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DE2657013C2 - 1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2657013C2
DE2657013C2 DE2657013A DE2657013A DE2657013C2 DE 2657013 C2 DE2657013 C2 DE 2657013C2 DE 2657013 A DE2657013 A DE 2657013A DE 2657013 A DE2657013 A DE 2657013A DE 2657013 C2 DE2657013 C2 DE 2657013C2
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Germany
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general formula
group
denotes
compounds
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DE2657013A
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DE2657013A1 (de
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Klaus Peter Dipl.-Ing. Lyngby Boegesoe
Anders Stausboell Dipl.-Ing. Farum Toft
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H Lundbeck AS
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Kefalas AS
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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Description

8. Arzneimittel, enthaltend ein M3-Dimethy!am!nopropy!)-phtha!an nach Ansprach 1 und einen pharrnazeutischen Träger.
9. Mittel gemäß Anspruch 8, enthaltend 0,1 bis 50 mg des l-(3-Dimethylamlnopropyl)-phthalans, berechnet als freies Amin.
10. Mittel gemäß den Ansprüchen 8 oder 9, enthaltend 0,5 bis 25 mg des l-(3-DimethylaminopropyI)-phthalans, berechnet als freies Amin.
Die Erfindung betrifft l-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane der allgemeinen Formel
(CH2),-N(CH3k
30
I .15
41)
in der jedes der Symbole R1 und R3 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Säure-Addltlonssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
Gegenstände der Erfindung sind weitere Verfahren zur Herstellung der genannten Phthalane sowie Arzneimittel, die diese zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.
Die erfindungsgemäßen l-(3-Dlmethy!am!nopropyl)-phthalane wirken Im Sinne einer Linderung, Abschwächung, Milderung In Inhibierung der Manifestationen von gewissen physiologisch/psychologischen Abnormitäten.
Seit vielen Jahren hat man angenommen, daß Depressionen z'j einer verminderten Aktivität der zentral-adrenerglschen Prozesse In Beziehung stehen, und man war der Meinung, daß die antidepressive Wirksamkeit von Imlpramln-artlgen Drogen durch die Inhibierung der Noradrenalln-Rückaufnahme zustande kommt. Demgemäß haben sich alle Anstrengungen darauf konzentriert, Wirkstoffe aufzufinden, die Noradrenalin durch Verhinderung seiner RQckaufnahme potenzleren. Es wurde gefunden, daß unter den in der US-PS 34 67 675 beschriebenen Phthalanen die am stärksten wirksame Verbindung mit einem Noradrenalin potenzierten Effekt ein Phthalan war, das in 3-Stellung der Ringstruktur Methylgruppen enthält, Im Phenylrlng keine Substltuenten aufweist, in 1-Stellung einen unsubstitulerten Phenylrlng enthält und eine Monomethylamlnopropylgruppe an die 1-Stellung gebunden enthält. Tatsächlich wurde gefunden, daß nur Verbindungen mit zwei Methylgruppen In 3-Stellung des Noradrenalin äußerst stark potenzierende Mittel sind (P.V. Petersen und Mitarbeiter in »Acta wi pharmacol. et toxlcol.«, 1966, Band 24, Seite 121).
Aufgrund der Ergebnisse von neueren Forschungsarbellen auf dem Gebiet der Pharmakologie und Biochemie von antidepressiven Mitteln und Depressionen, Insbesondere von Carlsson und Mitarbeitern (»Effect of antldepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamlne stores caused by 4-methyl-ar-ethylmeta-tyramlne« In Europ. J. Pharmacol.«, 1969, 5, Selten 357 bis 366) nahmen diese Autoren an. daß die Blökklcrung der Rücknahme des 5-Hydroxytryptamlns beteiligt Ist an der stlmmung-anhebenden Wirkung der Acyclischen Antldepresslva, während die Blockierung der Noradrenalin-Rückaufnahme den Auftrieb der an Depressionen leidenden Patienten fördert. Ebenso vertreten auch Lapln und Oxenkrug (»Intensification of the
central serotoniergic processes as a possible determinant of the thymoleptlc effect«, in »Lancet«, 1969, 1, Selten 132 bis 136) die Ansicht, daß die stlmmung-anhebende Wirkung der Monoaminoxldase-Inhibitoren und der Elektroschocktherapie zu einer Intensivierung der serotoninergischen Prozesse Im Gehirn in Beziehung steht.
Überraschenderwelse wurde gefunden, daß die l-(3-Dlmethylaminopropyl)-phthalane der Formel I ebenso wie Ihre Säure-Addltionssalze mit pharmakologlsch verträglichen Säuren stark potenzierende Wirkungen auf Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan ausüben, wie an Hand von zuverlässigen Standard-lnvIvo-Tests an Versuchstieren und auch In vitro gezeigt werden kann. Gleichzeitig weisen die Verbindungen praktisch keine potenzierenden Wirkungen auf Noradrenalin oder Adrenalin auf.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen wenigstens einer der Substituenten R1 und R2 ίο für eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel R-CO- steht, stellen eine neue Verbindungen dar, während die anderen zwar bereits in der US-PS 34 67 675 definiert werden, jedoch vorher weder hergestellt noch in Vorschlag gebracht worden sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die nicht-toxischen Säure-Addltionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke verabfolgt werden.
Zur Herstellung der Phthalane der allgemeinen Formel I kann man sich entweder der Methoden bedienen, die auf dem Gebiet der präparativen Chemie zur Herstellung von analogen Phthalanen bekannt sind, z. B. der Methode, die In der US-PS 34 67 675 beschrieben Ist, oder Irgendwelcher chemischer Äquivalente solcher Methoden.
Erfindungsgemäß besteht ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemein.·.-. Formal I In der Umsetzung eines substituierten (2-Hyuroxymethyi-phenyi)-phenyi-(3-dimeihyiaminopropyi)-meih!:aois der allgemeinen Formel
H2
~~^' " OH
OH
^ CH2-CH-CH2-N(CHj)2,
In der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Trlfluormeihylgruppe bedeuiei, mii einem dehydratisierenden Mittel und Isolierung der bei dieser Umsetzung gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säure-Additlonssalz In an sich üblicher Weise, und In dem Fall, In eiern X oder Y oder beide Symbole Brom darstellen, kann man gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen
Formel \ mit einem KupfeKDcyanid in einem Inerten organischen Lösungsmittel umsetzen und die Verbindung der allgemeinen Formel I, In der nunmehr R1 oder R2 oder beide Symbole für eine Cyangruppe stehen, als freies Amin oder als ein Säure-Addltlonssalz In konventioneller Weise Isolieren.
Die Dehydratisierung kann mit üblichen Dehydratislerungsmitteln z. B. mit konzentrierter Salzsäure, gegebenenfalls in Mischung mit Eisessig, mit einer Phosphorsäure, einem Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, In einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol erfolgen. Es Ist vorteilhaft, schwach bis mäßig stark saure Dehydratlslerungsmlftel zu verwenden und sehr starke Dehydratlsierungsmlttel,
wie. konzentrierte Schwefelsäure, zu vermelden, da andernfalls die Dehydratatlon der Verbindungen der
Formel II zu unerwünschten Derivaten führen kann, wie es In der GB-PS 9 39 856 beschrieben Ist.
Die Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze von pharmakologlsch
verträglichen, nichttoxischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Oxalsäure Benzoesäure, Methansulfonsäure und Embonsäure.
Die Ausgangs-Dlhydroxyverblndungen der Formel II Wniwa zweckmäßig hergestellt werden durch Umsetzung eines substituierten Phthalids der allgemeinen Formel
in der X die angegebene Bedeutung hat, mit einer Grlgnardverbindung der allgemeinen Formel
-Mg · Halogen,
In der Y die angegebene Bedeutung hai, und Hydrolysieren des Reaktionsgemische mit einer sauren Lösung. Isolieren des entstandenen substituierten 2-Hydroxymethyl-benzophenons der allgemeinen Formel
II)
und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Ν,Ν-Dlmethylpropylmagneslumhalogenld In einem Äther, wie Dläthyläther oder Tetrahydrofuran, und Isolieren der entstandenen Dihydroxyverblndung der allgemeinen Fnrmel II.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch hergestellt werden durch Umsetzen eines substituierten I-Phenyl-phthalans der allgemeinen Formel
20
in der R' und R! die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dlmethylaminopropylhalogenld In Gegenwart eines Kondensationsmitteis, wie eines Alkallamlds, z. B. Natriumamid oder Kallumamid, Butyllithlum, Phenyllithlum und Isolieren der Verbindung der Formel I, die hierbei entsteht, entweder als freies AmIn oder als ein nlcht-toxlsches Säure-Additionssa'z.
Die Umsetzung wird vorzugsweise In Gegenwart eines Inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Sollen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, In denen zumindest eines der Symbole R1 und R1 eine Gruppe der Formel R-CO darstellt, dann hat es sich - gemäß der Erfindung - In manchen Fällen als vorteilhaft erwiesen, solche Verbindungen dadurch herzustellen, daß man ein substituiertes 1-Phenyl-1-(3-dlmethylamlnopropyD-phthalan der allgemeinen Formel
(CH2)J-N(CHa)2,
IV
in der jedes der Symbole X1 und Y1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet und wenigstens eines der Symbole X' und Y1 für eine Cyanogruppe steht, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel RMg-Halogenid, in der R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, den bei der Umsetzung gebildeten Magnesiumkomplex hydrolysiert und die Verbindung der allgemeinen Formel I als freies AmIn oder als ein Säure-Addltionssalz derselben in konventioneller Welse Isoliert.
Die Grignardreaktion wird In an sich üblicher Welse in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie Dläthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1
l-{4'-ChloφhenyI)-l-(3-dimdhyIaminopΓopyl)-5-brornphthalan und dessen Oxalat
Das Ausgangsmaterial, das (4-Broffi-2^hydroxymethyl]-phenyl)-(4-chloiphenylM3-dirnethylarninopropyI)-methanoL wurde in folgender Weise hergestellt: Eine Grignardlösung, die aus 200 g (1,15 Mol) p-Chlorbrombenzol und 29 g Magnesiumspänen (1,2 Mol) in
40
45
50
60
65
1500 ml trockenem Äther hergestellt worden war, wurde tropfenweise Im Verlauf 1 Stunde In eine Suspension j]
von 213 g 5-Bromphthalld (1 Mol) In 1500 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur ließ man iij
nicht Über '0°C ansteigen. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei |^
Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in 2 I Eiswasser gegossen, und es wurden 100 ml gesättigtes £
wäßriges Ammoniumchlorid zugesetzt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und die Wasser/Tetrahydrofuran- fe
Phase einmal mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und Im Vakuum eingedampft, und sie lieferte 32Og 2-Hydroxymethyl-4-urc\m-4'-chlor-benzophenon In Form eines gelben Öls, das nicht welter gereinigt, sondern direkt In der nächsten Stufe verwendet wurde.
ίο Die 320 g Öl wurden In 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelost und tropfenweise zu einem großen Überschuß von N.N-Dlmethylamlnopropylmagneslumchlorld In Tetrahydrofuran unter schwachem Rückfluß zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann In 5 I Eiswasser gegossen, und es wurden 200 ml einer gesättigten wäßrigen Ammonlumchlorldlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit Insgesamt 2500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde dann mit 20%lger wäßriger Essigsäure bis zur sauren Reaktion extrahiert, wonach die Essigsäurelösung mit IOn-Natrlumhydroxidlösung alkalisch gestellt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das öl, das sich ausgeschieden hat, zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und Im Vakuum eingedampft. Das hlnterhleihe.nrip. Ö! bestand aus etwas unreinem (4-Brom-2-|hydroxymethyl)-phenyl)-(4-chlorphenyl)-(3-dlmethylamlnopropyl)-methanol, das ohne 2i) weitere Reinigung In der nächsten Stufe verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 219 g.
Die 218 g öl aus der vorangehenden Stufe wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad mit 1800 ml einer 60%lgen wäßrigen Phosphorsäure unter lebhaftem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniak neutralisiert, wobei ständig Eis zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1500 ml Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktlv-2$ kohle behandelt und Im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde Im Vakuum destilliert, und es wurden 105 g l-(4'-Ch^henyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-bromphthalan als öl erhalten, das bei 188 bis 1900C (1,3· K)-3N) siedete.
Das entsprechende Oxalat wurde In konventioneller Welse aus Äthanol hergestellt; sein Schmelzpunkt Hegt bei 178 bis 18O0C.
In anologer Welse wurden die folgenden Verbindungen der Formel I aus den jeweils zweckentsprechenden Verbindungen der Formel II hergestellt:
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dlrnethylamlnopropy!)-5-bromphthalan, Kp.o, 174° C; das entsprechende Oxalat schmilzt bei 148 bis 15O0C.
l-(4'-Ch^henyl)-l-(3-dlmethyIamlnopropyl)-5-chlorphthalan, dessen Oxalat bei 180 bis 182°C schmilzt und dessen Hydrobromld bei 136 bis 142° C schmilzt.
l-(4'-Bromphenyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-chlorphthalan, Kp. 185 "C (1,04 ■ 10-3N).
i-(4'-Fiuoφhenyi)-i-(3-dlmethyIamlnopropyl)-5-chloΓphthalan, Kp. 160 bis 164° C (6,5 · 1O-4N), dessen Oxalat bei 152 bis 155° C schmilzt und dessen Hydrochlorld bei 168 bis 171° C schmilzt.
l-(4'-Chloφhenyl)-l-(3-d!methylamlnopΓopyl)-5-trlfluoΓmethylphthalan und dessen Oxalat, das bei 184 bis 1860C schmilzt.
l-(4'-Bromphenyl)-l-(3-dlmethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan, Kp.Oj 162° C, und dessen Oxalat, das bei 19ObIs 193° C schmilzt.
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylamlnopropyl)-5-trlfluormethylphthalan, dessen Oxalat bei 141 bis 147°C schmilzt und dessen Hydrochlorld bei 159 bis 161° C schmilzt.
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-fluorphthalan, Kp. 1400C (2,6 ■ 10"4N), und dessen Hydrochlorld, das bei 172 bis 174° C schmilzt.
I-(4'-Ch^henyl)-l-(3-d!methylam!nopropyl)-5-nuorphthaIan, Kp. 1610C, (2,6·10-*Ν) und dessen Oxalat, das bei 155 bis 157° C schmilzt.
Beispiel 2
l^'-ChlorphenyD-l-O-dlmethylaminopropyD-S-phthalancarbonltrll und dessen Hydrobromid 105 g H4'-ChIorphenyI)-l-(3-dlmethyIamlnopropyl)-5-hromphthalan und 28 g KupferfDcyanid wurden 4 Stunden In 75 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Das noch wanne Reaktionsgemisch wurde In eine Lösung von 55 ml Äthylendiamin in 165 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde lebhaft geschüttelt, und die blau gefärbte wäßrige Phase wurde von der öligen Base abdekantiert. Die wäßrige Phase wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert und die Benzolphase zur öligen Base zugesetzt. Die gesammelte organische Phase wurde mit lOsiger wäßriger Natriumcyanidlösung und Wasser gewaschen, Ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Das entstandene Ö! wurde In Äther gelöst und mit 20%iger wäßriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit lOn-wäßrlger Natriumhydroxidlösung
w) alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, Ober wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute an M4'-Chlorphenyl)-I-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-phthalancarbonitril betrug 76 g. Das Hydrobromid wurde In konventioneller Welse hergestellt und kristallisiert aus Isopropylalkohol; sein Schmelzpunkt liegt bei 148 bis 150° C.
<>s In analoger Weise wurde hergestellt:
l-(4'-Fluoφhenyl)-l-(3-dimethyIamlnopropyl)-5-phthalancarbonItrlI, Kp. 175°C (3,9-10"4N), dessen Oxalat, das bei 164 bis 166° C schmilzt, und dessen Hydrobromid, das bei 182 bis 1833C schmilzt.
l-(4'-Cyanphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitrll und d.^sen llyclrochlorid, das bei 167 bis 169" C schmilzt.
l-(4'-(yanphcnyl)-l-(.Vdinicthylanilnüpropyl)-5-chlorphlhiilan und dessen Oxalat. das hol 1X7 his I1MC schmilzt.
l-(4'-Cyanphenyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-trltluormclhylphthalan und dessen Oxalat, das bei \W bis 192' C schmilzt.
Beispiel 3
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-phthalancarbonltrll und dessen Oxalat in
Das Ausgangsmaterial, das l-(4'-Fluorphenyl)-5-cyanphthalan, wurde In folgender Welse hergestellt:
300 g 4-Brom-4'-fluor-2-(hydroxymethyl)-benzophenon wurden In 750 ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 25 g Llthiumalumlnlumhydrld In 900 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Gemisch schwach unter Rückfluß siedete. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wonach es mit Wasser hydrolysiert wurde. Die Ätherphase wurde von den ausgefällten Metallsalzen is abdekantiert, die zweimal mit Äther gewaschen wurden. Die gesammelten Ätherphasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute betrug 305 g unreines (4-Brom-2-[hydroxymethyl|-phenyl)-(4-fluorphenyl)-methanol In Form eines Öls, das direkt In der nächsten Stufe verwendet wurde.
Die 305 g Öl wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad In 2400 ml einer 60%lgen wäßrigen Phosphorsäure unter 2» lebhaftem Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde In 2 I Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann mit Aktivkohle behandelt und Im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (256 g) wurde Im Vakuum destilliert, und es wurden 177 g l-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan vom Kp. 170 bis 175° C (1,3 · 10-2N) als gelbes Öl erhalten. :>
177 g l-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan und 62,5 g Kupfer(I)cyanld wurden 4 Stunden In 200 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde In eine Lösung von 120 g Natrlumcyanld In 600 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und abgekühlt. Die Kristalle, die sich ausschieden, wurden abgenutscht, und das Flltrat wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert. Die Kristalle wurden In 200 ml Benzol gelöst, und die vereinigten Benzolphasen wurden mit 10%lger wäßriger Natrlumcya- .to nldlösung und Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und Im Vakuum eingedampft. Beim Abkühlen kristallisierte das l-(4'-Fluorphenyl)-5-phthalancarbonltril aus; es wurde Petroläther zugesetzt, und die Kristalle wurden abgenutscht. Die Ausbeute betrug 122 g; der Schmelzpunkt lag bei 87 bis 90° C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (1 : 1) wurden 96 g erhalten, die bei 95 bis 97° C schmolzen.
21 g Natriumhydrid (50Wg in Mineralöl) wurden In einer Stickstoffatmosphäre In 900 ml Dlmethylsulfoxid bei 60 bis 7CrC gelöst. Zu der entstandenen Natriummethyisuiflnyimethldiosung wurden tropfenweise unter Kühlen 96g l-(4'-Fluorphenyl)-5-phthalancarbonitril, In 150 ml Dlmethylsulfoxld gelöst, zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 25° C gehalten. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 53 g 3-Dimethylamlnopropylchlorld In 25 ml Dlmethylsulfoxid schnell zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 40° C erwärmt und 50 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Gemisch In Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit 20%iger wäßriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit lOn-Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert, der mehrere Male mit Wasser gewaschen wurde. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem Öl (80 g), das Im Vakuum destilliert wurde und 56 g l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylamInopropyl)-5-phthalancarbonltril lieferte, dessen Siedepunkt bei Kp. 175 bis l81°C(3,9-10-4N)lag.
Das entsprechende Oxalat wurde in konventioneller Weise aus Äthanol erhalten und schmolz bei 163 bis 166° C. Der Schmelzpunkt des Hydrobromids liegt bei 182 bis 183° C. 5„
In analoger Weise wurde hergestellt:
l-(4'-ChIoφhenyl)-l-(3-dlmethylaminopropyl)·5-propionylphthalan und dessen Oxelat, das bei 134 bis 139°C schmilzt.
Beispiel 4
l^'-iChlorphenyD-l-O-dimethylaminopropyD-S-propionylphthalan und dessen Oxalat
Eine Lösung von l-(4'-Chloφhenyl)-l-(3-dimethylaminopΓopyl)-5-phthalancaΓbonitΓll (23 g; 0,068 Mol) in 100 ml trockenem Benzol wurde zu Äthylmagneslumbromld (hergestellt aus 20 g Äthylbromid und 4,8 g Magnesiumspänen in 100 ml Diäthyläther) zugegeben. Der Äther wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestliliert, bis ω die Temperatur 700C erreicht hatte, wonach das entstandene Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann in eine eisgekühlte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit 4n-Salzsäure extrahiert und der Extrakt 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte so Jag i-^'-Chlorphenyü-i-ö-dirnethyiaminopropyO-S- 6j propionyiphthalan als ein Öl. Das Oxalat, dessen Schmelzpunkt bei 134 bis 139° C lag, wurde durch Kristallisation aus Methyl-isobuty!keton
Die Verbindungen der Formel I und die nlcht-toxlschen Säure-Addltlonssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, und sie können z. B. In Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder In Form der üblichen sterilen Lösung«· für Injektionszwecke verwendet werden. Die bei der Verabfolgung erhaltenen Ergebnisse sind sehr vielversprechend. Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I
< und die nlcht-toxlschen Säure-Addltionssalze derselben oral In Elnheltsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit eine dar genannten Verbindungen In elnei Menge von etwa 0,1 bis etwa SO mg, am besten jedoch von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies AmIn berechnet, enthält, und die Tagesgesamtdosls für gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 300 mg beträgt. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden In jedem Einzelfall natürlich nach den Regeln der medizinischen Wissenschaft
i'i festgelegt.
Bei der Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff meistens mit den gewöhnlichen Tabletten-Begleltstoffen, wie Malsstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magneslumstearat, Gelatine, Milchzucker, Pflanzengummcn vermischt. Eine geeignete Formulierung für eine Tablette enthält 10 mg l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dlrnethylamlnopropyDS-phthalancarbonltril (Im folgenden mit der ivurzbezelchnung Lu !0-171 bezeichnet) In Form seines
Hydrochloride, und Ihre Zusammensetzung ist folgende: Lu 10-171, Hydrochlorld 11,2 mg Kartoffelstärke 36 mg Milchzucker 18 mg
2') Gelatine 5 mg
Talkum 6 mg
Magneslumstearat 0,4 mg Es können beliebige andere pharmazeutische Tablettlerungs-Begleitstoffe verwendet werden, vorausgesetzt,
3^ daU sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Zusammensetzungen und Dosierungsformen können jenen analog sein, wie sie derzeit für Thymoleptlca, z. B. Imlpramln, Amltriptylin oder Nortrlptylln, verwendet werden.
Wenn Verbindungen der Formel I In Form eines Säure-Additionssalzes Isoliert werden, wird die Säure so ausgewählt, daß sie ein Ank.n enthält, das nicht-toxisch und pharmakologlsch verträglich Ist, zumindest In den
3" üblichen therapeutischen Dosierungen. Unter den repräsentativen Salzen, die zu dieser bevorzugten Gruppe gehören, sind zu nennen die Hydrochloride, Hydrobromlde, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Athansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind gleichfalls brauchbar und können gewunschienfalls Anwendung finden. So können z. B. die Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bls-methylensalicylsäure, Propionsäure,
J? Glukonsäure, Apelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Embonsäure, Stearinsäure, PaImI-tlnsäure, ItaconsSure, Glycolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfamlnsäure ebenfalls als Säure-Additionssalz bildende Säuren verwendet werden, ist es erwünscht, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach konventionellen Arbeltsweisen geschehen, z. B. dadurch, daß man das Isolierte oder nicht Isolierte Salz in Wasser löst, es mit einem geeigneten alkaliscnen Material behandelt, die
4Ii freigesetzte Base mit einem geeigneten o' 'Ischen Lösungsmittel extrahiert, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel tro. ...et, den Extrakt trocknet und Ihn zur Trockne eindampft oder fraktioniert destilliert, um das freie basische AmIn zu gewinnen.
Die Phthalane der Forme! 1 und ebenso ihre nlcht-toxlschen Säure-Addltlonssalze sind auf Ihre F-Z^gkelt, 5-Hydroxytryptophan und Tryptophan zu potenzieren, an Hand von zuverlässigen Standard-Testmethoden untersucht worden. Bei diesen Tests sind sie bekannten antidepressiven Mitteln vergleichend gegenübergestellt worden.
5-Hydroxytryptophan-Potenzlerung
Der 5-Hydroxytryptophan-Potenzierungstest wurde Im wesentlichen nach den Angaben von Carlsson und
so Mitarbeitern in »Brain Research«, 12, Selten 456 bis 460, (1969) durchgeführt. Die Testsubstanz wurde der Maus intraperitoneal 30 Minuten vor der intravenösen Verabfolgung von 5-Hydroxytryptophan, 100 mg/kg, verabfolgt.
Eine unvorbehandelte Gruppe diente als Kontrolle. Nach dieser Dosis von 5-Hydroxytryptophan blieben die Kontrollttere unbeeinflußt. Waren die Tiere mit einer Substanz vorbehandelt worden, welche die Rückaufnahme
von 5-Hydroxytryptamin inhibiert, so tritt ein charakteristisches Syndrom auf. Dieses besteht aus folgenden
Symptomen: (1) Erregung, (2) Tremor und (3) Wegstrecken der Hinterbeine. Jedem Tier wurde ein Punkt für
jedes Symptom gegeben, das Innerhalb einer Beobachtungszelt von 15 Minuten auftrat, und die EDS0 wurde definiert als die Dosis, die ein Punktergebnis zustande bringt, das die Hälfte der maximal erzielbaren Punkte ausmachte.
Wi Tryptophan-Potenzierung
Der Tryptophan-Potenzierungstest wurde wie oben beschrieben durchgeführt mit der Abänderung, daß Tryptophan (100 mg/kg; intravenös) an Stelle von 5-Hydroxytryptophan verwendet wurde, und die Mäuse 18 bis 20 Stunden vor dem Testen mit Nlalamld (100 mg/kg per os) vorbehandelt wurden.
Hemmung der l4C-5-HT-Aufnahme in Kaninchen-Blutplättchen in vitro Die Methode stellt eine geringe Modifizierung rter Methode dar, die von Lingjaerde in »Psychopharmacolo-
π-i ΊΙΙΙΠΙΜ-
gla«, 17. Seiten 94 bis 99 (1970) beschrieben ist. 2 ml mit Kanlnchenblutplattchen angereichertes Plasma, das EDTA als Antikoagulationsmittel enthielt, wurde mit der Testverbindung und 2 ml 0.05 M Na-P-Puffer. pH 7,2 5 Minuten bei 37° C bebrütet- Danach wurde "C-5-HT (Endkonzentration 120 nM) zugegeben, und die Inkubation bzw. Bebrütung wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Die Inkubation wurde dadurch beendet, daß man die Teströhrchen in eir. Eisbad stellte, und die Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren (~ 4000 g; 5 Minuten; 4° C) isoliert. Nach dem Abgießen wurden die Blutplättchen vorsichtig mit 4 ml eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, und es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität gemessen. Die Aufnahme bei diesen Testproben wurde ir« Prozent der Aufnahme in der Kontroiigruppe errechnet und gegen die Kanzentration der Testverbir.dung auf halb-logarithmischem Wahrscheinlichkeitspapier aufgetragen, woraus der HKso-Wert bestimmt wurde.
Hemmung der H 75/12-induzierten Verarmung an 5-HT im Rattenhirn in vivo
Diese wurde anhand einer Modifizierung der von Carlsson und Mitarbeitern entwickelten und In »Eur. J. Pharmacol.« 5, Seiten 357 bis 366 (1969) beschriebenen Methode untersucht- Nach dieser Methode konnte die durch H 75/12 H-Methyl-^-äthy.l-meta-tyrainln) verursachte Verarmung an 5-HT durch thymoleptische Drogen verhindert -vcrden, indem die Aufnahme von H 75/12 in 5-HT-Neuronea inhibiert wurde.
Die Drogen wurden (in Kochsalzlösung; 10 ml/kg) subkutan verabfolgt. Nach 20 Minuten wurde eine intraperitoneale Injektion von H 75/12 (50 mg/kg; 10 ml/kg) verabfolgt. 2 Stunden nach dieser Injektion wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das 5-HT Im Gehirn wurde fiuorimelrisch nach Anden und Magnussen. »Acta Physiol. Scand..« 69, Seiten 87 his 94 (1967) bestimmt.
Die Gehirne von Ratten, welche die Droge phis H 75/12 erhalten hatten, wurden mit denen von Ratten verglichen, die H 75/12 aHein oder den Trägerstoff allein erhalten hatten.
Es wurden logarithmische Dosis-Ansprech-Kurven mittels der linearen Regressionsanalyse errechnet, und es wurde die Dosis (ED25) bestimmt, die eine 255bige Herabsetzung der Verarmung bewirkte.
Hemmung der 3H-NA-Aufnahme in Mäuse-Atria in vitro
Zur Messung der Hemmung der Aufnahme von 1H-NA in Mäuse-Atria In vliro wurde von einer Modifizierung der von Sachs in »Acta Physiol. Scand. Suppl.ti, 341, Seiten 1 bis 67 (1970) und von Jonsson und Sachs in »Eur. J. Pharmac.« 16, Seiten 55 bis 62 (1971) beschriebenen Methode Gebrauch gemacht. Die Atria wurden mit den Drogen 5 Minuten bei 37° C in sauerstoff-angereicherterri Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, pH 7,4 vor-inkubiert. Danach wurde 3H-NA (Endkonzentration 10~7 M) zugesetzt, und die Inkubation wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Das extrazelüuläre und lose gebundene 3H-NA wurde in Isotop-freiem Puffer 10 Minuten lang ausgewaschen. Fs wurde die zurückgebliebene Radioaktivität bestimmt, und die Aufnahme wurde als Prozent der Aufnahme in einer Kontroiigruppe berechnet. Die HKso-Werte wurden aus logarithmischen Konzentratlons-Ansprech-Kurven bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, in die auch die Ergebnisse einbezogen sind, die mit den .Vergleichssubstanzen Chlorimlpramin, Imlpramin, Deslpramin, Amltrlptylin und Nortrlptylin, die sämtlich bekannte Thymoleptica darstellen, erhalten wurden.
Kurzbezeichnung R! R: Tryptophan-
Potenzierung
ED50 mg/kg
i. p. 		5-HTP-
Potenzierung
ED50 mg/kg
Lp. 		»C-5-HT-
Aufnahme
HK50 x 10'N 		H 75/12-
Test
ED50 mg/kg 		3H-NA-
Aufnahme
in vitro
HK,, x 10'M
Lu 10-199 Cl Cl 1,6 2,1 0,20 0,53 16 000
Lu 9-199 Cl F 1,9 4,1 0,21 0,18 >10 000
Lu 9-269 Cl CF3 1,6 6,1 1,40
Lu 10-059 Cl CN 0,8 1,9 0,29 1,40
Lu 10-162 Br Cl 4,6 5,4 0,22 0,34 49 000
Lu 10-132 Br F 3,4 2,7 0,31 0,65 22 000
Lu 12-007 CF3 Cl 0,8 1,2
Lu 12-012 CF3 F 1,2 2,8
Lu 10-047 CF3 CN 2,3 2,6 0,29 1,1 27 000
Lu 10-202 CN Cl 0,8 0,9 0,17 0,18 23 000
Lu 10-171 CN F 0,9 2,3 0,14 0,27 36 000
Lu 10-042 CN CN 0,4 1,2 0,29 0,31 >10 000
Lu 10-196 C2H5CO Cl 3,4 2,7 0,15 11000
Lu 12-166 F F 1,8 1,3 0,34 0,58 13 000
Lu 12-168 F Cl 7,2 3,1 0,16 0.36 13 000
Chlorimipramin 2,6 3,9 0.77 0.80 270
lmipramin 9,4 13 3,9 7,5 75
Fortsetzung
Kuizbezeichnunt R' R^ Tryptophan- 5-HTP- »C-5-HT- H 75/12- JH-NA- Potenzierung Potenzierung Aufnahme Test Aufnahme ED» mg/kg ED» mg/kg HK50 X 107N ED» mg/kg in vilro
LP- M»· HK50 x 10'M
Desipramin >20 >20 34 35 1,4
Amitriptylin >20 21 5,0 54 130
Nortriptyiin >20 >20 33 14 29

Claims (7)

  1. Patentansprüche: 1. l-(3-Dlmetliylaminopropyl)-phthalane der allgemeinen Formel
    -N(CHs)2,
    in der jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogrupje oder eine R-CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, und deren Säure-Additlonssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eines der Symbole R1 und R2 eine Cyanogruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eines der Symbole R1 und R2 eins Cyanogruppe darstellt.
  4. 4. l-(4'-Fluoφhenyl)-l-(3-dlmethylamlnopΓopyl)-5-phthalancaΓbonltΓll oder dessen Säurt-Addltionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  5. 5. l-(4'-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonltrll oder dessen Säure-Additlonssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  6. 6. l-W'-CyanophenylM-O-dlmethylamlnopropyO-S-phthalar :arbonltril oder dessen Säure-Addltionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der l-(3-Dlmethylamlnopropyl)-phthalane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein substituiertes (2-Hydromethyl-phenyI)-phenyl-(3-dlmethylaminopropyl)-methanol der allgemeinen Formel
    CH2-CH2-CH2-N(CH3)J,
    In der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, mit einem Dehydratlsierungsmittel umsetzt und In dem Fall, In dem X oder Y oder beide Symbch Bromatome darstellen, zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, In der jedes der Symbole R1 oder R2 oder beide Symbole eine Cyanogruppe bedeuten, die Verbindung der allgemeinen Formel I mit KupfeKDcyanld In einem Inerten organischen Losungsmittel umsetzt, oder ein substituiertes 1-Phenyl-phthalan der allgemeinen
    In der R' und R' die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dlmethylamlnopropylhalogenld In
    Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder
    ein substituiertes 1 -Phenyl-l-(3-dlmethylam!nopropyl)-phthalan der allgemeinen Formel
    CH2-CH2-CH2-N(CHa)2
    IV
    in der jedes der Symbole X' und Y1 ein Halogenatom, eine Trtfluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet und wenigstens eines der Symbole X1 und Y1 für eine Cyanogruppe steht, mit einem Alkylmagneslumhalogenld der allgemeinen Formel R-Mg-K ?logen, in der R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der wenigstens eines der Symbole R1 und R2 eine R-CO-Gruppe darstellt, den bei der Reaktion gebildeten Grignard-Komplex hydrolysiert und danach die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder als freie Amine oder als deren Säure-Additionssalze mit pharmakologiszh verträglichen Säuren isoliert.
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