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1,3-Bis-(halogenmethyl)-phenobarbitale sind wertvoll als antikonvulsative Mittel zur Behandlung von Konvulsionen und Anfällen warmblütiger Lebewesen. Sie wurden bisher, wie in der US-Patentschrift 37 11 607 beschrieben, durch zunächst erfolgende Herstellung von 1,3-Bis-(methoxymethyl)-phenobarbital und anschließende Umsetzung desselben mit einem Acylhalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid hergestellt.
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Mit dem dort beschriebenen Verfahren läßt sich in der ersten Stufe eine Ausbeute von 92% und in der sich daran anschließenden zweiten Stufe, nämlich der Umsetzung des mit der ersten Stufe erhaltenen Phenobarbitals mit Acylhalogenid von 81% erreichen, was eine Gesamtausbeute an 1,3-Bis-(halogenmethyl)-phenobarbital von ca. 75% bedeutet.
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Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren für die im Oberbegriff des Patentanspruches genannten Stoffe zu schaffen, das eine höhere Ausbeute zuläßt und mit lediglich einer Reaktionsstufe, ausgehend von Phenobarbital, auskommt, wobei dem Vorteil der einfachen Reaktionsführung nicht der schwererwiegende Nachteil der niedrigeren Ausbeute entgegensteht.
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Zur Lösung dieser Aufgabe ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1,3-Bis-(chlormethyl)-phenobarbital oder 1,3-Bis-(brommethyl)-phenobarbital dadurch gekennzeichnet, daß Phenobarbital mit Formaldehyd und HCl, HBr, Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchorid, Butyrylchlorid, Chloracetylchlorid, Benzoylchlorid, Phthaloylchlorid oder deren Gemische bei Temperaturen von -10°C bis 200°C in Gegenwart der Lewis-Säuren Zinn-(IV)-chlorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinn-(IV)-bromid als Katalysatoren umgesetzt wird, wobei das Formaldehyd und HCl, HBr, Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchorid, Butyrylchlorid, Chloracetylchlorid, Benzoylchlorid, Phthaloylchlorid oder deren Gemische in einer Menge von mindestens 2 Mol je Mol Phenobarbital angewandt werden.
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Es wurde nämlich gefunden, daß bei Anwendung der vorstehend angegebenen molaren Mengen an Formaldehyd und dem Halogenausgangsmaterial die Bishalogenmethylphenobarbitalverbindungen direkt aus Phenobarbital erhalten werden, wodurch die Notwendigkeit der zunächst erfolgenden Herstellung von 1,3-Bis-(methoxymethyl)-phenobarbital vermieden wird.
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Das Formaldehyd kann in jeder seiner üblichen Formen angewandt werden, beispielsweise als wäßriges Formaldehyd, p-Formaldehyd oder Trioxymethylen. Vorzugsweise wird p-Formaldehyd verwendet.
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Als Katalysatoren können die Lewis-Säuren Zinn-(IV)-chlorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinn-(IV)-bromid verwendet werden. Obwohl die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von -10°C bis 200°C abläuft, beträgt die Reaktionstemperatur vorzugsweise 25 bis 100°C.
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Falls das Ausgangsmaterial für Halogen eine Flüssigkeit ist, ist kein Lösungsmittel erforderlich. Jedoch können Verdünnungsmittel, wie Essigsäure und Acetonitril angewandt werden selbst wenn ein flüssiges Ausgangsmaterial für das Halogen eingesetzt wird.
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Die gewünschten Bishalogenmethylphenobarbitale werden in hoher Ausbeute und ausgezeichneter Reinheit erhalten und können leicht nach üblichen Verfahren isoliert werden.
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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
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40 ml Essigsäure wurden in einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit Überkopfrührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und Einlaß zur Gaseinführung ausgerüstet war, eingebracht. Zu der Essigsäure wurden 20 ml Acetylchlorid (0,28 Mol) zugegeben und anschließend wurden unter Rühren 23,2 g Phenobarbital (0,1 Mol) zugesetzt. Dann wurden 12,0 g p-Formaldehyd (0,40 Mol) zu der erhaltenen Suspension unter Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gehalten und mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt. Dann wurden 5,0 g geschmolzenes Zinkchlorid zum Reaktionsgemisch zugefügt. Nachdem die Zugabe des Zinkchlorids beendet war, wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 60 bis 70°C erhitzt; beim Erhitzen auf diese Temperatur während 2 bis 4 Std. wurde eine homogene Lösung erhalten. Die Lösung wurde unter Rühren bei 60 bis 70°C während eines Zeitraums von 50 Std. gehalten. Dann wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch sich die Ausfällung eines festen Materials einstellte, in Eis (etwa 200 g) gegossen und das feste Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Auflösung in einem siedenden Lösungsmittelgemisch aus Aceton und absolutem Äthanol (Volumenverhältnis 1 : 1, 250 ml), Zusatz von 1 g Aktivkohle zu der siedenden Lösung, Filtration der siedenden Lösung durch eine kompakte Schicht von Diatomeenkieselsäure und Abdampfung des Acetons unter Einsatz durch absolutem Äthanol gereinigt. Das Gesamtvolumen der erhaltenen Lösung betrug etwa 150 ml. Nach der Abkühlung schieden sich Kristalle aus der Lösung ab. Der Kolben wurde über Nacht stehengelassen, die Kristalle durch Filtration entfernt, mit Äthanol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator bei 50°C getrocknet, wobei 25 g (Ausbeute 76%) an 1,3-Bis-(chlormethyl)-phenobarbital, Schmelzpunkt 150 bis 151°C, erhalten wurden. Die äthanolische Mutterlauge wurde eingedampft und ergab eine zusätzliche Menge an 1,3-Bis-(chlormethyl)-phenobarbital (5 g), Schmelzpunkt 151 bis 152°C, so daß eine Gesamtausbeute von 30 g 1,3-Bis-(chlormethyl)-phenobarbital (Ausbeute 90,5%) erhalten wurde. Die Dünnschichtchromatographie (in 100% Benzol) ergab einen Wert Rf von 0,8 (bei einer sehr geringen Verunreinigung bei 0,4).
Analyse: (C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;O&sub3;N&sub2;Cl&sub2;)
Ber.: C 51,08; H 4,29; Cl 21,54; N 8,51;
gef.: C 51,26; H 4,27; Cl 21,44; N 8,64.
Beispiel 2
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Entsprechend dem allgemeinen Verfahren und unter Anwendung der in Beispiel 1 angegebenen Ausrüstung wurden 23,2 g Phenobarbital (0,1 Mol) mit 50 ml Acetylchlorid (0,7 Mol) und 20 g p-Formaldehyd (0,67 Mol) in Gegenwart von 5 ml Zinn-(IV)-chlorid umgesetzt. Die einzige Abweichung vom Vorgehen nach Beispiel 1 bestand darin, daß die Reaktionslösung auf 60 bis 70°C während 72 Std. erhitzt wurde und weder gasförmige Chlorwasserstoffsäure noch Essigsäure angewandt wurden. Nach der Reinigung wurden 29,2 g (88%ige Ausbeute) an 1,3-Bis-(chlormethyl)-phenobarbital, Schmelzpunkt 151 bis 152°C, erhalten.
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Der Mischschmelzpunkt der Produkte von Beispiel 1 und Beispiel 2 war nicht erniedrigt. Der bei der Dünnschichtchromatographie mit dem Produkt von Beispiel 2 erhaltene Wert R f war identisch zu dem in Beispiel 1 erhaltenen, wodurch weiterhin bestätigt wurde, daß 1,3-Bis-(chlormethyl)-phenobarbital erhalten worden war.
Beispiel 3
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Beispiel 1 wurde mit folgenden Ausnahmen wiederholt: 10,0 g (0,33 Mol) Formaldehyd, 50 ml Essigsäure und 5 g wasserfreies Zinkchlorid wurden angewandt. Eine Menge von 26,3 g (80% Ausbeute) an 1,3-Bis-(chlormethyl)-phenobarbital, Schmelzpunkt 151 bis 152°C, wurde erhalten. Dünnschichtchromatographie und Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 1 bestätigten die Identität des Produktes als 1,3-Bis-(chlormethyl)-phenobarbital.
Beispiel 4
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100 g Acetylbromid (0,81 Mol) wurden in einen mit Überkopfrührer, Tropftrichter und Rückflußkühler ausgerüsteten 500-ml-Dreihalskolben gegeben. Zu dem Acetylbromid wurden 23,2 g Phenobarbital (0,1 Mol) zugefügt, worauf unter Rühren 15,0 g p-Formaldehyd (0,5 Mol) zugesetzt wurden. Dann wurden 10 g wasserfreies Zinn-(IV)-bromid zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während im Verlauf von 30 min tropfenweise 20 g einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung (entsprechend 9,6 g; 0,11 Mol Bromwasserstoff) zugegeben wurden. Dann wurde die Lösung zum Rückfluß erhitzt und am Rückfluß während 20 Std. gehalten. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, so daß sich die Ausfällung eines festen Materials ergab und dann in etwa 200 g Eis gegossen und während eines Zeitraumes von 6 Std. gerührt. Das feste Material wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 40 g 1,3-Bis-(brommethyl)-phenobarbital (95,5% Ausbeute), Schmelzpunkt 160 bis 161°C, erhalten wurden.
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Das Produkt wurde aus 300 ml Chloroform umkristallisiert und ergab 38 g gereinigtes 1,3-Bis-(brommethyl)-phenobarbital (91% Ausbeute), Schmelzpunkt 160 bis 161,5°C.
Analyse: (C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;Br&sub2;N&sub2;O&sub3;)
Ber.: C 40,22; H 3,37; Br 38,23; N 6,70;
gef.: C 40,09; H 3,33; Br 38,41; N 6,80.
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Sowohl das anfänglich erhaltene Produkt als auch das umkristallisierte Material ergaben lediglich einen feststellbaren Flecken bei der Dünnschichtchromatographie (in 100% Benzol Rf=0,85).