DE1793590C3 - N-Cyclopropyl-N-propargyl- 1-aminoindan, dessen Salze und Arzneimittel auf dieser Grundlage. Ausscheidung aus': 1443403 - Google Patents
N-Cyclopropyl-N-propargyl- 1-aminoindan, dessen Salze und Arzneimittel auf dieser Grundlage. Ausscheidung aus': 1443403Info
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Description
Das neue N-substituierte 1 -Aminoindanderivat eignet sich als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen
des kardiovasculären Systems.
N-Cyclopropyl- N-propargyl-1-aminoindan kann
nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel
R3 O
worin R3 einen Indankern bedeutet, der in 1-Stellung
an das Sauerstoffatom gebunden ist, mit einem N-substituierten Formamid der Formel
HCONHR5
worin R5 eine Cyclopropyl- oder Propargylgruppe
bedeutet, umgesetzt und das erhaltene Formamid einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unter Bildung
einer Verbindung der Formel
R3-NH-R5
worin R3 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, unterworfen werden. Das erhaltene sekundäre Amin wird in der später genannten Weise
zu dem tertiären Amin umgesetzt.
Die sekundären Amine können auch dadurch erhalten werden, daß ein 1-Halogenindan, vorzugsweise
l-Chlorindan R3 — X, mit einem Amin der Formel
R5-NH2
worin .R5 eine Cyclopropyl- oder Propargylgruppe
bedeutet, kondensiert wird, wobei vorzugsweise ein Oberschuß an Amin oder einer organischen Base,
beispielsweise Pyridin, als Protonenakzeptor verwendet wird.
Anschließend werden die sekundären Amine, in denen R5 eine Propargylgruppe bedeutet, mit einem
Cyclopropylierungsmittel umgesetzt, um N-Cyclopropyl-N-propargyl-1-aminoindan
zu erhalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch dadurch hergestellt werden, daß das sekundäre Amin
N-Cyclopropyl-1-aminoindan einer Propargylierung
unterworfen wird. Dieses Verfahren wird im allgemeinen wegen der schlechten Reaktivität der vorstehend
erwähnten Cyclopropylierungsmittel bevorzugt.
Die erfindungsgemäße Verbindung, die nach den vorstehend beschriebenen Reaktionen hergestellt wird,
kann entweder als solche oder in Form eines pharmazeutisch geeigneten Salzes isoliert werden.
Geeignete PropargylicrungsmiUel und Cyclopropylierungsmittel, die zur Durchführung der vorstehend
beschriebenen Reaktionen verwendet werden können, sind beispielsweise Propargyl- und Cyclopropylhalogenide,
beispielsweise Chloride, Bromide und Jodide, sowie Sulfate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate.
Die Reaktionen werden vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol,
Toluol oder Dioxan und in Gegenwart eines. Protonakzeptors, beispielsweise in Gegenwart eines Überschusses
an sekundärem Amin der R3 — NH — R5,
oder einer anorganischen Base wie einem Alkalimetall, einem Alkalimetallamid oder einem Alkalimetallanhydrid
durchgeführt.
ίο Die vorteilhafte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindung N- Cyclopropyl - N - propargyl -1 - aminoindan zur Blutdrucksenkung im Vergleich mit dem
bekannten Mittel Pargylin wird durch den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuch aufgezeigt.
»5 Zur Durchführung des Vergleichsversuches wurden Ratten mit einem Gewicht von etwa 350 g durch
partiellen Verschluß der linken renalen Arterie mit einer Silberklemme hypertensiv gemacht, wobei eine
Methode angewendet wurde, die auf der von G ο I d -
ao blatt et. al. beschriebenen basierte (J. Experimental
Medicine, 1934, 59, 347). Der systolische Blutdruck wurde in der kaudalen Arterie von beruhigten,
bei Bewußtsein befindlichen Tieren mit Hilfe eines Winston-Meßgeräts für den systolischen Blutdruck
»5 gemessen. Ablesungen der Blutdruckwerte wurden
vor Beginn der Behandlung und 30 Minuten nach jeder täglichen Darreichung der Arzneimittel durchgeführt.
Sowohl N-Cyclopropyl-N-propargyl-l-aminoindan
(AGN 2002) als auch Pargylin wurden durch
3» Zwangsfütterung in Form wäßriger Lösungen verabreicht.
Für jede Verbindung wurden Gruppen von sechs Ratten verwendet. Dabei wurden folgenden
Ergebnisse erzielt:
3
4
5
Mittlerer Blutdruckabfall i s. c. (mm Hg)
AGN 2009
(16 mg/kg p. o.)
12,8 -t 7,2
29,3 -fc 15,7
25,5 ± 17,1
30,5 -t 13,6
28,5 + 12,5
29,3 -fc 15,7
25,5 ± 17,1
30,5 -t 13,6
28,5 + 12,5
Pargylin (16 mg/kg p. o.)
3,0 2,8
12,0 12,8
2,7 ± 10,5 11,0 + 8,6 10,8 + 6,9
Um eine blutdrucksenkende Wirkung zu erzielen, die mit der von Pargylin vergleichbar ist, muß also
eine wesentlich geringere Menge der erfindungsgemäßen Verbindung eingesetzt werden. Es hat sich
außerdem gezeigt, daß N-Cyclopropyl-N-prop^rgyl-1-aminoindan
einen LD50-WeIt von 500 mg/kg aufweist,
während der in der Literatur für Pargylin angegebene LD50-Wert (peroral, bei der Maus) 680 mg/
kg beträgt. Es ergibt sich also für die erfindungs-
SS gemäße Substanz ein wesentlich besseres Verhältnis
von blutdrucksenkender Wirksamkeit zu Toxizität. Ferner wirkt das bekannte Mittel Pargylin als
Monoaminoxydasehemmer. Die erfindungsgemäße
. Verbindung wirkt ebenfalls hemmend auf die Mcmoaminoxydase, aber in wesentlich geringerem Maß
als Pargylin, was einen weiteren Vorteil für die therapeutische Verwendung von N-Cyclopropyl-N-jpropargyi-1-aminoindan
darstellt, da unerwünschte Nebenwirkungen leichter vermieden werden können.
Für die therapeutische Verwendung können die Verbindungen gemäß der Erfindung nach an sich
bekannten pharmazeutischen Methoden zu Präparaten verarbeitet werden, die eine Verbindung der al Ige-
nieinen Formel I oder ein entsprechendes Salz als
Wirkstoff und einen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff enthalten. Der pharmazeutische Träger
kann beispielsweise ein oral einführbarer Behälter für den Wirkstoff sein, beispielsweise eine harte oder
weiche Gelatine-Kapsel, als Trägerstoff kann auch ein pharmazeutisches Verdünnungs- oder Verschnittmittel
dienen, das im Gemisch mit dem Wirkstoff angewendet wird. Beispiele hierfür sind Stärke,
Lactose, Mannit, Sorbit, Calciumphosphat, Talkum, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Äthylcellulose, Theobroma-öl,
Glycerin oder Wasser, oder ein Schutzstoff wie p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder
p-Hydroxybenzoesäurepropylester. Die pharmazeutische
Zubereitung kann auf orale, parentale oder rektale Verabreichung eingestellt sein. Sie kann beispielsweise
die Form einer sterilen Lösung oder Suspension in Wasser oder anderen Flüssigkeiten
für die. parentcrale Verabreichung oder die Form eines Suppositoriums für die rektale Verabreichung
besitzen. In der klinischen Praxis sollen die Verbindungen gemäß der Erfindung aber vorzugsweise oral
verabreicht werden. Bevorzugt werden die pharmazeutischen Zubereitungen daher auf die orale Verabreichung
eingestellt und beispielsweise in die Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixieren,
Syrups, Pulvern oder Tabletten gebracht.
Für die klinische Verwendung werden die pharmazeutischen
Zubereitungen vorzugsweise in eine Form gebracht, die eine Dosis-Einheit für die betreffende
Verabreichungsmethode enthält. Für die orale Verabreichung kann die Dosis-Einheit beispielsweise in
die Form einer Tablette, Pille, eines verpreßten oder verpackten Pulvers, eines Kachet oder einer harten
oder weichen Gelatinekapsel gebracht werden. Die Kapsel kann eine flüssige, halbflüssige oder feste
Stoffzusammensetzung oder auch den reinen Wirkstoff
S enthalten. Für die Verabreichung auf dem Wege der Injektion kann die Dosis-Einheit die Form eines Behälters,
z. B. einer Ampulle haben, die eine injizierbare Lösung oder ein Stoffgemisch enthalten kann,
aus dem eine solche Lösung hergestellt werden kann,
ίο Die Menge des Wirkstoffs in jeder Dosis-Einheit soll
derart sein, daß eine oder mehrere, zweckmäßig nicht mehr als zwei oder drei Einheiten für jede therapeutische
Verabreichung benötigt werden, beispielsweise kann die Dosis-Einheit IO bis 100, vorzugsweise 25
bis 60 mg des Wirkstoffs enthalten. Die Dosis-Einheit kann 2- bis 4mal täglich je nach der Verfassung des
Patienten verabreicht werden.
" Eine Mischung von N-CycIopropyl-l-ammoindan
(8,65 g; 0,05 Mol), Propargylbromid (3 g; 0,025 Mol) und Methylcyanid (30 ml) wurde 12 Stunden lang
am Rückfluß erhitzt. Methylcyanid wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand
»5 wurde mit wasserfreiem Äther erwärmt. Der zurückbleibende,
ungelöste Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat destilliert, wobei N-Cyclopropyl-N-propargyl-l-aminoindan,
Kp. 93 bis 100°C/0,5 mm erhalten wurde. Die Behandlung des Amins mit Äther und ätherischem Chlorwasserstoff und die Kristallisation
des ausgefallenen Feststoffs aus Methyläthylketon ergab N-Cyclopropyl-N-propargyl-l-aminoindanhydrochlorid,
F. 130 bis 133°C.
Claims (3)
1. N-Cyclopropyl-N-propargyl-l-aminoindan und
dessen Salze.
2. Hydrochlorid des tertiären Amins gemäß Anspruch 1.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff und
pharmazeutisch üblichen Zusatzstoffen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19671793590 DE1793590C3 (de) | 1967-08-29 | 1967-08-29 | N-Cyclopropyl-N-propargyl- 1-aminoindan, dessen Salze und Arzneimittel auf dieser Grundlage. Ausscheidung aus': 1443403 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19671793590 DE1793590C3 (de) | 1967-08-29 | 1967-08-29 | N-Cyclopropyl-N-propargyl- 1-aminoindan, dessen Salze und Arzneimittel auf dieser Grundlage. Ausscheidung aus': 1443403 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1793590A1 DE1793590A1 (de) | 1972-02-03 |
| DE1793590B2 DE1793590B2 (de) | 1973-07-26 |
| DE1793590C3 true DE1793590C3 (de) | 1974-02-28 |
Family
ID=5707760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19671793590 Expired DE1793590C3 (de) | 1967-08-29 | 1967-08-29 | N-Cyclopropyl-N-propargyl- 1-aminoindan, dessen Salze und Arzneimittel auf dieser Grundlage. Ausscheidung aus': 1443403 |
Country Status (1)
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|---|---|
| DE (1) | DE1793590C3 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR066162A1 (es) | 2007-07-31 | 2009-07-29 | Bayer Cropscience Sa | Derivados fungicidas de n- cicloalquil -n- carboxamida- biciclica |
-
1967
- 1967-08-29 DE DE19671793590 patent/DE1793590C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1793590B2 (de) | 1973-07-26 |
| DE1793590A1 (de) | 1972-02-03 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |