DE2625163A1 - Alpha-chlorcarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Alpha-chlorcarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
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Description
Patentanwälte
D/.-Jf)fl SdZtYt-M i;f.-liic. KiJ/'tyv-Or-lng. Eishold
Dr. fees · Dipl.-Chcn. Alnk van Kfiisler
D/pi.-Chem. Ccrolü Keller · Dipl.-Ing. Sülfing
5 Köln Ij Deichmamihuui
Köln, den 3. Juni19 76 AvK/IM
Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka/Japan
ot'-Chlorcarbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue oC-Chlorcarbonsäuren
mit der allgemeinen Formel (I)
L C L
Y-C-R1 -O-^\ -CH9CH-Z , (I)
^^
6098B3/1
worin Y für Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl,
Benzoyl- oder Phenylalkyl mit 7-11 C-Atomen, welche Gruppen
ggf. durch Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen oder durch Halogen am Phenylring
substituiert sind, R* für Niederalkylen mit 1-4 C-Atomen
oder eine einfache Bindung, L für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen und Z für Carboxyl oder eine Gruppe, welche in
eine Carboxylgruppe überführbar ist, stehen. Weiters "betrifft die Erfindung die Herstellung dieser i^-Chlorcarbonsäure
η .
Auf Grund von eingehenden Untersuchungen wurde die Synthese zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) entwickelt und es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bemerkenswerte hypolipidemische,
hypoglykemische und andere biologische
Wirkungen zeigt.
Es ist Ziel der vorliegenden Erfindung, die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) bereitzustellen, welche
als Heilmittel beispielsweise für Hyperlipemien, Diabetes od.dgl. bei Säugetieren einschließlich des Menschen verwendbar
sind.
Weiteres Ziel der Erfindung ist die Angabe eines Verfahrens zur Herstellung dieser nauen Verbindungen.
Das Symbol H^ in der allgemeinen Formel (I) stellt eine
Niederalkylengruppe, wie z.B. Methylen, Äthylen, Trimethylen,
Butylen od.dgl. oder eine einfache Bindung dar. Der Ausdruck "einfache Bindung" kann durch das Symbol
" - " oder " . " dargestellt werden, die üblicherweise
609853/1139
bei Angabe von chemischen Strukturformeln verwendet werden.
Wenn R^- eine Einfachbindung bedeutet, dann hängt das
Kohlenstoffatom an der einen Seite von R direkt mit dem
Sauerstoffatom auf der anderen Seite von R zusammen und die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I)
läSt sich dann durch die folgende allgemeine Formel (II)
darstellen
Y-C-O-^N^-CH2CH-Z (II)
Das Symbol L bedeutet Niederalkyl mit 1-3 G-Atomen, wie
z.B. Methyl, Äthyl, od.dgl. Das Symbol Y bedeutet Niederalkyl
mit 1-6 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl od.dgl.,
Phenyl, Benzoyl oder Phenylalkyl mit 7-11 C-Atomen, wie z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl od.dgl.
Jede der Phenyl- Benzoyl- oder Phenylalkylgruppen kann am
Phenylring (mindestens) einen Substituenten aufweisen und dieser Substituent kann Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, z.B.
Methyl, Äthyl od.dgl., Uiederalkoxy mit 1-3 C-Atomen, wie
z.B. Methoxy, Äthoxy od,dgl. und/oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor,
Brom oder Jod, sein.
Das Symbol Z bezeichnet die Carboxylgruppe oder eine Gruppe, welche in eine Carboxylgruppe überführbar ist. Als solche,
in die Carboxylgruppe überführbare Gruppen seien bei-
spielsweise folgende genannt: Reste der Formeln -COOR ,
worin R2 ein Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, z.B. Methyl,
Äthvl. n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, tert.-Butyl od.dgl.
3 3
bedeutet, COM2, CONHR , worin R Niederalkyl mit 1-3
C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl od.dgl. f Cycloalkyl
mit 3-6
- 3 609853/1139
C-Atomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl od.dgl.,
oder Aryl mit 6 bis bzw. oder 10 C-Atomen, z.B. Phenyl,
4- S G hl or phenyl, Tolyl, I'Iethoxyphenyl od.dgl. bedeutet, COM R ,
worin jeweils R' und R^ dieselben Bedeutungen haben '.via
R , oder Reste der allgemeinen Formel
-CO-U-C-R' , worin R Wasserstoff oder ITiederalkyl mit
X 1-3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl od.dgl,, X Sauerstoff oder Schwefel und R' ein
Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, s.B. Methyl, Äthyl od.dgl,,
Amino, Mono- oder Dialkylainino mit 1-6 C-Atomen, wie z.B.
IT-Methylamino, IT5 U-Dirnethylamino, If-Äthylamino,
M,li-j}iäthylamino5 li-Propylamino od.dgl., oder Mono- oder
Biarylamino mit 6-20 C-iktomen, wie z.B. H-Phenylamino,
IJ, I1I-M phenyl amino 5 IJ-STaphthylamino usw. bedeuten.
Die mono= oder disubstituierten Aminocarbonylgruppen der
4- S 6
allgemeinen Formeln CONHR oder COME umfassen u.a.
Mono- oder Dialkylaminoearbonylgruppen wie z.B. N-Methylaminocarbonyl,
Njüi-Dlinethylaminocarbonyl, M-Äthylaminoc
ar bony 1, 2ί, ii-Diätiiylamino carbonyl, N-Propylamino carbonyl,
jJjjJ-Dipropylaminocarbonyl, H-Isopropylaminocarbonyl,
N,N-I)iisopropylaminocarbonyl oder Ϊϊ-Butyl amino carbonyl,
Mono- oder Dicycloalkylaminocarbonylgruppen, wie z.B.
H-Cyclopentylaminocarbonyl, Ιί,ϊΙ-Dicyclopentylaminocarbonyl,
M-Gyclohexylaminocarbonyl oder ^,N-Dicyclohexylaminocarbonyl.
und Mono- oder Diarylaminocarbonylgruppen^wie z.B. N-Phenylaminocarbonyl, Ν,ϊί-Diphenylaminocarbonyl,
H-Tolylaminocarbonyl oder ίί,Ν-Ditolylaminocarbonyl.
Stellt Z eine Carboxylgruppe dar, so kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form eines Salzes (am Carboxyl),
z.B. als Alkalimetallsalz vorliegen. Z.B. COONa,
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COOK, COOLi, od.dgl., aber auch als Brdalkalimetallsalz,
wie z.B. COOCa- /p, COOMgwp , od.dgl, weiters als Ammoniuinsalz,
Aluminiums al z, wie z.B. COOA^ /g( OH) w2 , COOiüf/, ,
od.dgl. und letztlich als organisches Aminsalz, z.B. als Polyhydroxyalkylaminsalz, wie z.B. H-Hethylglucamin-Salz,
Diäthanolamin-Salz, Triäthanolamin-Salz, tris-Hydroxymethylaminomethan-Salz
od.dgl*
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann nach den verschiedenen, unten beschriebenen Prozaßachritten hergestellt
werden.
— 5 —
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Y-
| L C-Γ |
CiV) | \ / ! |
-P |
| CH^CH-Z"1 (ΌΟ |
|||
| L (in) | |||
| (V) | ^\) -CH0CH-Z1 V. ..,,, ,/ CL ι OH ι |
W | |
| L | Chlorierung | Stufe | |
| I L |
R8 | ||
| ife C | |||
| L |
•ρ
CO |
||
| ι L |
|||
Deacylierung
Jj
Y-C-R1-O- <f~ Λ
\/
(I-a) CH0CH-Z
L
Y-C-R1--O-
Y-C-R1--O-
J(I-a')
-CH2Cn-COWHR
,9
r-C-E^-O-ι
Stufe F
Acylierung
Acylierung
L ·
(VI) •Stufe D
-CH0CH-COQ Y-C-R-O-L
(ΐ-ν)
-CiL1CHCOlTIlCOK
Cl
Cl
10
Stufe E
R5WHC-R7
X (VII),
Rb
Rb
VCHoCH-CON-C-R
I \ / I It
L (I^b) GZ X
cn ro cn
In den obigen Schemata bedeutet R niedere Acylgruppen mit 2-5 C-Atomen, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Iso-
q butyryl, Valeryl, Isovaleryl, od.dgl., R bedeutet Was3er-
10
stoff oder Carbamoyl, R Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl od.dgl., Q bedeutet Halogen, z.B.
stoff oder Carbamoyl, R Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl od.dgl., Q bedeutet Halogen, z.B.
ι
Chlor, Brom od.dgl., Z hat dieselbe Bedeutung wie Z,
Chlor, Brom od.dgl., Z hat dieselbe Bedeutung wie Z,
mit Ausnahme der Gruppe der allgemeinen Formel
-CON—C-R'
It
Die Reaktion der Stufe A wird durch Umsetzung eines Diazoniumsalzes (III) mit einer Vinylverbindung ("IE) durchgeführt.
Üblicherweise wird das Diazoniumsalz (III) mit einer leicht überstöchiometrischen Msnge der Vinylverbindung (ϊΠΓ)
umgesetzt. Wenn die Reaktion dabei nicht wesentlich beeinflußt wird, kann die Vinylverbindung (JM) auch in großem
molaren Überschuß eingesetzt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, unter den
vielen in Frage kommenden Klassen von lösungsmitteln seien V/asser, Aceton, Methyl-äthylketon, Diäthylketon, Äthylpropylketon,
Acetonitril, U-Methylpyrrolidon, Dimathylsulfoxid
und SuIfolan sowie alle Mischungen dieser Lösungsmittel
genannt. Die Reaktion kann zu größeren Umsätzen geführt werden, wenn Chlorwasserstoff, wie z.B. Salzsäure,
od.dgl, zugegeben wird. Wird z.B. ein Lösungsmittel eingesetzt, welches Chlorwasserstoff enthält, kann ein Diazoniumsalz
(III) als Ausgangsmaterial für die Reaktion eingesetzt werden, welches ein anderes Anion als Chlorid-Ion besitzt.
Dies hängt ganz augenscheinlich mit der 'Tatsache zusammen, daß das Anion, das also nicht Chlor ist, durch das Chlor
des Chlorwasserstoffs im Lösungsmittel ersetzt wird und
dabei das Diazoniumsalz (III) bildet. Diese Reaktion läuft
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wesentlich besser in Gegenwart eines Katalysators ab. Als Katalysatoren für diesen Zweck können z.B. Kupferverbindungen
eingesetzt werden und von diesen sind Kupfer-(I)-oxyd, Kupfer-(ll)-oxyd, Kupfer-(I)-chlorid, Kupfer-(II)-Chlorid,
Kupfer-(I)-bromid, Kupfer-(II)-bromid, Kupfernitrat, Kupfersulfat,
Kupfer-(l)-cyanid und Kupferacetat die am besten geeigneten. Insbesondere Kupfer-(I)-oxyd ist aufgrund der
erzielbaren Resultate bevorzugt. Üblicherweise beträgt die Menge Katalysator zwischen 0,02 bis 0,^- Mol, vorzugsweise
0,05 "bis 0,2 Mol pro Mol Diazoniumsalz (III) .
Je nach gewünschter Reaktionsgeschwindigkeit wird der eben erwähnte Katalysator entweder in großen oder sehr
kleinen Mengen eingesetzt. Die Temperatur, Reaktionadauer und der Reaktionsdruck werden ;}e nach eingesetztem AusgangsHiaterial,
Lösungsmittel und Katalysator gewählt. Üblicherweise wird die Reaktion bei Temperaturen von unter
Raumtemperatur (unter Kühlung) bis zu 500C vorgenommen.
Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 1 bis 5 Stunden. Die auf diese Weise erhaltenen ei-Chlorcarbonsäuren der
allgemeinen formel (I-a) können nach an sich bekannten
Methoden isoliert und gereinigt werden, wie z.B. durch Konzentrieren, Konzentrieren unter Vakuum, Destillation
unter Vakuum, fraktionierte Destillation, pH-Einstellung,
Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasenverteilung und Chromatographie.
Die Reaktion gemäß Stufe B wird ausgeführt, indem man ein Chlorierungsmittel auf eine cG-Oxypropionsäure der allgemeinen
Formel (IV) einwirken läßt. Als Chlorierungsmittel können Substanzen, welche die Hydroxylgruppe an der
oC-Position der Ausgangsverbindung (IV) in ein Chloratom
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überführen können, verwendet werden. Als Chlorierungsmittel
seien z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxychiorid, Phosphortrichlorid,
TiGA , HGi, Phosphorpentachlorid od.dgl, genannt.
Das Chlorierungsmittel wird normalerweise in, im Vergleich zur cC--Propionsäure-(lV) äquivalenten Mengen eingesetzt.
Es kann aber auch im Überschuß eingesetzt werden, vorausgesetzt, daß dies die Reaktion nicht ungünstig beeinflußt.
Wenn nötig, kann auch bei dieser Reaktionsstufe ein Lösungsmittel eingesetzt werden. Als geeignet haben sich z.B.
Chloroform, Carbontetrachlorid, Äther, z.B. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol od.dgl., erwiesen.
Um einen glatteren Reaktionsverlauf zu gewährleisten, kann eine katalytisch^ Menge einer Base zugegeben werden. Als
Basen können beispielsweise Pyridin, Chiholin, Triäthylamin od.dgl. eingesetzt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 110 C innerhalb von 0,5 bis 20 h durchgeführt. Die auf diese Weise erhaltenen ci,-Chlorcarbonsäuren-(I-a) können nach an sich bekannten
Methoden isoliert und gereinigt werden,und zwar nach
Methoden, die oben beschrieben sind.
Das Chlorierungsmittel wird normalerweise in, im Vergleich zur cC--Propionsäure-(lV) äquivalenten Mengen eingesetzt.
Es kann aber auch im Überschuß eingesetzt werden, vorausgesetzt, daß dies die Reaktion nicht ungünstig beeinflußt.
Wenn nötig, kann auch bei dieser Reaktionsstufe ein Lösungsmittel eingesetzt werden. Als geeignet haben sich z.B.
Chloroform, Carbontetrachlorid, Äther, z.B. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol od.dgl., erwiesen.
Um einen glatteren Reaktionsverlauf zu gewährleisten, kann eine katalytisch^ Menge einer Base zugegeben werden. Als
Basen können beispielsweise Pyridin, Chiholin, Triäthylamin od.dgl. eingesetzt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 110 C innerhalb von 0,5 bis 20 h durchgeführt. Die auf diese Weise erhaltenen ci,-Chlorcarbonsäuren-(I-a) können nach an sich bekannten
Methoden isoliert und gereinigt werden,und zwar nach
Methoden, die oben beschrieben sind.
Die Reaktion gemäß Stufe C wird durchgeführt, indem eins
Verbindung der allgemeinen Formel (V) einer D£acylierungsreaktion unterworfen wird. Bei dieser Diacylierungsreaktion kann jede geeignete Methode, die eine niedere Acylgruppe
an der c^-Position der Verbindung der allgemeinen Formel (V) in ein Wasserstoffatom überführt, eingesetzt werden. So
kann z.B. diese Überführung in ein Wasserstoffatom erreicht werden, indem man auf die Verbindung V eine Base einwirken läßt.
Verbindung der allgemeinen Formel (V) einer D£acylierungsreaktion unterworfen wird. Bei dieser Diacylierungsreaktion kann jede geeignete Methode, die eine niedere Acylgruppe
an der c^-Position der Verbindung der allgemeinen Formel (V) in ein Wasserstoffatom überführt, eingesetzt werden. So
kann z.B. diese Überführung in ein Wasserstoffatom erreicht werden, indem man auf die Verbindung V eine Base einwirken läßt.
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Als Basen, die zu diesem Zweck einsetzbar sind, seien Bariumhydroxid , FaOH, KOH, Na2OO5, K2CO-? od.dgl.
genannt. Die Base kann relativ zur Verbindung Y äqui— molekular oder in leichtem Überschuß eingesetzt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Als lösungsmittel
für die Reaktion können Alkohole, wie z.B. Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylakohol odar Butylalkohol,
Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder deren Mischungen eingesetzt werden und vorteilhaft
werden sie unte-r im wesentlichen wasserfreien Bedingungen eingesetzt. Die Reaktion wird üblicherweise bei
Temperaturen zwischen -10 bis +10 0 und innerhalb von 1 "bis 120 min durchgeführt.
ov
Die erhaltene öc-Chlorcarbonsäure der Formel (i-a) kann nach
an sichjbekannten Methoden - wie sie schon vorher beschrieben wurden - abgetrennt und gereinigt werden. Die 06-Chlorcarbonsäuren
(I-a), die erfindungsgemäß erhalten werden, können,
wenn " Z eine Carboxylgruppe bedeutet, wie sie sind eingesetzt werden, d.h. mit der Carboxylgruppe in der freien Form
oder nach deren Überführung (auf bekannte Weise) in ein Salz. Dies kann mit einem Kation, wie z.B. Na, K-, Ca, Li,
Mg oder NH-* , oder-mit einem organischen Amin, wie z.B. einem
Polyhydroxyalkylamxn, z.B. N-Methylglucamin, Diäthanolarain,
Triäthanolaain, tris-Hydroxymethylaminomethan, od.dgl.
geschehen. Die Säure kann auch in einen Ester, wie 2.B,
in den Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester od.dgl. oder in das entsprechende Amid überführt
werden.
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Bedeutet Z in. der oi-Chlorcarbonsäureverbindung (i-a)
eins in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe, so kann diese erwähnte Gruppe, nach an sich bekannter Weise, in
eine Carboxylgruppe überführt werden. Z.B. kann, für den Pail, daß Z eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine,gegebenenfalls
substituierte^, Aininocarbonylgruppe bedeutet,
diese Gruppe durch Hydrolyse der Verbindung (i-a) in eine Carboxylgruppe übergeführt werden. Um hier ein Beispiel
anzuführen, sei erwähnt, daß die Hydrolyse z.B. durchgeführt werden kann, indem die «-Chlorcarbonsäureverbindung
der allgemeinen Formel (I-a) mit einer Säure, wie z.B. EGi, HpSO* od.dgl. oder einer Base, wie z.B. NaOH, KaOH,
Na2CO-X , K2C0·* od.dgl. behandelt wird. Wenn nötig, kann
die Hydrolyse auch in Gegenwart eines Alkohols, wie z.B. von Methyl- oder Äthylalkohol od.dgl. durchgeführt werden.
Die Hydrolyse wird üblicherweise im Temperaturbereich von 20 bis 130°0, innerhalb von 0,5 bis 30 h durchgeführt.
Unter den Verbindungen der Formel (I-a), die gemäß den oben angeführten Varianten A , B oder C erhalten werden, kann die
Verbindung (I-a") über die Stufe D und E in die Verbindung (i-b) und weiters die Verbindung (l-af) über die Stufe F
in die Verbindung (I-b·) überführt werden. Die Reaktion gemäß der Stufe D wird durchgeführt, indem man eine Verbindung
(I-a") mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Als Halogenierungsmittel seien Thionylchlorid, Thionylbromid,
Pho3phoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid,
Chlorid
Titan/od.dgl. genannt. Diese Reaktion wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel wird vorteilhaft ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol od.dgl. } eingesetzt. Das Halogenierungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von etwa 1,0 - 1,2 Mol/Mol Verbindung (I-a") eingesetzt.
Titan/od.dgl. genannt. Diese Reaktion wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel wird vorteilhaft ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol od.dgl. } eingesetzt. Das Halogenierungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von etwa 1,0 - 1,2 Mol/Mol Verbindung (I-a") eingesetzt.
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Wird jedoch ein großer Überschuß Halogeniarungsmittel
eingesetzt, dann erübrigt sich der Einsatz eines Lösungsmittels.
Die Reaktion wird üblicherweise von Raumtemperatur bis
zum Siedepunkt des je\veils gewählten Reaktionssystems
innerhalb 1 bis 5h durchgeführt. Die Verbindung 71 ,
die auf diese V/eise erhalten wird, kann dann ohne vorherige Isolierung dem folgenden Reaktionsschritt E unterworfen
werden.
Die Reaktion gemäß Stufe E wird durchgeführt, indem ein Säurehalogenid (VI) mit einem Amid (VII) umgesetzt wird.
Als Lösungsmittel kommen wieder vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol od.dgl.^ oder Äther,
wie Tetrahydrofuran, Dioxan od.dgl.} in Präge. Da die
Mengenverhältnisse zwischen Säurehalogenid (VI) und Amid (VII) nicht beschränkt sind, wird das Amid (VII)
üblicherweise im Vergleich zum Säurehalogenid (VI) in geringfügigem Überschuß eingesetzt. Zur Gewährleistung
eines glatteren Reaktionsverlaufes wird üblicherweise eine Säure, wie z.B. Schwefelsäure od.dgl.,oder eine Base,
wie z.B. Pyridin, od.dgl.,dem Reaktionssystem zugesetzt.
Üblicherweise beträgt die Menge dieser Substanzen 0,01 - 2 Mol, insbesondere 0,1 - 0,5 Mol/Mol Säurehalogenid.
Obwohl je nach Ausgangsverbindung (VI) Lösungsmittel od.dgl. die Reaktionsbedingungen wie
Reaktion3temperatur, Reaktionszeit usw. gewählt werden
können, wird die Reaktion üblicherweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des jeweils gewählten
Reaktionssystems innerhalb von 1 bis 5h durch-
Chlor
geführt. Die erhaltenen o6-Carbonsäuren (I-b) können nach an eich bekannten Methoden, wie sie oben schon beschrieben wurden, isoliert und gereinigt werden.
geführt. Die erhaltenen o6-Carbonsäuren (I-b) können nach an eich bekannten Methoden, wie sie oben schon beschrieben wurden, isoliert und gereinigt werden.
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Die Reaktion gemäß Stufe 3? wird durchgeführt, indem ein
Amid (I-a1) mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird.
Als Acylierungsmittel seien Acylhalogenide, wie z.B. Acetylchlorid,
Acetylbromid oder Propionylchlorid od.dgl. / oder
Säuraanhydride, wie z.B. Essigsäure-, Propionsäure-, Benzoesäureanhydrid
od.dgl.,genannt. Das Acylierungsmittel wird
üblicherweise in Mengen zwischen 1 und 3 Mol/Mol Amid (l-af)
eingesetzt. Soferne dies für die Reaktion nicht schädlich ist,
kann auch ein Überschuß an Acylierungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines
Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel seien aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Toluol od.dgl.,
und organische Carbonsäure, wie z.B. Essigsäure od.dgl., genannt. Um einen glatten Reaktionsverlauf zu gewährleisten,
können dem Reaktionssystem Schwefelsäure, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid
od.dgl.j zugesetzt werden. Obwohl die Reaktionabedingungen,
wie z.B. dxe Reaktionstemperatur oder Reaktionszeit
üblicherweise je nach Ausgangsverbindung (l-a'J,
Lösungsmittel usw. gewählt werden können, wird die Reaktion im allgemeinen bei 80 bis 13O0G, vorzugsweise bei
100 bis 1100C, innerhalb von etwa 1 bis 3 h durchgeführt.
Die erhaltenen oC-Chlorcarbonsäuren (I-b') können nach
an sich bekannten Methoden, wie sie schon oben beschrieben
worden sind, abgetrennt und gereinigt werden.
Die Diazoniumsalze (III) für die Reaktion gemäß Sufe A können beispielsweise hergestellt werden, indem man dis
jeweils entsprechende Aminoverbindung in Gegenwart von HCi. nach an sich bekannten Methoden diazotiert oder dadurch,
daß man Chlorwasserstoff auf ein Diazoniumsalz (III) , welches ein anderes Ion' als Chlor-Anion besitzt, einwirken
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läßt. Andere Ausgangsmaterialien (IV) und (V) können "beispielsweise
in der durch folgendes Reaktionsschema illustrierten Reaktion hergestallt werden.
(IV)
L f
-C-IT-O-^ V-
(V)
Die Symbole in diesem Reaktionsschema nahen dieselben
Bedeutungen wie sie schon weiter oben genannt wurdsn.
(D Die so erhaltenen ei-Chlorcarbonsäuren/zeigen hervorragende
hypolipidemische und hypoglykemische Wirksamkeit, wobei sie
gleichzeitig wenig toxisch sind. Sie sind daher beispielsweise als Heilmittel für Hyperlipemien und Diabetes von
Säugetieren, einschließlich dem Menschen geeignet.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen ein Vielfaches der Wirkungskraft auf, die handelsübliche
Heilmittel für Hyperlipemien, wie z.B. Äthyl-2,2-dimethyl-2-(4-chlorphenoxy)-acetat,
aufweisen und unterscheiden sich von dem ebengenannten Heilmittel auch in ihrer Wirkungsweise.
-H-
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Die Verbindungen (I) können oral in Form von Tabletten,
Kapseln, Pudern, Körnchen oder auf andere Weise z.B. in Form von Injektionen, Suppositorien, Pellets od.dgl,
verabreicht werden. Werden die Verbindungen als Heilmittel gegen Hyperlipemien eingesetzt, so beträgt die Dosis
normalerweise für einen Erwachsenen pro Tag 0,05 - 0,3g
bei oraler oder anderer Verabreichung. Als Anti-
diabetikum werden von den Verbindungen tägliche Dosen von etwa 0,05 "bis 1 g an einen Erwachsenen oral oder
auf anderem Wege verabreicht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele erläutert:
Referenzbeispiel 1:
a) In 200 ml Dimethylsulfoxid werden 23 g 4-Nitrochlorbenzol
und 25 g 2,2-Dimethyl-2-phenyläthylalkohol gelöst. Zu djfser Lösung werden 4 g ÜTatriumhydrid unter Rühren zugegeben.
Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und weiterem 30-minütigem Rühren bei 6O0O werden zu der Mischung 500 ml
Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das
Lösungsmittel abgedampft, Nach Umkristallisation des Rückstandes
in 200 ml Methanol werden 28,5 g 4-(2,2-Dimethyl-2-phenyläthyloxy)-nitrobenzol,
Pp. 79-800C erhalten,
IR-Spektrum (cm"1 , Nujol); 1510, 1340
NMR-Spektrum ( £ppm, CDGt5); 1,47 (6H,s), 4,03 (2H,s), 6,87
(2H,d), 7,35(5H,m) , 8,13(2H,d) .
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b) In ein Lösungsmittelgemisch von Benzol (60 ml) und
Methanol (40 ml) werden 20 g der gemäß a) erhaltenen JTitroverbindung und 1,5 g 10-;oiges Palladium auf Kohle
gegeben und die Mischung wird in Wasserstoffatmosphära geschüttalt, Nach der Absorption des Wasserstoffes (5,25 1)
wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Es wird öliges 4-(2,2-Dimethyl-2-phenyläthyloxy)·
anilin , Ausbeute 17/fg , erhalten.
IR-Spektruai (cm~1,SLus3igfilin) ; 3450 , 3370, 1620
HMR-Spektrum ( 6 ppm , CI)Gi5); 1,20(6H,s), 3,19(2H,s,HH2) ,
4-,83(2H1S), 6,57(4H;q.) , etwa 7,3(5H,m) .
Referenzbeispiel 2:
ä) In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 1,1-Dirnethyl-2-phenyläthylalkohol und 4-Nitrofluorbenzol
anstelle von 2,2-Dimethyl-2-phenyläthylalkohol
und 4-Nitrochlorbenzol eingesetzt und es wird
4-0,1-Dirnethyl-2-phenyläthyloxy)-nitrobenzol, Fp: 78-79°0,
IR-Spektrum (cm"1,ELüssfgff Im); 1.605, 1590, 1515, 1490, 1350
liMR-Spektrum ( o'ppm, CDGe3); 1,3O(6H,s), 3,00(2H,s), 6,96
(2H,d) , 7,16(5H,s) , 8,06(2H,d);
erhalten.
b) Die v/le in a) beschrieben, erhaltene Ni trove rbindung
wird in Gegenwart von Palladium auf Kohle mit Wasserstoff nach einer wie in Beispiel I]q) beschrieben, ähnlichen
Methode reduziert. Es wird ein öliges Produkt, das 4-(1,1-Dimethyl-2-phenyläthyloxy)-anilin, erhalten.
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IR-Spektrum (cm"1, EKissigfiELa) ; 3450, 3375, 1620, 1520
NMR-Spektrum ( 6 ppm, CC2 ^) j 1,10(oH,s) , 2,85(2H, s), 3,33
(2H1IlH2), 6,36(2H,d), 6,60(2H,d), 7,06(5H,s)
Referenzbeispiel 3:
a) In 15 ml Dimethylformamid werden 11,4 g 2-Brom-2-methylpropiophenon
und 7,6 g 4-Acetaminophenol gelöst und es werden unter Rühren bei Raumtemperatur 7,7 g Kaliumcarbonat
zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren wird das Lösungsmittal ■
unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand werden 300 ml Wasser und I50 ml Benzol zugegeben. Die
dabei ausfallende kristalline Masse wird abfiltriert und getrocknet und es werden 10,5 g 2-Methyl-2-(4-acetamidophenoxy)-propiophenon,
Fp: 141-1420C ; erhalten.
IR-Spektrum (cm"1 , Nuj öl); 3250, 1680, 1660, 1506, 1 HO
MMR-Spektrum {S ppm, CD$ ^); 1,67(6H,s), 2,00(3H,s), 6,57-'
7,47(7H,m) , 7,9O(1H,br) , 8,i7-8,33(2H,m)
b) In 40 ml 6Έ HG^ werden 5,6g der Acetaminoverbindung, die
wie unter Absatz a) beschrieben, erhalten wurde, 1 h lang am Rückfluß gekocht. Das erhaltene ölige Produkt wird mit
Benzol extrahiert, der Extrakt wird mit verdünnter Natronlauge, danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach
Abdampfen des Lösungsmittels werden 4 g 2-Methyl-2-(4-aminophenoxy)-propiophenon
in Form eines öligen Produktes erhalten.
IR-Spektrua (cm"1, MissigflLm) ; 3450, 3370, 3220, 1675, 1505,
1230 , 1165
-Spektrum ( <S ppm , CDCZ ,); 1,6O(6H,s), 3,37(2H,br), 6,33-6,70(4H,m)
, 7,17-7,47(3H,m) , 8,17-8,40(2H,m)
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Referensbeispiel 4: In 20 ml Äthanol werden 1,4 g Äthyl-2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propionat gelöst und
zu dieser lösung werden 1,5 g 30-^iges Natriumäthylat in
Äthanol und 1,6 g 2-Brom-2-methylpropiophenon zugegeben.
Die Mischung wird unter Eiickfluß 3 h lang gekocht und dann
wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird dann mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und
getrocknet« Mach dem Abdampfen des Äthers wird ein öliges Produkt erhalten, welches säulenchromatographisch auf
SiOp-GeI gereinigt wird» Auf diese Weise wird reines Äthyl-2-hydroxy-3-/4-(2-benzoyl-2-propyloxy)phenyl7-
propionat erhalten, Referenzbeispiel 5:
Inteinem Eisbad und unter Rühren werden zu 1,3 g Äthyl-2-acetyl-3-/4-(2-benzoyl-2-propyloxy)-phenyl7-propionat
0,5aSulfurylchlorid zugegeben, Nachdem die Gasentwicklung
aufgehört hat, läßt man die Mischung 30 min lang stehen, dann wird sie in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mic Wasser gründlich gewaschen, getrocknet
und danach wird das Lösungsmittel abgedampft. Auf diese Veise
wird Ä thyl-2-Acetyl-2-chlor-3-/4-(2-benzoyl-2-propylo.xy)-phenyl/-propionat
erhalten.
Referenzbeispiel 6;
a) Fach einer wie in Beispiel 1 beschriebenen, ähnlichen Methode werden Nsοpentylalkohol und Natriumhydroxid anstelle
von 2,2-Dimethyl-2-phenyläthylalkohol und Natriumhydrid
eingesetzt und es wird 4-(2,2-Dimethylpropyloxy)-nitrobenzol erhalten. Pp: 360C.
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IR-Spektrum (cm"1, Nujol); 1605, 1595, 1510, 1340
HMR-Spektrum ( oppm, CDGd5); 0,97(9H,3) , 3,63(2H,s) , 6,86
(2H,d) , 8,09(2H,d)
b) Me gemäß a) erhaltene Nitroverbindung wird in Gegenwart
von Palladium auf Kohle mit Wasserstoff nach einer wie in Beispiel 1 "beschriebenen Methode reduziert. Es wird dabei
4-(2,2-Dimethylpropyloxy)-anilin in Form eines öligen
Produktes erhalten.
HMR-Spektrum ( S ppm, CDGg3); O,97(9H,s) , 3,30(2H,s,NH2) ,
3,5O(2H,s) , 6,53(2H,d) , 6,74(2H,d)
Referenzbeispiel 7:
Hach einer wie im Referenzbeispiel 4 beschriebenen Methode
wird 3,3-Dimethylbutylbromid anstelle von 2-Brom-2-methyl-propiophenon
eingesetzt und es wird Äthyl-2-hydroxy-3-/4-(3,3-dimethyl-butyloxy)-phenyl7-propionat
erhalten.
a) In 150 ml Aceton werden 16,8 g 4-(2,2-Dimethyl-2-phenyläthyloxy)-anilin
gelbst und unter Kühlen am Eisbad und unter Rühren werden 20 ml HCl, eine Lösung von 6 g
Natriumnitrit in 2ü mi Wasser, 75 ml Äthylacrylat und 0,3 g
feinverteiltea Kupfer-(l)-oxyd zugegeben u.zw. in der
genannten Reihenfolge.
Die Mischung wird dann bei 100C 30 min lang gerührt und
danach bei Raumtemperatur 2 h lang. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung unter vermindertem
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Druck eingeengt und rait Äther extrahiert. Der Äther wird abdestilliert und das zurückbleibende Öl chromatographisch
über Silikagel gereinigt. Bei der beschriebenen Vorgangsv/eise
werden 17,7 g Athyl-2~chlor-3-/4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy'j-phenyj-T'-propionat
in Form eines- gelblichen, öligen Produktes erhalten. Als Elutions-Lösungsniittel wird
Gyciohexan/Benzol eingesetzt, (1:1). Kp: 205-206°C/0,9 ma Hg
Analyse: berechnet für C^H^G^O.* : C, 69,89; H, 6.98
gefunden: C, 70,53; H, 6,76
IR-Spektrum (cm" , Flüssigkeitsfilm); 1740, 1250
NMR-Spektrum (β ppm , CDGi^); 1,10(3H,t), 1,27(6H,a) , 3,13
(2H,ta) , 3,87(2H,,s) , 4,07(2H,<i) , 4,31(1H,t) , 6,89
a) , 7,3(5H,m)
Eeispiel 1: b)
In 15 ml Äthanol werden 3,6 g Äthyl-2-chlor-3-/4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7-propionat
gelöst und unter Rühren und Eiskühlung wird eine Lösung von 0,35 g Natriumhydroxid in 3,5 ml Wasser zugegeben. Die Mischung
wird unter diesen Bedingungen 30 min lang gehalten und danach wird die Lösung zur Trockene eingeengt. Der dabei
entstehende Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung wird dreimal mit Äther gewaschen und dann wird die
Lösung zur Trockne eingeengt. Bs werden dabei 2,6 g Iiatrium-2-Chlor-3-/4"-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7
propionat in Form einer weißen , amorphen Substanz erhalten. Fp: 169-17O0G (aus Methanol) .
- 20 -
6 0 9 8 5 3 / 1 1 3 9
Analyse: berechnet für C^H^O-rClNa : C, 64,32; H, 5,69
gefunden: C, 64,57; H, 5,42
IR-Spektrum (cm"1, KBr); 1600, HOO, 1250, 1040
UMR-Spektrum ( S ppm , dg-DMSO); 1,31(6H,s), 2,7-3,4(2H,m) ,
3,97(2H,s) , 4,2i(iH,a) , 6,7-7,5(9H ,m).
Beispiel 1: c)
In 5 ml Wasser werden 350 mg (iJatrium-2-Chlor-3-/4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)~phenyl7-propionat
gelöst, danach erfolgt die Zugabe von 2N HOl , Die sich dabei abscheidende
ölige Substanz wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird
abdestilliert. Es werden 300 mg 2-Chlor-3-/4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7-propionsäure
in ?orm einer gelben öligen Substanz erhalten.
Analyse: berechnet für C1QH21O5Ol : G, 68,57; H, 6,36
gefunden: C, 63,72; H, 6,19
IR-Spektrum (cm"1 , Flüssigkeitsfilm); 1710, 1510, 1250, IO4O
MMR-Spektrum ( ο ppm, GDGl3); 1,3O(6H,s) , 2,8-3,4(2H,m) ,
3,87(2H,s) , 4,39(1H,t) , 6,7-7,5(9H,m) , 10,20(1H,breit)
Äthyl-2-chlor-3-/T-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7-propionat
wird auf ähnliche V/eise erhalten, wie sie in Beispiel 1 a) beschrieben ist, indem Methyläthylketon und
Kupfer-(II)-chlorid anstelle von Aceton und Kupfer-(I)-oxyd
eingesetzt werden.
- 21 -
609853/113
-J-/?-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl/-propionaraid
wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 a) ■beschrieben, erhalten, wobei Acrylamid anstelle von Athylacrylat
eingesetzt wird. Die oben genannte Verbindung stellt eine ölige Substanz dar.
Analyse:
berechnet für C10Ho9ClNOo : C , 68,77; H, 6,68; N,4,22
gefunden: C, 69,10; H, 6,63; N, 4,09
IR-Spektrum (cnT^HüsaigfiLm); 3500-3300, 1680, 1515, 1250
NMR-Sp ekt rum ( ο ppm , CDCl3); 1,40(6H,s); 2,8-3 ,5(2H,πι),
3,90(2H,s) , 4,4O(1H,(1) , 6,37(2H,br), 6,7-*7,5(9H,m)
In 30 ml Aceton werden 2,6 g 4-(2-Benzoyl-2-propyloxy)-anilin
gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 3,5 nil HCl, eine Lösung von 0,8 g Natriumnitrat in 3 ml
Wasser, 7 ml Acrylsäure und 0,7 g feinverteiltes Kupfer-(i)-chlorid in der angegebenen Reihenfolge zugegeben.
Die Mischung wird bei 35°C eine Stunde lang gerührt und danach bei Raumtemperatur eine weitere Stunde,
wonach eine Extraktion mit Benzol erfolgt. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen und danach wird das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10-^igem wässrigem Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung
mit Benzol gewaschen und dann mit HCl angesäuert. Die erhaltene ölige Substanz wird mitjÄther extrahiert' und
danach der Äther abgedampft, wobei 2 g 2-Chlor-3-/4-(2-
- 22 -
609853/1139
bensoyl-2-propyloxy)-pheny±7-propionsäure in Form einer
gelben öligen Substanz erhalten werden.
Analyse: berechnet für O^H^CIO^: G, 65,80; H, 5,52
gefunden C, 65,52; H , 5,60
IR-Spektrum (cm"1 , Plüssigkeitsfilm); 1720, 1675, 1510, 1240,
1170, 1150 HMR-Spektrum ( hppm,CDCl5); 1,63(6H,s), 2,80-3,43(2H,m) ,
4,33(iH,q) , 6,67(2H,d) , 7,00(2H,d) , 7,20-8,30(5H,m) ,
11,37(iH,a)
In 10 ml Äther werden 350 mg Äthyl-2-hydroxy-3-/4-(2-benzoyl-2-propyloxy)-phenyl7-propionat
, 360 mg Thionylchlorid und eine katalytisch^ Menge Pyridin gegeben und die Mischung
wird bei Raumtemperatur über tlacht gerührt. Danach wird eine
gesättigte
/f/ässerige IJatriumbicarbonatlösung zugegeben und die sich
abtrennende Ätherschicht wird getrocknet, eingedampft und säulenchromatographsich gereinigt. Es werden 300 mg
Äthyl-2-chlor-3-/4-(2-.benzoyl-2-propyloxy)-phenyl7-propionat
erhalten. Hinsichtlich der IR- und HMR-Spektren
stimmt das Produkt mit der Verbindung Ur. 1 in Beispiel 7 · gut überein.
- 23 -
609853/1139
In 3 ml abs. Äthanol, werden 4-00 mg Athyl-2-.acetyl-2-ch.lor-3-/?-(2-benzoyl-2-propyloxy)-phenyl7-propionat
gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 85 mg Bariumhydroxid (8h lang bei 125°C unter vermindertem Druck dehydratisiert)
zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wird Äther zugegeben und das unlösliche Material wird abfiltriert. Die Ätherschicht
wird mit V/asser gründlich gewaschen, getrocknet und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird Äthyl-2-chlor-3-
^4-(2-benzoyl-2-propyloxy)-phenyl7-propionat in Form
eines öligen Produktes erhalten. Die IR- und NMR-Spektren
dieses Produktes stimmen mit der Verbindung Mr. 1 von Beispiel 7 gut überein.
Nach ähnlichen Methoden wie in den Beispielen 1-6 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen 1-22 hergestellt.
6 0 9 8 5 3/1139
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609853/1139
| CD | I |
| O | ro |
| CD | ON |
| CO | I |
| cn | |
| co | |
| "v. | |
| co | |
| (O | |
| Nr, | Produkt | IR- Spektrum cm" J1IUs 9 ig- ceitsfilm) |
NMR-Spektrum ( «5" ppm , CDOl^) |
P.P. (0C) |
Bei spiel |
| 4 | Y= ζ^ -CH2- L=CHx Z=C00C2Hr |
17^0 1500 1240 II70 IO3O |
1.10(6H,s), 1.25(3H,t), 2.73(2H,s), 3.23(2H,m), 3.53(2H,s), 4.23(2H,q), 4.43(lH,t), 6.86(2H,d), 7.2(7H,br)' |
62.5- 63.50C (CH OH) |
|
| vn | L=CH3 E1=-CH2CH2- Z=-C 0OC0Hc- c- 5 |
I7IO I515 I25O IO3O |
1.17(3H,t), 1.35(6H,s), 2.11(2H,t) 3.15(2H,m), 3.75 (2H,t), 4.13(2Hq), 4.34 (IH,t), 6.6-7.5C9H,m) |
Öl | '2 |
| 6 | L=CH,- ]_ 3 Z=-COOH |
I7IO I5IO I25O 1040 |
1.30(6H,s), 2.8-3.4(2H,m), 3.87(2H.s) 4.39(lH.t) 6.7-7.5(9H,m), 10.2(lH,br) |
Öl | 4 |
OT! CO
ro
No.
Produkt
L=CH-,
R1=- Z=COONa
Y=
-GH«-
L=CEL-R1=-CK2-Z=-COONa
γ_
-CHo-
10
L=CH,,-
Z=-COOH
-CO-
L=CH3-E1C
Z=-COOCoH,-
IE Spektrum
ic»"1
if i?m
1675 1610
1395 1235 1170 (KBr)
1.610 1520 1250 1040 (Nujol)
I72O I52O
I25O 1040
1740 1520 1250
1180
NMR-Spektrum
(δ ppm, üDCO
1.60(6H,s), 2.77-3.60(2H,m), 4.23(lHvq), 6.67(2H,d),
7.03(2H d), 7.37-8.37C5H, m), (d6-DMS0)
O.93(6H.s), 2.66(2H.s), 2.5-3.5{2H,m), 3.5(^H s),
4.20(lH,q). 6.78(2H,d), 7.13(7H,br) (d6-DMS0)
1.00(6H1S), 2.70(2H,s),
3.2O(2H,m). 3.5(2H,s), 4.43 (IH,t). 6.83(2H,d). 7.I3
(7H,br), 9.3O(lH,s)
1.23(3H,t), 1.40(6H,s), 3.16(2H,m), 4.03(2H,s), 4.16(2H,q), 4.36(lH,t),
6.76(2H,d). 7.06(2H,d), 7.33(5H,br)
P P
as ed xainple
axaorph» L-
168-169 (C2H5OH)
Mb)
91-92 (ligroin)
Mc)
Öl
| Nr. | Produkt | IR- Spektrum (cnT1 (Flüssig- keitafiLra) |
NMR-Spektrum ( 3 ppm, CDCl5) |
F.P. (0C) |
Bei spiel |
| 11 | Y=CH5- ' L=CH3- E1S-CH2- Z=-C0OC0Hn P |
1740 1510 1245 |
o.98(9H,s), 1.2O(5H,t), 5.18(2H,m), 3.53(2H,s), 4.17(2H,q), 4.58(lH,t), 6.85(2H,d), 7.15(2H,d) |
45-46 | l-(a), 2 |
| 12 | Y=CH3- L=CHx- K1=-CH2- Z=-COOHa |
1620 1510 I25O (Nudol) |
1.00(9H1S) ca.3.l(2H,m), 3.57(2H,s), 4.25(IH,q), 6.79 2Hd, 7.19(2H d), (d6~DMS0) |
191-192 | l-(b) |
| 15 | Y=CH7- L=CH3- E1=-CH2- Z=-COOH |
1720 1510 I25O (Nudol) |
1.00(9H,s), .5.25(2H,m), 5.59 2Hs), 4.45(lH,t), 6.85(2H,d), 7.17(2H,d) |
96-97 | l-(a), l-(o)· |
| cn | ro |
| ο | VO |
| co | I |
| CXD | |
| on | |
| GO | |
| ^^ | |
| ca | |
| co | |
| Ur. | Produkt | IR- Spektrum (cm""1 (Plüssjg- keitsilbn) |
NMR- Spektrum (3 ppm, GDGIj |
F.P. (0C |
Bei spiel |
| 14 | Y=CH5- L=CH^- Z=-C0NH2 |
3350 315O 1660 I5OO 1240 (Nudoi) |
1.00(9H,s), 3.26(2H,m), 3.60(2H,s), 4.50(lH,q), 6.20(2H, brett), 6.82 7.20(2H,d) |
94- 95°C |
1-Ca) |
| 15 | Y=CH., CHoCHrt— 0 *■ d L=CH^- E1^-CH2- Z=-COOC2H5 |
1740 1510 1250 |
O.93(6H,s), O.93(3H,t), 1.10(3H,t), 1.3(4Hm). 3.13(2H,m), 3.5K2H,s), 4.05 2H,q), 4.30 IH,t), 6.73 2H,d), 7.05(2H,d) (-CC^) |
Öl | l-(a) |
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| CSJ | |||||||
- 30 -
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| No. | Produkt | ΙΕ- Spektrum (cnT1 ftuss-Film) |
NMR-Spektrum (δ ppm, CDC^3; |
P.P. | Beispiel j |
| 19 | Y-CH -^nN- L=CH2- E1=-CH2- Z=-COOH |
25OO(sh) 173O 1620 I520 I25O 1040 820 |
1.40(6H,s), 2.27(3H,s) 2.85-3.50(2H m),3.88(2H,s) 4.42(lH,t), 6.75-7.43 (8H,m), 11.36(lH,s) |
i Öl |
and |
| 20 | Y=CH2O-Q- L=CH2- E1=-CH2- Z=-C00C2H5 |
1740 I515 I25O |
1.23(3H,t), 1.48(6H,s), 3.16(2H,m), 3.76(3H,s), 4.16(2H,s), 4.17(2H,q), 4.35(lH.t), 6.70-7.20 (8H,m) |
Oei | l-(a) |
| 21 | L=CH2- | O O LfN CfCULfN O-LfNCU |
1.21(3H,t), 1.40(6H,s), 3.l9(2H,m),■ 3.87(2H,s), 4.15(2H,q), 4.35"(lH.t), 6.6-7.4(8H,m) |
0«l | l-(a) |
| 22 | L=CH2- Z=-COOC2H5 |
1740 I52O I255 |
1.21(3H,t), 1.57(6H,s), 3.21(2H,m)., 4.20(2H,q), 4.29(2H,s), 4.40(1Ht), 6.7-7.7 (SH,m) |
OcZl | l-(a) |
- 31-
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Beispiel 8: 3£
a) In 30 ml Isopropanol werden 3,05 g 2-Chlor-3-/?-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7-propionsäure
gelöst und es werden 0,62 g Aluiainiumisopropoxyd zu der Lösung zugegeben.
Die Mischung wird 3 h. lang bei Raumtemperatur gerührt.
Dann werden 0,5 ml Wasser zu der Mischung zugegeben und die Mischung wird eine weitere Stunde lang gerührt. Der
dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser
und Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,0 g Aluminium-2-Cnlor-3-/4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7~propionat
erhalten,
Elementaranalyse:
Berechnet für (C-JgH20O5Cl)3 Al2(OH)5
G , 62,21; H, 5,77
gefunden: C, 62,03; H, 6,18
IH-Spektrum (cm"1 , KBr) .· 3450(breit), 1610, 1520, 1250
b) Die Isopropanollösung von Aluminiumisopropoxid wird zu
einer wäßrigen Isopropanolösung von -2-Chlor-3-/4-(
2, 2-dimethyl-2-phenyläthyloxy) -phenyl7_propionsäure
zugegeben und es wird Aluminium-2-0hlor-3-/4-(2,2-diaathyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7-propionat
erhalten, Pp: 220-2300C
Elementaranalyse:
Berechnet für (C19H20O3Cl)5 Al5(OH)4
C, 63,11; H, 5,80
gefunden: C, 63,25; Ii, 5,86
IR-Spektrua (cm"1, KBr): 3660,3400(breit), 162Ο5152Ο/ί25Οβ
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c) Die Isopropanollösung von Aluminiumisopropoxid wird zu einer wasserfreien Isopropanollösung von 2-Chlor-3-/T-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7-propionsäure
zugegeben und es wird Aluminium-2-Chlor-3-/4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl/7-propionat
erhalten. 51P: 239-2400C (Zers.)
Elementaranalyse:
berechnet für (C-jqH2q0^CI)2AlOH
C, 64,49; H, 5,84 gefunden: C, 63,90; H, 6,25
IR-Spektrum (cm"1 , KBr): 345O(breit), 1610, 1520, 1250
Beispiel 9:
Zu 18,7 g 2-Chlor-3-/4"-(2,2-dimethyl-2-phenyl-äthyloxy)-phenyl/-propionsäure
werden 6 ml Thionylchlorid zugegeben " und die Mischung wird 3 h lang unter Rückfluß gekocht.
Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und danach wird das nichtumgesetzte Thionylchlorid abdestilliert.
Zu der erhaltenen öligen Substanz warden 7 g Harnstoff, 40 ml Benzol und 5 Tropfen konz„ H2SO^ zuge~
geben und diese Mischung wird 3h unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand
wird Wasser zugegeben. Dar dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach der Umkristallisation aus Äthanol werden 15g
1-/2"-Chlor-3-(4~<2,2-dimethyl-2-phenyl-äthylox^phenyl)-propionyl7harnstoff
in Form von bei 117-1180C schmelzenden
Schuppen erhalten.
·— *■? X —·
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Elementaranalyse:
berechnet für Cpo^2
C , 64,08; H, 6,18; N, 7,47 gefunden: C, 64,32; H, 6,29; N, 7,37
m-Spektrum (cm~1 , ffu;jol) ; 3370, 1620, 1180
NMR-Spektrum (£ ppm, CDCl5): 1,47(6H,s) , 3,27(2H,m) , 3,93
(2H,s) 4,48(iH,t) , 6,00(iH,breit), 6,83(2H,d) , 7,17(2H,d), 7,4O(5H,m) , 8,10(1H,breit), 9,57(iH,s)
In einer Mischung von 1 ml Pyridin und 30 ml Tetrahydrofuran
werden 1,6 g Thioharnstoff gelöst und zu der Lösung werden 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 3,8 g 2-Chlor-3-/?-
(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl/—propionyl-chlorid
unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wird dann unter Eiskühlung 40 min lang gerührt und der entstandene
Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und das Konzentrat der Säulenohromatographie auf Silikagel
unterworfen. (Eluent: Benzol/Äthylacetat = 10/1) . !fach TTm-*
kristallisation aus 80 ?£iger äthanolischer Lösung werden
1,5 g 1-/2-Chlor-3-(4-f 2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy} -phenyl)·
propionyl/-thioharnstoff in Form von bei 111-111,5°C
schmelzenden Schuppen erhalten.
Elementaranalyse:
berechnet für C20H23Cl^2O2S
G, 61,45; H, 5,93; H, 7,17 '■ ■
gefunden: C, 61,60; H, 6,03; N, 7,23
- 34 -
609853/1139
»ο
IR-Spektrum (cm"*1 , Nu j öl); 3380, 3250, 3180, 1700, 1595
1520, 1250 NMR-Spektrum ( & ppm , CDCl3): 1,40(6H,s) , 3,1O-3,3O(2H,m)
3,87(2H,s) , 4,43(1H,q) , 6,67-7,40 (1 OH, m), 9,4o (1Hr breit)
9,67(1H,breit)
In 40 ml Benzol werden 6,0 g 1-/2~-Chlor-3-(4-{2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy]-phenyl)-propiony]J7harnstoff
gelöst und zu der Lösung werden 0,3 g Zinkchlorid und 2,0 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wird 14h lang unter
Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand Wasser zugegeben. Die erhaltene,
ölige Substanz wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die dabei
erhaltene Substanz wird der Säulenchromatographie auf . Silikagel unterworfen. Als Eluat dient eine Mischung von
Benzol : Äthylacetat (9:1) . Nach der UmknBtallisation aus
Äthanol werden 1,6 g N-Acetyl-2-chlor-3-^-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7-propionamid
, Fp: 125-1260O, · ·
erhalten.
Elementaranalyse:
berechnet für C2^H2/C1]JO,
C, 67,46; H, 6,47; N, 3,74 gefunden: C, 67,76j H, 6,52; N, 3,61
IR-Spektrum (cm"1 , IÖ5r): 3400, 3270, 3200, 1745, 1700, 1610
NMR-Spektrum ( fcppm, CDCl5): 1,45(6H,s), 2,42(3H,s) , 3,25
(2H,m), 3,94(2H,s) , 4,63(1H,q) , 6,86(2H,d) , 7,16
(2H,d) , 7,4(5H,m) , 8,91(1H,s)
-35 -
609853/1139
Baispiel 12:
In 3 ml Toluol werden 2,8 g 2-Chlor-3-/4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7-propionamid
gelöst und zu der Lösung werden 1,0 g Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen konz. Schwefelsäure zugegeben. Diese Lösung wird dann unter
Erhitzen auf 100 - 1100C 1,5 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen
wird das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand wird Wasser zugegeben. Die dabei erhaltenen
Kristalle werden aus Äthanol u τη kristallisiert und es werden
2,8 g N-Acetyl-2-chlor-3-/7-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)·
phenyl7~propionamid erhalten,
Mach einer wie in Beispiel 9 beschrieben, ähnlichen Methode ■
werden die im folgenden aufgezählten Verbindungen 1-10
hergestellt.
36
609853/1139
5 Y-C-CH0O-
ι <-
CH2 0
-CHoCHC0NC0E?
Q1Z
| No. | Product | IH-Spekbrum (cm" Plüs- .3igkeitsa.]2L} |
NME-Spektrum (δ ppm, CDCi,) |
P.P. (JC) |
| 1 | Y=CH^- 6 5 E =H- E7=-NH2 |
3375, 3350, 3325, 1720, 1710, 1690, 1610, 1590, I25O (KBr) |
1.0*(9H,s) 3.10 (2H,m), 3.27(2Hs), 4.50(lH,t), 6.10( IH,br), 6.87(2Hd), 7.i7(2H,d), 8.10 (IH,br), 9.63 (IH,s) |
158 - 159' |
| 2 | E6=H- E7=CHZ- 0 |
3400, 5270, 5200, 1745, I7OO, 1610 (KBr) |
1.45(6H,s), 2.42 (3H,s) 3.25(2H,m), 3.94(2H,s). 4.63 (IH a), 6.84(2Hd), 7.16(2H,d) 7.4(5H, 21), 8.9l(lH,s) |
125 - 126 |
| 3 | Y=CE3-Q- E6=H E7=-NH2 |
3400, 5325, 325O, I7IO ' (Nujol) |
1.39(6H,s), 2.24 (3H,s) 3.3O(2H, m), 3.83(2H,s) 4.30(1Ht) 5.§0 (lH,br)?.97(lH, br), 6.7-7Λ (8H,m), 9.45 (lHjs)' |
1*5 - ■ 146 |
| 4 | Y-CH5O-^- E6^H- E7=-NH2 |
3400, 315O, I73O, 1710 (Nujoi) |
1.35(6H,s) 3.20 ' (2H,m), 3.7O(3H, s), 4.17(2H,s), 4.43(lH,t) 5.83(IH br), 6.6-^.5(8Ητη) S.05(lH,br), 9.40(lH,s) |
136 - 137 |
- 37 -
609853/1139
| Ko. | Produkt | xR-Spektrum (cm Flüa- sigksitsfilm) |
MH-Spektrum (δ ppm. CDC-C7,) |
F.F. I O C^ I I \j j |
| IA | R6=H R =-NHCH5 |
3350, 3250 3120, I7OO, 1690, 1560, 1520 (KBr) |
1.46(6H,s), 2.85 (3H,d) 3.20(2H, m); 3.S8(2H,s) (2Hd).,'7.i0(2H,d), 7.32(5H,m), 8.15 (lH,br), 9.99 . v1h',s) |
125 - 126 |
| 6 | Y6°" | 3240, 3I3O, 1710, 1565, I515, 1450, I25O (Nujol) |
1.43(6H,s), 3.20- 3.37(2H,in), 3.93 (2H,s) 4.53(1H, q). 6.^3-7.60 (14h,m), 9.Ο3 (IH,br), 10.40 (IH-br)' |
101 - 103 |
| 7 | R^=H- R7=-NH2 |
3350, 323O, 1695, 1520 (Nujol) |
1.37(6H,s) 3.23 (2H,m), 3.έ7(2Η, β) 4.47(lH,t), 5.93(IH,br) 6.7- 7.5(8Hm) 8.Ο5 (lE,br), 9.47 (IH s) |
111 - 112 |
609853/1139
| No. | Produkt | IR-Spektrum (cm"1 Plüs- s igke itafilm) |
NMR-Spektrum ( 6 ppm, CjXl5) |
P.P. (0C) |
| 8 | E6=C2H5- E7^-NHC2H5 |
3320, 1710, 1520 |
l.O3(3H,t), 1.13 (3H1IO1 ΐ;4·3(6Η, s), 3.20(2H,m), 3.3K2H,q) 3.70 (2Hq) 3.9O(2H,s), 4.6?(IH,q), 6.7- 7.5(9H,m), 8.87 (lH,t)' |
QZL |
| 9 | Y= ξ^ -CH2- E6=H E7=-N(CH,), |
3330, I77O, 1685, 1500 |
0.95(6H,s) 2.64 (2H5S)1 2.97(6H, s), 3.24(2H,m) 3.47(2H,s) 4.64 (lH,q), 6.^-7.5 (9H,m), 8.93 (ιη|β)' |
oei |
| IO | Y= 010^ E6=H- E7=-NH2 |
3335, 3230, 1695, 1520 (HuJoI) |
1.57(6H,s). 3.23 (2H,m), 4.27(2H, s) 4.43(lH,m), 5.SO(IH br), 6.7-7.5(8Hm), 8.03(lH,br), 9.37(1Hs) |
106 - 108 |
-39 -
609853/1139
Claims (1)
- Patentansprüchein der Y für Niederalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, für Phenyl, Benzoyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 11 C-Atomen, wobei diese Gruppen am Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen oder Halogen substituiert sind, R für Niederalkylen mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine einfache Bindung, L für Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und Z für eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe, die in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden kann, stehen.2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Gruppe, die in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden kann und durch Z dargestellt wird, eine Gruppe der folgenden Formeln ist:2 2-COOR , in der R Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, CONH2, CONHR3, in der R3 Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis4 5 4bzw. oder 1o C-Atomen ist, CONR R , in der jeweils R und R dieselbe Bedeutung wie R haben oderι π 6-CO-N-C-P' in der R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1IlX bis 3 C-Atomen ist, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 C-Atomen oder Monoöder Diarylamino mit 6 bis 2o C-Atomen ist.-40-609853/11393. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y Niederalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist.4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y Phenyl, Benzoyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, wobei diese Gruppen am Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen oder Halogen substituiert sind.5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin L Methyl ist.6. 2-Chlor-3-^4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)phenyl?- propionsäure.7. Äthyl-2-chlor-3-^4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7propionat.8. Natrium-2-chlor-3-^4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy).-phenyl/propionat.9. N-Acetyl-2-chlor-3-^4-(2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7propionamid.1ο. 1-^2-Chlor-3-(4-<2,2-dimethyl-2-phenyläthyloxy>phenyl)-propionyl7harnstoff.11. 2-Chlor-3-/4-(2,2-dimethylpropyloxy)phenyl7propionsäure.12. Äthyl-2-chlor-3-/4-(2,2-dimethylpropyloxy)pheny1?- propionat.13. Natrium-2-chlor-3-^4-(2,2-dimethylpropyloxy)phenyl7~ propionat.14. 1-^2-Chlor-3-(4-c2,2-dimethylpropyloxy>phenyl)-propionyl7harnstoff.15. 2-Chlor-3-^4-(2,2-dimethyl-3-phenylpropyloxy)phenyl7~ propionsäure.6 0 9853/^1^9 . '16. Äthyl-2-chlor-3-^4-(2,2-dimethyl-3-phenylpropyloxy)-phenyl7propionat.17. Natrium-2-chlor-3-^4-(2,2-dimethyl-3-phenylpropyloxy)-phenyl/propionat.18. Äthyl-2-chlor-3-^4-(1,1-dimethyl-2-phenyläthyloxy)-phenyl7propionat.19. Äthyl-2-chlor-3-/4-(2,2-dimethylpentyloxy)phenyljpropionat.20. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel-C-I^-O- /Γ% -CH2CH-Z1 Lworin Y für liiederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Benzoyl, oder Phenylalkyl mit 7-11 C-Atomen, welche G-ruppen am Phenylring gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Niederalkoxymit 1-3 C-Atomen oder Halogen substituiert sind, R1 für Niederaikylen mit 1-4 C-Atomen oder eine einfache^ Bindung, L für Uiederalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen und1 2Z für Reste der allgemeinen Formel COOH, CONHp , COOR ,p 3worin R Niederalkyl.mit 1-4 C-Atomen bedeutet, COHHR , worin R5 liiederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen .oder Aryl mit 6^>is bzw, oder 10 C-Atomen bedeutet oder für -COME R^ , worin jeweils R^ und R dieselbe Bedeutung haben wie R , stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man
1) ein Diazoniumsalz der allgemeinen FormelY-C-R-Lo-L-42-609853/1 139worin die .Reste R , Y , J1 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Vinylverbindung der allgemeinen Formel,1CH2=CH—Z ιworin Z die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder2) daß man ein Chlorierungsmittel auf eine Verbindung der allgemeinen FormelY-C-S1^O- <f\ -CH2CH-Z1 , L OH1 1
worin Y , L , R und Z die oben genannte Bedeutung haben ,einwirken läßt oder3) daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelL \ / E8 Y-C-R1- I
"" \-f Xl λ — O ■*t *- I τ
JJworin R Niederacyl mit 2-5 C-Atomen bedeutet undY , L , R und Z die oben genannte Bedeutung haben, einerDeacylierungsreaktion unterwirft*2t, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelΪ E6Y-C-R1-!}- ^~\ -CH0CH-COH-O-E7 , L G£ Xworin Y für Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Benzoyl oder Phenylalkyl mit 7—11 C-Atomen, welche Gruppen durch Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen oder Halogen an den Phenylringen substituiert sein können, R für Niederalkylen mit 1-4 C-Atomen oder für eine ein-6 0 9 8 5 3 /"η 3 9fache Bindung., L für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, " R für Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, R für Niederalkyl mit 1-3 G-Atomen, Amino-, Mono- oder Dialkylamino mit 1-6 C-Atomen oder Mono- oder Diarylamino mit 6-20 C-Atomen und X für Sauerstoff oder Schwefel stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormalY-C-R^O- /T\ -CH2CH-COQ , L G£worin Q für Halogen steht, und Y, L, R die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR6HH-C-R7 ,6 7
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formelf -CH0CHCOEHCOr10I  - C- Iworin Y für Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Benzoyl oder Phenylalkyl mit 7-11 C-Atomen, welche Gruppen am Phenylkern gegebenenfalls durch Niederalkyl· mit 1-3 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen oder Halogen substituiert sind, R für Niederalkylen mit 1-4 Kohlenstoäffatomen- 44 -609853/1 139troder eine einfache Bindung, L für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen und R für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel^-CH2-CHCOIiHR9 , L GZworin R^ für Wasserstoff oder Carbamoyl steht und Y, L und R die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel umsetzt.23. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 - 19,_ 45 >609853/1 139
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| 8141 | Disposal/no request for examination |