende Eigenschaften
- der neuen schattengebenden Verbindungen A, B, C und D
- die der strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindung E und F,
- sowie der nach klassischen Prinzipen aufgebauten und als Salzlösungen zur Anwendung gelangenden modernen Vaso-
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graphiemittel G, H, I, die auch für die Darstellung der Liquorräume geeignet sind,
aufgeführt.
Es bedeuten:
A: l,8-Bis[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-3,6-dioxaoctan
B: l,16-Bis-[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan C: l,ll-Bis[N-methyI-N-{5-(l,3-dihydroxyisopropyI)-
aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl} -amino] - 3,6,9-trioxaundecan D: l,16-Bis-[N-methyl-N-{5-(l,3-dihydroxyisopropyl) aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-tri-jod-benzoyl}-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan E: 5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäu-
re-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) F: 3-Acetylamino-5-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin [markenfreie Bezeichnung = Metrizamide]
G: 5,5 '-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methyl-iso-phthalamidsäure [Freiname = Acidum Iocarmi-cum]
H: 5,5 ' ,5 " -(Nitrilotriacetyl-triimino-tris-)2,4,6-tri-jod-N'-methyl-isophthalamsäure [D.O.S. 2 132 614 (17.8.1972)]
I: 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijod-benzoesäure [Freiname = Amidotrizoat]
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die wässrigen Lösungen der vorliegenden neuen Verbindungen der Formel (I) einen ganz wesentlich niedrigeren Tonus aufweisen als alle bisher bekannten Röntgenkontrastmittel und daher bei der Injektion vom Organismus besser, ohne Sensationen, vertragen werden.
Tabelle
Verbindung Toxizität DL 50 Osmotischer in mgJ/kg Druck
Maus in atm bei 37 °C
intravenös intracerebral von Lösungen
(12 Tage) (48 h) mit 400 mgJ/ml
A
1100
8,15
B
990
C
14 000
1 130
10,59
D
1420
9,42
E
21 800
1 500
22,2
F
10 200
1400
14,7
G
5 500
600
27,5*
H
5 800
36,2
I
7 600
55,
51**
* 280 mg J/ml
** 370 mg J/ml
Die neuen Verbindungen (I) sind in der Regel auch weniger oder höchstens gleich toxisch wie die vorbekannten Röntgenkontrastmittel. Besonders niedrig ist ihre Neurotoxizität.
Die Verbindungen (I) sind daher als Kontrastmittel zur Darstellung der Liquorräume mit ihrem empfindlichen Nervengewebe ganz spezifisch geeignet.
Gegenüber der ebenfalls hochverträglichen Verbindung F zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch ihre bedeutend grössere Stabilität aus, welche beispielsweise problemloses Hitzesterilisieren ihrer wässrigen Lösungen und damit eine gefahrlose Anwendung gestattet.
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Das Verfahren zur Hersteilung der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren neuen a, m-B is-[ 5 - (dihydroxy alkyl)aminocarbonyl-3 -hy-
droxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-oxaalkane der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives Derivat einer
5-(Dihydroxyalkyl)-aminocarbonyl-3-acyloxyacylamino-
2,4,6-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel (II)
R'-CH-CO-NH I
Acyl-0
'CO-Y
worin R' Wasserstoff oder Methyl, -Alkyl(OH)2 einen Dihy-droxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein die Hydroxy-Funktionen schützendes Ketal davon, Acyl- einen niedrigen Acyl-Rest als Schutzgruppe und -CO-Y den reaktiven Rest eines gemischten Säureanhydrides bedeuten, mit einem a,w-Diaminooxaalkan der allgemeinen Formel (III)
f T
H-N-CnH2n-(0-CnH2n)o_4-0-CnH2n-N-H III,
worin der Oxaalkylen-Rest 4 bis 12 C-Atome und 1 bis 5 O-Atome enthält und R Wasserstoff oder Methyl und n eine ganze Zahl 2 bis 3 bedeuten, umsetzt und im erhaltenen Produkt die Schutzgruppen an den Hydroxy-Funktionen hydrolytisch abspaltet.
Für die Umsetzung kommen als geeignete reaktive Säureanhydride der Formel (II) in Betracht:
Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäure (Säure-Halogenide), mit Stickstoffwasserstoffsäure (Azide), mit Phosphorsäure-Derivaten, mit Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbestern.
Der reaktive Säure-Rest Y in der Verbindung der Formel (II) bedeutet demnach den Säure-Rest einer anorganischen oder organischen Säure, wie -Cl, —Br, -J, Phosphit-, Azid-, Acyloxy- oder Alkoxycarbonyloxy-Reste.
Bevorzugter Rest -CO-Y ist der Säurechlorid-Rest.
Die Hydroxyl-Funktionen im —Alkyl(H)2-Rest in der Formel (II) können durch Ketalisierung, beispielsweise mit Aceton geschützt sein. Beispiele für solche geschützte Reste sind:
4.4-Dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl-,
[=2,2-Dimethyl- l,3-dioxanyl(5)-],
3.3-Dimethyl-2,4-dioxacyclopentyl(l)methyl-,
3.5-Dioxacyclohexyl-,
4.4-Diäthyl-3,5-dioxacyclohexyl-,
4-Methyl-4-äthyl-2,5-dioxacyclohexyl-.
Die Ketalfunktion lässt sich nach erfolgter Umsetzung von (II) mit (III) durch kurze Behandlung mit einer starken Säure, z.B. mit stark verdünnter Salzsäure oder mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz, spielend leicht hydrolysieren, wobei die entsprechende Oxo-Verbindung, das ist in der Regel Aceton, freigesetzt wird.
Die gegen Nebenreaktionen schützende niedrige Acyl-oxy-Gruppe, z.B. die Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryl-oxy-Gruppe im Acyloxyacyl-Rest, lässt sich durch Behandlung mit wässrigen Alkalilaugen leicht hydrolysieren, wobei die gewünschte Hydroxyacyl-Gruppe gebildet wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (I) erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid (DMAC), Dime-thylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Dioxan, Aceton. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion verläuft am besten in einem Temperaturbereich von ca. -10 bis etwa +150 °C.
In den Verbindungen der Formel (I) lassen sich normale Jod-Atome nach bekannten Methoden gegen radioaktives Jod austauschen. Man kann die Synthese der Verbindungen aber auch mit radioaktiv markierten Jod-Verbindungen durchführen, wobei radioaktives Jod enthaltende Endprodukte I gebildet werden. Die radioaktiven Verbindungen lassen sich für spezielle diagnostische Zwecke, wie z.B. zur Szintigraphie oder zu spezifischen Funktionsdiagnosen, verwenden.
Verfahrens- und Substanzbeispiele Beispiel 1
l,8-Bis-[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyI-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-3,6-dioxaoctan
A. 44 g (0,06 Mol)
5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypro-
pionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chiorid [=N-(l,3-Dihydroxy-2-propyl)-5-(2-acetoxypropionyl)-
amino-2,4,6-trijod-isophthalamoyl-chlorid]
werden in 200 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 13 g (0,07 Mol) Tributylamin versetzt. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropft man im Lauf von ca 1 h eine Lösung von 4,9 g (0,033 Mol) l,8-Diamino-3,6-dioxaoctan [= l,2-Bis-(2-ami-noäthoxy)-äthan] (Dietrich et al., Tetrahedron 1973.
1629—45) zu der Lösung des Säure-chlorides. Man rührt noch einige Stunden bei Raumtemperatur und entfernt danach das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum. Der Abdampfrückstand wird in Methylenchlorid oder Äthylenchlorid suspendiert. Die Suspension wird filtriert. Der Filterrückstand wird in Wasser gelöst, durch Evakuieren von Spuren von organischem Lösungsmittel befreit, durch Zusatz von Natronlauge (2N) auf pH 11 gebracht, auf ca. 40 bis 60 °C erwärmt und so lange mit Natronlauge versetzt, bis das pH konstant bleibt, d.h. die Acetoxy-Gruppen am Propionyl-rest vollständig verseift sind.
Die Lösung wird nun durch Perkolation durch ein Kationenaustauscherharz und ein Anionenaustaucherharz entsalzt, gegebenenfalls durch Behandlung mit Aktivkohle oder durch eine Filtration an Aluminiumoxyd oder Kieselgel weiter gereinigt und anschliessend zur Trockene eingedampft und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 30 g l,8-Bis-[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)ami-nocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-3,6-dioxaoctan (65 % der Theorie). Schmelzpunkt: 230—235 °C.
C34H42J6N6Oa4 ber. J 50,09%, gef. J 49,85% Dünnschichtchromatogramm (D. C.) auf Kieselgel: mit Lauf mittel Methyläthylketon/Eisessig/Wasser = 15:3:5. Rf = 0.57.
Diese Verbindung ist leicht löslich in Wasser. Bei 20 °C vermag sie eine ca. 50%ige Lösung, bei Siedetemperatur eine ca. 100%ige Lösung (g/v) zu bilden.
In Methanol ist die Verbindung löslich, in Äthanol beträgt die Löslichkeit bei Raumtemperatur ca. 1 %, bei Siedetemperatur ca. 2,5 %.
B. l,8-Bis-[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-3,6-dioxaoctan wird auch erhalten, wenn man
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5-(4,4-Dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalamoyl-chlorid]
wie im Beispiel 1A) beschrieben mit l,8-Diamino-3,6-dioxa-octan umsetzt und dabei analog erhaltenes l,8-Bis-[5-(4,4-dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl)aminocarbo-nyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-amino]-3,6-dioxaoctan durch Lösen in wenig 0,1N Salzsäure — unter Spaltung der Ke-talschutzgruppe (Abspaltung von Aceton aus der 4,4-Dime-thyl-3,5-dioxacyclohexyl-amino-Gruppe) in eine wässrige Lösung von l,8-Bis-[5-(l,3-Dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-3,6-dioxaoctan
überführt. Die Lösung wird nun wie bei 1A) mit Natronlauge (2N) auf pH 11 gestellt, wobei die Acetoxy-Gruppe in 3-Stel-lung verseift und die Titel-Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 133-236 °C erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial für 1A erforderliche
6-(l,3-Dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxy-propionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid (a)
und das für 1B erforderliche
5-(4,4-Dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid-
(b)
wird wie folgt hergestellt:
(a) 49,63 g (0,07 Mol) 5-(2-Acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid (deutsche Patentschrift 2 547 789, Beispiel 1 b) und 13,75 g (0,14 Mol) 1,3-Dihydro-xy-isopropylamin (= Serinol) werden vermischt, mit 250 ml Dioxan versetzt und während 1 bis 4 Stunden bei 60 °C gerührt und heiss filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das gewünschte
5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxy-
propionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid aus.
Ausbeute: 40 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 280 °C Zersetzung.
(b) 49,63 g (0,07 Mol) 5-(2-Acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid und 18,34 g (0,14 Mol) 5-Amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxan [= 4,4,-Dimethyl-3,5-di-oxacyclohexylamin] (schweiz. Patentschrift 550 003, Spalte 10, Zeilen 11-18) werden in 300 ml Dioxan 1 h bei 40-60 °C und 2-3 h bei 80-90 °C gerührt und heiss filtriert. Aus dem Filtrat kristallisieren 49 g
5-(4,4-Dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl)aminocarbonyl-3-
(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid aus. Diese Verbindung schmilzt bei ca. 300 °C unter Zersetzung.
Beispiel 2
l,ll-Bis-[-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-3,6-9-trioxaundecan
53,4 g (0,07 Mol)
5 - ( 1,3 -Dihydroxyisopropyl) aminocarbonyl-3 - (2-acetoxy-
propionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid in 250 ml Dimethylacetamid (DMAC) werden in Gegenwart von 14,8 g (0,08 Mol) Tributylamin analog Beispiel 1 mit 7,5 g (0,039 Mol) l,ll-Diamino-3,6,9-trioxaundecan (Dietrich et al., Tetrahedron 1973. 1629-45) umgesetzt.
Man erhält 40 g (74% der Theorie) der im Titel dieses Beispiels genannten Verbindung, welche bei 220 °C schmilzt. C36H46J6N6015 ber. J 48,67%, gef. 48,29%
D.C. Rf = 0,53.
Beispiel 3
1,16-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylamino] -4,7,10,13 -tetraoxahexadecan 45,9 g (0,06 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxy-
propionyl)ammo-2,4,6-trijod-benzoylchlorid werden in 200 ml DMAC in Gegenwart von 13 g Tributylamin mit 8,75 g l,16-Diamino-4,7,10,13-tetraoxahexadecan analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 38 g (77,6% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 197-200 °C.
C40Hs4J6O16: ber. J 46,53%, gef. 46,40%
D.C. Rf = 0,42; Laufmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak (25 %ig) = 6:3:1.
Löslichkeit in Wasser bei 20 °C ca. 100 g/100 ml Lösung. Löslichkeit in siedendem Methanol ca. 50 g/100 ml.
Beispiel 4
l,ll-Bis-[N-methyl-N-{5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl}-amino]-3,6,9-trioxaundecan 40 g
5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypro-
pionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid werden in 125 ml DMAC in Gegenwart von 11,1 g Tributylamin mit 6,4 g l,ll-Bis(N-methylamino)3,6,9-trioxaundecan analog Beispiel 1 umgesetzt.
Man erhält 17,3 g (d.s. 37,5 % der Theorie der Titelverbindung. Zersetzungspunkt: 215-220 °C.
C38HSoJ6N6015: ber. C 28,67%, J 47,82%; gef. C 28,59%, J 47,64%
D.C.: Rf = 0,29; Laufmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak (25 %ig)i = 6:3:1.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, dagegen nur mässig löslich in Äthanol.
Das als Reagens benötigte l,ll-Bis-(N-methylamino)-3,6,9-trioxaundecan wird nach an sich bekanntem Verfahren z.B. wie folgt erhalten:
124 g (0,5 Mol) 3,6,9-Trioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(N-methylamid)
werden in 1500 ml Tetrahydrofuran mit 76 g (2 Mol) Lithium-aluminiumhydrid bei Rückflusstemperatur reduziert. Man erhält 96 g
1,1 l-Bis(N-methylamino)-3,6,9-trioxaundecan
(d.s. 87% der Theorie) vom Siedepunkt 164-166 °C/14 Torr.
Beispiel 5
l,16-Bis-[N-methyl-N-{5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl}-amino]-4,7,10,13-tetra oxahexadecan
45,9 g (0,06 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypro-
pionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid in 200 ml DMAC werden mit 13 g (0,07 Mol) Tributylamin versetzt und danach unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropfenweise mit 9,6 g (0,033 Mol) l,16-bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, das mit 70 ml DMAC verdünnt ist, versetzt. Man rührt noch ca. 3-6 Stunden bei Raumtemperatur und lässt über Nacht stehen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Wasser gelöst und durch Zusatz von Natronlauge auf pH 11 gebracht und bei 50 °C so lange mit Natronlauge versetzt, bis der pH nach oben schnellt, d.h. bis die Acetoxy-Schutzgruppe vollständig abhydrolysiert ist. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung durch Kationenaustauscherharz und anschliessend durch ein
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Anionenaustauscherharz perkolieren gelassen und dabei vollständig entsalzt.
Die Lösung wird im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wird getrocknet und anschliessend in 600 ml siedendem Äthylacetat aufgenommen, wobei l,16-Bis-[N-methyl-N-{5-(l,3-dihydroxyisopropyl)amino-carbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-ben-zoyl}-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan auskristallisiert.
Ausbeute: 36 g (d.s. 72% der Theorie).
Schmelzpunkt: 143—168 °C.
C42Hs8J6N6016: ber. J 45,74%, gef. J 45,25%.
D.C.: Rf = 0,585; Laufmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak (25 %ig) = 6:3:1.
Diese Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser und löslich in Methanol.
Das als Reagens benötigte l,16-Bis(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan wird z.B. wie folgt erhalten:
120 g
1,16-B is (4-toluolsulfonyloxy)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan werden in 180 ml 40%igem Methylamin suspendiert, wobei unter Selbsterwärmung vollständige Auflösung eintritt. Die Lösung wird durch Zusatz von festem Natriumhydroxyd gesättigt, das ausgeschiedene Natrium-4-toluolsulfat wird abfiltriert, das Filtrat wird mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,16-Bis(N-Methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, welches bei 151 °C/0,05 Torr, siedet.
Beispiel 6
l,16-Bis-[N-methyl-N-{5-(2,3-dihydroxypropyl) aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl}-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan A. 45,9 g (0,06 Mol)
5-(2,3-Dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropio-
nyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid werden mit 9,6 g l,16-Bis(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan in 200 ml DMAC in Gegenwart von 13 g Tributylamin analog Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 30 g der Titelverbindung (d.s. 60% der Theorie).
Schmelzpunkt: ca. 210 °C unter Zersetzung.
C42H58J6N6015: ber. J 45,74% gef. J 45,51%
Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser. Das 5-(2,3-Dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2-acet-oxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid wird erhalten durch Umsetzung von 49,63 g
5-(2-Acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid mit 13,75 g 2,3-Dihydroxypropylamin analog Beispiel l(b). Schmelzpunkt ca. 290 °C Zersetzung.
B. l,16-Bis-[N-methyl-N-{5-(2,3-dihydroxypropyl)ami-nocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijodben-zoyl}-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan wird auch erhalten, wenn man
5-(3,3-Dimethyl-2,4-dioxacylopentyl-(l)-methyl)aminocar-bonyl-3-(2~acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid wie oben beschrieben mit l,16-Bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan umsetzt und dabei erhaltendes l,16-Bis-[N-methyl-N-{5-(3,3-dimethyl-2,4-dioxacyclo-pentyl-(l)-methyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl) amino-2,4,6-trijod-benzoyl}-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan durch Behandeln mit wenig 0,1N Salzsäure - wobei Lösung eintritt — unter Abspaltung der Ketalschutzgruppe in die Titelverbindung überführt.
Das als Ausgangsmaterial erforderliche 5-(3,3-Dimethyl-2,4-dioxacyclopentyl-(l)-methyl)aminocar-bonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid wird analog Beispiel 1 (b) erhalten durch Umsetzung von 49,63 g
5-(2-Acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-
dichlorid mit 18,4 g
4-Aminomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan.
Es schmilzt bei ca. 300 °C unter Zersetzung.
Beispiel 7
l,16-Bis-[5-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan 46,75 g (0,06 Mol)
5-(l,3-Dihydroxa-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid werden mit 8,75 g
1,16-Diamino-4,7,10,13-tetraoxahexadecan in 200 ml DMAC in Gegenwar von 13 g Tributylamim analog
Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 36 g der Titelverbindung,
d.s. 72,1 % der Theorie.
Schmelzpunkt: ca. 220 °C unter Zersetzung.
C42Hs8J6N6016: ber. J 45,74%, gef. J 45,29%.
Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 5-(l,3-Dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-
(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid wird analog Beispiel 1 (b) durch Umsetzung von 49,63 g (0,07 Mol)
5-(2-Acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalsäu-
re-dichlorid mit 14,7 g (0,14 Mol)
2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol erhalten. Schmelzpunkt ca. 280 °C Zersetzung.
Beispiel 8
l,14-Bis-[(l ,3 -dihydroxy-2-methyl-2-propyl) aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-3,6,9,12-tetraoxatetradecan 25,4 g (0,0326 Mol) 5-(l,3-Dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-
(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid werden mit 3,65 g
1,14-Diamino-3,6,9,12-tetraoxatetradecan (0,0154 Mol) in 150 ml DMAC in Gegenwart von 6,1 g Tributylamin (0,033 Mol) analog Beispiel 1 umgesetzt.
Man erhält 20,3 g der Titelverbindung, d.s. 80,6% der Theorie. Erweichungspunkt des amorphen Produktes: 80—90 °C. D.C. Rf = 0,41: Laufmittel: wie beim Beispiel 1 angegeben. Diese Verbindun ist leicht löslich in Wasser.
Beispiel 9
l,5-Bis-[5-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-3-oxapentan
25,4 g
5-(l,3-Dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-
(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid werden mit 1,6 g 1,5-Diamino-3-oxapentan
(0,0154 Mol) in 150 ml DMAC in Gegenwart von 6,1 g Tributylamin umgesetzt und aufgearbeitet nach der im Beispiel 1 näher beschriebenen Methode.
Man erhält 16,6 g der Titelverbindung, d.s. 34% der Theorie.
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Schmelzpunkt: 225—230 °C.
D.C. Rt = 0,32; Laufmittel wie im Beispiel 1 angegeben. Wasserlöslichkeit: è 100 g/100 ml Lösung bei 20 °C.
Beispiel 10
1,14-Bis-[5-(l ,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoylamino']-3,6,9,12-tetraoxatetradecan 21,4 g (0,0267 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-acetoxyacetyl-
amino-2,4,6-trijod-benzoylchIorid werden mit 2,95 g l,4-Diamino-3,6,9,12-tetraoxatetradecan (0,0125 Mol) in 125 ml DMAC in Gegenwart von 5,2 g Tributylamin (0,028 Mol) anlaog Beispiel 1 umgesetzt.
Man erhält 12,1 g der Titelverbindung, d.s. 61,3% der Theorie.
Schmelzpunkt: 225 °C
C36H46J6N6016: ber. C 27,36%, J 48,18%; gef. C 27,65%, J 47,47%,
D.C. Rf = 0,16; Laufmittel: wie im Beispiel 1 angegeben. Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser.
Das als Ausgangsmaterial erforderliche 5- (1,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-acetoxyacety]-
amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid wird wie folgt erhalten:
60 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid (deutsche Patenschrift 2 547 789, Spalte 12) werden in 240 ml DMAC mit überschüssigem Acetoxyacetylchlorid umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser eingerührt, das gebildete
5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlo-rid
(Fp~240 °C) wird analog Beispiel l(a) mit 2 Äquivalenten
I,2-Dihydroxyisopropylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Das gebildete
5-(l,3-Dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-3-acetoxy-
acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyIchlorid schmilzt bei ca. 300 °C unter Zersetzung.
In analoger Weise werden auch erhalten:
II. l,6-Bis-[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-4,7,-10,13-tetraoxahexadecan; Schmelzpunkt ca. 250 °C.
12. l,17-Bis-[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-3,6,-9,12,15-pentaoxaheptadecan; Schmelzpunkt ca. 220 °C. Die neuen cc,a>-Bis-[5-(dihydroxyalkyl)aminocarbonyl-3-hy-
droxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-oxoalkane der allgemeinen Formel I werden vorwiegend in Form ihrer wässrigen Lösungen verwendet.
Je nach Verwendungszweck kommen ca. 15 bis über 70%ige Lösungen mit einem Gehalt von etwa 60 bis ca. 500 mg J/ml zur Anwendung. Konzentrierte Lösungen von 400 mg J/ml werden im allgemeinen bevorzugt. Die Art der Applikation richtet sich nach dem sichtbar zu machenden Ge-fäss.
Für die Myelographie und Radiculographie werden die Lösungen nach lumbaler oder subokzipitaler Punktion instilliert.
Bei der Ventriculographie werden direkt die Ventrikel punktiert.
Dosierung: Myelographie ca. 5-15 ml
Radioculographie ca. 3-5 ml Ventriculographie ca. 1—2 ml
Die Herstellung der Röntgenkontrastmittellösungen ist einfach, weil dazu keine Salzbildung erforderlich ist.
Beispielsweise werden die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I unter in der gewünschten Menge bidestilliertem Wasser gelöst, die Lösung nötigenfalls durch Zusatz von Spuren von Natriumbicarbonat auf pH 7 gebracht, klarfiltriert, in Ampullen oder Stechflaschen abgefüllt und anschliessen sterilisiert.
Die Lösungen der Verbindungen der Formel I weisen nur ein sehr geringe Neurotoxizität auf und werden selbst vom Rückenmarksystem bestens vertragen.
Wiederholte lumbale Injektionen in den Subarachnoidal-raum wurden gut ohne Erhöhung der Temperatur vertragen und ergaben durchwegs hervorragende Kontrastdarstellungen des Spinalkanalinhaltes. Nur mit dieser Methode lassen sich raumbeengende Vorgänge im Spinalkanal abklären.
Nach endolymphatischer Verabreichung werden sowohl die Lymphbahnen (Lymphgefässe) als auch die Lymphknoten oder Lymphstränge im Röntgenbild deutlich sichtbar. Schon nach wenigen Stunden verschwinden die Kontraste, die Jodverbindung ist unverändert ausgeschieden worden und schädigt daher den Organismus nicht. Die bisher üblichen zur Lymphographie praktisch verwendeten Kontrastmittel, wie z.B. jodierte Fettsäuren des Mohnöls, dagegen bleiben monatelang in den Lymphknoten gespeichert, wo sie sich langsam unter Abspaltung von Jod zersetzen.
Zwei der am meisten bevorzugten Verbindungen sind das l,16-Bis-[(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl)-3-(2-hy-droxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-4,7,-10,13 -tetraoxahexadecan,
Beispiel 3, die Verbindung B der Tabelle auf Seite 5 und das 1,1 l-Bis-[N-methyl-N- {5- (1,3-dihydroxyisopropyl)ami-nocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl}amino]-3,6,9-trioxaundecan.
Beispiel 4, die Verbindung C der Tabelle auf Seite 5.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch hervorragende Verträglichkeiten und sehr hohe Wasselöslichkeit aus. Die gute Wasserlöslichkeit dieser organischen Neturalverbindungen ist im Hinblick auf ihr hohes Molekulargewicht ausserordentlich erstraunlich. Es lassen sich ohne Schwierigkeiten gut haltbare wässrige Lösungen dieser Verbindungen mit einem Gehalt von mehr als 400 mg J/ml herstellen. Diese hochkonzentrierten Lösungen sind bei Körpertemperatur verhältnismässig dünnflüssig und zur Injektion bestens geeigent.
Die hervorragende Verträglichkeit dieser Verbindungen durch das zentrale Nervensystem (ZNS) wird zusätzlich unterstrichen durch die ungewönlich geringe intracisternale Toxizität. Die DL50 (48 h) intracisternal beim Kaninchen von Verbindung C liegt bei 233 mg J/kg.
Formungsbeispiele
1. 1,6-Bis- [5 - ( 1,3 -dihydroxyisopropyl aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-
4,7,10,13-tetraoxahexadecan 86 g
Natriumbicarbonat 0,24 g bidestilliertes Wasser bis zum
Gesamtvolumen von 100 ml
Ausführung: Das Bis-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid-Derivat wird bei 37 °C unter Stickstoff in wenig Wasser gelöst. Durch Zusatz von Natriumbicarbonat wird die Lösung auf pH 7 gebracht und danach durch einen Filter mit einem Porendurchmesser von 0,2 m/.i filtriert, auf ein Vokumen von genau 100 ml gebracht und unter hygienisch einwandfreien Bedingungen und unter Stickstoff in Stechflaschen von 10 und 20 ml Inhalt abgefüllt und anschliessen sterilisiert. Jodgehalt: 400 mg/ml.
2. l,ll-Bis-[N-methyl-N-{5-(l,3-dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-trijod-
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8
benzoyI}-amino]-3,6-9-trioxaundecan 83,7 g
Natriumcarbonat 0,1 g Dinatriumphosphat von Athylendiamin-
tetraessigsäure 0,02 g bidestilliertes Wasser bis zum Volumen von 100 ml
Ausführung: Sie Komponenten werden vereinigt mit bide-stilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, unter Stickstoff in Ampullen abgefüllt und anschliessend sterilisiert. Jodgehalt: 400 mg/ml.
3. 1,16-Bis-[5-( 1,3-dihydroxyisopropyl)
aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-
4,7,10,13-tetraoxahexadecan 80 g io und
1,1 l-Bis[N-methyl-N-{5-(l,3-dihydroxy-
isopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxy-
propionyl)amino-2,4,6-trijod-
benzoyl}-amino]-3,6,9-trioxaundecan 25,6 g
Natriumcarbonat 0,1 g
Dinatriumphosphat von Äthylendiamin-tetraessigsäure 0,02 g bidestilliertes Wasser bis zum Volumen von 100 ml
Ausführung: Die Komponenten werden vereinigt mit bi-destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, unter Stickstoff in Ampullen abgefültt und anschliessend sterilisiert. Jodgehalt: 475 mg/ml.
Claims (4)
- 626 8732PATENTANSPRÜCHE1. Wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel, da- a,w-Bis-[5-(dihydroxyaIkyl)aminocarbonyl-3-hy-durch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Kompo- droxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-oxaalkane nenten neue der allgemeinen Formel (I)(HO)2Alkyl-NH-COCO-NH-Alkyl(OH)R'-CH-CONHOHR1CO-N - Xworin R und R' Wasserstoff oder Methyl, -Alkyl(OH)2 einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und X einen Oxaalkylen-Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Sauerstoffatomen der Formel20CnH2n—(O—CnH2n)o-4—O—CnH2n—worin n eine ganze Zahl 2 bis 3 darstellt, bedeuten, enthalten.
- 2. Röntgenkontrastmittel gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemei- 25 nen Formel (I) enthält, worin R' den Methyl-Rest und -Al-I,NHCO-CH-R'IOHkyl(OH)2 den 1,3-Dihydroxyisopropyl- oder 1,3-Dihydroxy-2-methyl-2-propyl-Rest bedeuten.
- 3. Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren neuen ct,w-Bis-[5-(dihydroxyalkyl)aminocarbonyl-3-hy-droxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-oxaalkane der allgemeinen Formel (I) im Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives Derivat einer 5-(Dihydroxyalkyl)-aminocarbonyl-3-acyloxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel (II)CONH-Alkyl(OH)R'-CH-CO-NHIAcyl-0II,CO-Yworin R' Wasserstoff oder Methyl, —AlkyI(OH)2 einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein die Hydroxy-Funktionen schützendes Ketal davon, Acyl- einen niedrigen Acyl-Rest als Schutzgruppe und -CO-Y den reaktiven Rest eines gemischten Säureanhydrides bedeuten, mit einem a,m-Diaminooxaalkan der allgemeinen Formel (III)R RH—N-CnH2n-(0-CnH2n)o-4—CnH2n-N-H III,worin der Oxaalkylen-Rest 4 bis 12 C-Atome und 1 bis 5 O-Atome enthält und R Wasserstoff oder Methyl und n eine ganze Zahl 2 bis 3 bedeuten, umsetzt und im erhaltenden Produkt die Schutzgruppe an den Hydroxy-Funktionen hydrolytisch abspaltet.40 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein5-(Dihydroxyalkyl)aminocarbonyl-3-acyloxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid der Formel (II) mit einem a,a>-Diaminooxaalkan der allge-45 meinen Formel (III) umsetzt.
- 5. Verfahren nach Patentansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umsetzung ein 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-nieder-acyloxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlo-50 rid verwendet.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| DE2805928A DE2805928C3 (de) | 1977-03-28 | 1978-02-13 | Alpha,omega-Bis[5-(dihydroxyalkyl) aminocarbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6- Trijodbenzoyl-amino]-oxaalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Röntgenkontrastmittel mit diesen Verbindungen als schattengebende Komponenten |
| GB6470/78A GB1569242A (en) | 1977-03-28 | 1978-02-17 | Bis-(triiodobenzoylamino)-oxaalkanes for use in x-ray contrast media and process for their preparation |
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