DE2023460C3 - L- und DL-Tyrosine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CH₂-C-COOH

(II)

R₃

(I)

Salze dieser Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellu ag dieser Verbindungen.

Die niederen Alkylgruppen und Alkanoylgruppen können bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Hexyl, Formyl oder Acetyl.

Von den Halogenen Fluor, Chlor, Brom und Jod ist das Chlor bevorzugt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine in der L- oder DL-Form vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel

'5

worin R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, R₂ Wasserstoff oder die Methylgruppe, R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und einer der Reste R₄ und R₅ eine Hydroxy- und der andere eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten, sowie Salze dieser Verbindungen. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine in der L- oder DL-Form vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel

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in der R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben und worin einer der Reste R₆ und R₇ Wasserstoff und der andere eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Halogenid oder Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft L- und DL-Tyrosine der allgemeinen Formel

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worin R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, R₂ Wasserstoff oder die Methylgruppe, R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und einer der Reste R₄ und R₅ eine Hydroxy- und der andere eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten, sowie Ri

in der R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben und worin einer der Reste R₆ und R₇ Wasserstoff und der andere eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Halogenid oder Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators in an sich bekannter Weise umsetzt.

Als Friedel-Crafts-Katalysator kann eine starke Lewis-Säure verwendet werden.

Besonders bevorzugt kann als Friedel-Crafts-Katalysator ein Bortrihalogenid, z. B. Bortrifluorid oder Bortribromid, ein Aluminiumtrihalogenid, z. B. AIuminiumtrichlorid oder Aluminiumtribromid, ein Titantetrahalogenid, z. B. Titantetrachlorid, ein Zinntetrahalogenid, z. B. Zinntetrachlorid, ein Antimontrihalogenid, z. B. Antimontrichlorid, ein Antimonpen tahalogenid, z. B. Antimonpentachlorid, oder ein Eisentrihalogenid, z. B. Eisentrichlorid oder Eisentribromid, verwendet werden.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines wärmeabfiihrenden Mittels durchgeführt.

Als wärmeabführendes Mittel (Verdünnungsmittel) kann beispielsweise ein aprotisches, gegen Friedel-Crafts-Katalysatoren inertes Lösungsmittel verwendet werden.

Als inertes Lösungsmittel kann man beispielsweise ein inertes organisches Lösungsmittel wie Nitrobenzol, halogeniertes Benzol, z. B. Chlorbenzol, einen halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachloräthan, oder Schwefelkohlenstoff verwenden.

Als Halogenid oder Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure kommt beispielsweise Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Frage.

Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen etwa O" C und etwa 200" C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und 180⁰C, durchgeführt.

Bei Verwendung von Tyrosin als Ausgangsmaterial der Formel II und bei Verwendung von Aluminiumchlorid als Friedel-Crafts-Katalysator, von Nitrobenzol als Lösungsmittel und von Acetylchlorid als funktionelles Säurederivat hat es sich beispielsweise als zweckmäßig erwiesen, das Reaktionsgemisch mindestens zwei Stunden auf etwa 1(K)"C zu erhitzen.

Als Ausgangsmaterialien der Formel II werden vorzugsweise solche verwendet, worin R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten.

Aus verschiedenen Druckschriften ist die Alkanoylierung von Phenolen und Diphenolen unter Einwir- S kung eines Friedel-Crafts-Katalysators bekannt

überraschenderweise treten im vorliegenden Verfah ren, trotz der durch die Carboxylgruppe und Anünogruppe substituierten Seitenkette, keine Nebenreaktionen ein; man erhält vielmehr in einfacher Weise, nämlich durch Acylierung, unter Beibehaltung der optischen Aktivität der entsprechenden Hydroxyphenylalaninderivate die Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen, welche insbesondere als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von phamnakodynamisch wirksamen 3,4- Dihydroxyphenylalanin-Verbindungen der Formel

HO

CH₂-C-COOH (III)
NH₂

sowie von deren Salzen verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren Salze lassen sich leicht in Verbindungen der Formel III durch eine chemisch eigenartige oxydative Umlagerung überführen (vgl. die DT-OS 20 23 461).

Als besonders wichtiger Vertreter einer Verbindung der Formel III ist L-Dopa zu nennen.

Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens (Verbindungen der Formel II und deren Salze) sind nach bekannten Methoden erhältlich.

Die freien Aminosäuren der Formet I sind bekanntlieh amphoter. Die Carboxylgruppe kann mit Basen die entsprechenden Salze bilden, und die Aminogruppe ist zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt.

45 Beispiel 1

In eine Lösung von 21,2g Aluminiumchlorid in 80 ml Nitrobenzol werden bei Raumtemperatur 7,24 g L-Tyrosin eingetragen, das sich nach einiger Zeit unter Rühren löst. Nach Zusatz von 3,45 ml Acetylchlorid wird der Ansatz 6 Stunden auf 100"C erhitzt, wobei die Lösung allmählich zähflüssig wird und dann erstarrt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die erstarrte Masse in 40 ml konzentrierte Salzsäure und 200 g Eis eingetragen. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 200 ml Essigester, nochmals mit 200 ml Essigester und schließlich ein drittes Mal mit 200 ml Essigester und engt die verbleibende klare wäßrige Lösung auf ein Volumen von 50 ml ein. Das Reaktionsprodukt fallt dabei kristallin aus. Nach einigem Stehen bei 0^cC wird abgenutscht und das Rohprodukt aus wenig halbkonz. Salzsäure umkristallisierl. Nach dem Trocknen über Kaliumhydroxyd und Phosphorpentoxyd beträgt die Ausbeute an L^-Acetyl-tyrosin-hydrochlorid: 7,2g = 69%, Zersetzungspunkt 227 bis 228'C, [«]£ = -3,2° (c = I, H₂O).

Beispiel 2

Entsprechend Beispiel 1 wird, ausgehend von L-Tyrosin, das L-3-Propionyl-tyrosin-hydrochlorid mit einem Zersetzungspunkt von 223 bis 225° C; [«]? = -13° (c = 1 in Wasser) erhallen.

Beispiel 3

Zu 110 ml Nitrobenzol werden nacheinander 26 g wasserfreies Aluminiumchlorid, 7,9 g Acetylchlorid und ll^g L-N-Acetyl-tyrosin gegeben. Nach ca. 10 Minuten ist alles gelöst Die Lösung wird dann 5 Stunden auf 100⁰C erhitzt Das zähflüssige, dunkelbraune Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen auf 20⁰C mit einem Gemisch aus 250 g Eis und 25 ml konz. Salzsäure zersetzt. Das Gemisch wird nach Zugabe von 60 g Natriumchlorid zweimal mit je 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Auszüge werden zweimal mit je 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann dreimal mit je 50 ml 2 n-Sodalösung extrahiert, Die Soda-Auszüge werden mit konz. Salzsäure auf pH 1 gebracht. Die angesäuerte Lösung wird im Vakuum von den restlichen organischen Lösungsmitteln befreit und dann 14 Stunden auf 4° C abgekühlt.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser unter Zugabe von Aktivkohle umkristallisiert. Es werden 7,1 g (52%) L-N.3-Diacetyltyrosin vom omp. 142 bis 143° C erhalten. [«]?' = +22,4°(c = I, Aceton).

Beispiel 4

Entsprechend Beispiel 1, jedoch bei einer Reaktionszeit von 20 Stunden, erhält man, ausgehend von L-5-Chlor-tyrosin, das L-3-Acetyl-5-chlortyrosin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 231"C (Zersetzung).

Beispiel 5

35,35 g Aluminiumchlorid in Pulverform werden bei Raumtemperatur in 133,5 ml Nitrobenzol gelöst. Hierauf werden 12 g m-Tyrosin und schließlich 5,75 ml Acetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden auf 100⁰C erhitzt, und nach dem Abkühlen werden 66,5 ml konz. Salzsäure in 335 ml Eiswasser zugesetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 350 ml Äthylacetat gewaschen, auf 100 ml eingeengt und abgekühlt, worauf das auskristallisierte Reaktionsprodukt abfiltriert wird. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 5 η-Salzsäure erhält man 7,7 g D,L-4-Acetyl-m- tyrosin -hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 220⁰C.

Beispiel 6

Zu einer Suspension von 33,9 g D,L-3,a-Dimethyltyrosin in 340 ml Nitrobsnzol werden 71,3 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt. Nachdem die gesamte Aluminiumchloridmenge in Lösung gegangen ist (nach etwa 10 Minuten) wird die Lösung mit 13,6 g Acetylchlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch 18 Stunden unter Rühren auf IO5"C erhitzt. Das zähe Reaktionsgemisch wird dann auf 50"C abgekühlt und auf ein Gemisch von 1000 g Eis und 100 ml konz. Salzsäure gegossen. Anschließend wird einmal mit 1400 ml Äther und einmal mit 700 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 200 ml 2-n wäßriger Salzsäure gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden bei 40"C

und unter einem Druck von 12 mm Hg auf ein Volumen von etwa 400 ml eingeengt und dann 12 Stunden auf 4° C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nach Zusatz von Aktivkohle aus 5-n wäßriger Salzsäure umkris\allisiert, wobei man 33,7 g DX-S-AcetyNa^-dimethyl-tyrosin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 255° C erhält

Beispiel 7

In 300 ml Nitrobenzol werden nacheinander 80 g Aluminiumchlorid und 39 g L-3-Brom-tyrosin eingebracht. Nach Auflösung werden 13,1 g Acetylchlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 120⁰C (Badtemperatur) gerührt.

Hierauf wird das Gemisch auf ein Gemisch von 300 g Eis und 150 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure gegossen, und anschließend wird zweimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 200 ml 2 ü-Salzsäure gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden bei 40° C und einem Druck von 11 mm Hg auf etwa 100 ml eingeengt und hierauf 14 Stunden auf 4° C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus 20%iger Salzsäure umkristallisiert, wobei man 38 g L-S-Acetyl-S-brom-tyrosin-hydrochlorid erhält; Schmelzpunkt 223 bis 224°C (unter Zersetzung), αϊ = +3,9° (c = 1% in Methanol).

Beispiel 8

Einer Suspension von 21,3 g Aluminiumchlorid in 80 ml Nitrobenzol werden 7,95 g D,L-3-Fluor-tyrosin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 3,5 ml Acetylchlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 105⁰C gerührt wird. Das dunkle, zähe Reaktionsprodukt wird dann auf ein Gemisch von 200 g Eis und 40 ml konz. Salzsaure gegossen. Anschließend wird zweimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 100 ml 2-n wäßriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden auf etwa 50 ml eingeengt und 14 Stunden auf 4 C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aas 20%iger Salzsäure umkristallisiert. Man erhält 10,1 g D^-S-Acetyl-S-fluor-tyrosin-hydrochlorid in Form von schwachbraungefärbten Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 238° C.

Beispiel 9

Eine Suspension von 30 g L-a-Methyl-tyrosin in 450 ml Nitrobenzol wird mit 53 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Nach erfolgter Auflösung (nach etwa 10 Minuten) werden 27 g Acetylchlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei 100⁰C gerührt. Das erhaltene zähe Reaktionsgemisch wird auf 50° C abgekühlt und auf ein Gemisch von 900g Eis und 90 ml konz. wäßriger Salzsäure gegossen. Anschließend wird zweimal mit je 1500 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit je 300 ml wäßriger 2n-Salzsäure versetzt. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden bei 40⁰C und 12 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Äthylacetat 10 Minuten zum Sieden erhitzt und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, wobei der größte Teil des Aluminiumchlorids auskristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, das Filtrat bei 40⁰C und 11 mm Hg eingedampft und der Eindampfrückstand aus Athylacetat umkristallisiert, wobei man L-3-Acetyl-a-methyl-tyrosin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen erhält; Schmelzpunkt 233°C (unter Zersetzung), >f = +2,9° (c = 1% in Wasser).

Claims (1)

1. 20 23 46Ü

   Patentansprüche: 1. L- und DL-Tyrosine der allgemeinen Formel

   CH₂-C-COOH

   (I)

   R₂