DE1695955A1

DE1695955A1 - Tertiaere 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695955A1
Application number: DE19671695955
Authority: DE
Inventors: Jacob Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-09-26
Filing date: 1967-08-25
Publication date: 1971-05-27
Also published as: IL28595A; BE704301A; US3506670A; GB1186938A; NL6712786A; FR1557678A

Description

Dr. Walter Beil

Alfred Ho rpnener 24. Äug. 1967

Dr.HiES Jj:.-ihj Wolff Dr, E^iiS C-ir, Beil

Frankfurt a. M.-Höchst

A4eiot»kaße 38 - TeL 3126 49

Unsere Ho. 14 051

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich. V.St.A.

Tertiäre 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Dies Erfindung betrifft neue tertiäre 1,^-Aminoalkohole, deren Äther, Ester, IT-Oxyde, SäureanlagerungaEalze und quaternäreji Alkylammoniumhalogenidsalae sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die Verbindungen und das Verfahren gemäß der Erfindung können durch ™ folgende Pormelgleichung dargestellt werden:

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ft' · '

ti t

Ια den vorstehenden Formeln bedeuten:

η eine Zahl von 1 bis 4»

,—

-N Z einen heterocyclischen Aminorest mit 5 bis 10 Ringatomen; R eine Alkylgruppe mit 1 bie 4 Kohlenatoffatomen;

R¹, R¹¹ und R¹¹¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy - wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält - oder -GP^; R2 und R-z Wasserstoff, -Gi¹,, Alkyl oder Alkoxy, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; den Säurerest einer geradkettigen Alkancarbonaäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure, monosubstituierte Benzoesäuren, Phenylessig- oder Pheny!propionsäure.

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Die Erfindung betrifft auch. Verbindungen der Formeln II, III und IV in Form der N-Oxyde, Säureanlagerungssalze und quaternären Alkylammoniumhalogenidsalze, in welchen die Alky!gruppe 1 bis 12 Kohienstoffatome aufweist und das Halogenatom aus Chlor, Brom oder Jod be steht, Beispiele für den Gycloalkylrest, der durch die Formel

dargestellt werden kann, sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Beispiele für den heterocyclischen Aminorest - N_j5 mit 5 bis 10 Ringatomen sind: die Pyrrolidingruppe, die 2-Methyl-, 2-Äthyl-, 2,2-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2-Isopropyl- und 2-sek-Butylpyrrolidingruppe sowie ähnliche Alkylpyrrolidingruppen; die Morpholingruppe, die 2-Äthyl-, 2-Äthyl-5-methyl- und 3,3-Dimethylmorpholingruppe, die Thiamorpholingruppe, die 3-Methyl- und 2,3,6-Trimt;thylthiamorpholingruppe, die 4-Methyl- und 4-Butylpiperazingruppe, die Piperidingruppe, die 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 4-Propyl-, 2-Propyl- und 4-Isopropylpiperidingruppe sowie ähnliche Alkylpiperidingruppen, die Hexamethylenimino-, 2-Methyl- und Sjö-Dimethylhexamethyleniminogruppen, die Homomorpholin-, 1,2,3»4-3?etrahydrochinolyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, 3-Azabicyclo(3,2,2)nonan-3-yl~ und 2-Azabicyclo(2,2,2)octan-2-ylgruppen u.a.

Beispiele für Älkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl. Beispiele für Älkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind zusätzlich zu den schon genannten tert-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl u.a.

Älkylgruppen für quaternäre Ammoniumhalogensalze sind außer den schon genannten Älkylgruppen Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, die verzweigtkettigen Isomeren derselben u.a. Der Halogenteil in diesen Salzen kann Jod, Brom oder Chlor sein.

Beispiele für Acylgruppen Ac von geradkettigen Alkancarborisäuren miu 2 bis S Kohlenstoffatomen sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Heptanoyl und Octanoyl.

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Die monosubstituierten Benzoesäuren, die im vorliegenden Zusammenhang in Betracht gezogen werden, sind o-, m- und p-Nitrobenzoesäure -Methoxybenzoesäure, -Chlor- und -Brombenzoesäure.

Die Halogensubstituenten für R¹, R¹¹ und R^ltf können Fluor, Chlor, Brom und Jod sein.

Die neuen Verbindungen II, III und IV existieren in verschiedenen stereoisomeren Formen, d.h. in geometrischen und optisch aktiven Formen sowie in Form racemischer Gemische. Die Verbindungen der Formeln II, III und IV beispielsweise weisen wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf (drei, wenn die aromatischen Ringe voneinander verschieden sind). Diese optisch aktiven Formen und racemischen Gemische sowie die geometrischen Isomeren fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren läuft wie folgt ab: man behandelt eine Ketoverbindung der Formel I mit einem ausgewählten aromatischer Grignard-Reagenz in einem inerten organischen Lösungsmittel, so daß man den tertiären 1,5-Aminoalkohol der Formel II erhält. Die Verbindung II kann in einen Äther der Formel III unter basischen Bedingungen umgewandelt werden, z.B. mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak und einem Alkylhalogenid wie Methyl^odid, Äthylbromid u.a. Ester (Formel IV) der tertiären Alkohole Il können nach den Methoden von Hevitt et al., J. Amer. Chem. Soc. 76, 4124 (1954) und Bartlett et al., J. Amer. Chem. Soc. 77, 2804 (1955)) hergestellt werden, wie in den Beispielen im einzelnen erläutert ist.

Mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure u.a. sowie mit organischen Säuren wie Milch-, Wein-, Zitronen-, Oxal-, Essig-, Methansulfon-, p-'foluolsulfonsäure u.a. lassen sich die Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel II, III und IV herstellen. Mit Persäuren, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perphthalsäure,m-Chlorbenzoesäure, Perbenzoesäure u.a. können die N-Oxyde der Verbindungen der Formeln II, III und IV gewonnen werden Mit Alkylhalogenideu, insbesondere den Jodiden und Bromiden von

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I, _

Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Deoyl, Undecyl und Dodecyl (einschließlich der bekannten verzweigtkettigen isomeren derselben) lassen sich quaternäre Alkylammoniumhalogenidsalze herstellen, was im einzelnen in den Beispielen noch erläutert wird.

Verbindungen der Formeln II, III und IV einschließlich der Säureanlagerungssalze, dex* Η-Oxyde und der quaternären Alkylammoniumhalogeuidsalze sind kräftige Diuretika. Die Verbindungen können Säugetieren und Vögeln sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung können die neuen Verbindungen der !formeIn II, III und IV sowie deren Saureanlageru ngssalze, N-Oxyde und quaternären Alkylammoniiimhalogenidsalze in flüssige und feste pharmazeutische Präparate wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen, Syrupe, Elixiere u.a. überführt werden, die in der Einheit die für die Behandlung notwendigen i-Lmgen enthalten. Für Tabletten können übliche pharmazeutische Trägermaterialien wie Stärke, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat u.a. verwendet werden. Die Verbindungen der Formeln II, III und IV können auch als Pulver, insbesondere in Gelatinekapseln,/öder ohne TrägermaterialIen wie Me thy !cellulose, Magnesiumstearat, Oalciumstearsi TuIkum u.a. verabreicht werden . Für flüssige Verabreichungsformen LJunen ti ie Verbindungen in wäßrigen alkoholischen Trägern gelöst oder atupendiert werden, wobei man ggfs. Puffermittel und geschmacksgebende en mitverwenden kanu.

Die so gewonnenen pharmazeutischen Präparate werden ödematösen Tieren üur Behandlung von Zuständen verabreicht, die mit der Rücktialtung überschüssiger Elektrolytmengen und überschüssiger Flüssigkeit verbunden Bind. Die Verbindungen sind beispielsweise zur Behandlung folgender ürankheitszustände brauchbar: udeme in Verbindung mit lebererkrankungtm, udeme und Blutvergiftungen, die bei Schwangerschaft auftreten, Hochdruck-Gefäßerkrankungen, pr^ämenstrueller Flüssigkeitsstau und kongeutivor Harzkollaps. Mit Dosierungen zwischen 0,5 und 30 mg pro kg Kurpergewicht erzielt man eine merklich erhöhte Diurese. So erreicht man beispielsweise mit trans-α,a-bis(p-Meb^toxyphenyl)-2-piperiäinoeyclohexarimebhariol mit F.: 112-115⁰C bei einer Dosierung von 5 mg pro kg Körpergewicht bei Hatten eine 46/eige Erhöhung der Diurese (bestimmt nach Lipschitz et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 79,97 (1943)).

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- 6 - ⁿ

BAD ORIGINAL

Wie bereits gesagt, können die neuen Verbindungen der Formeln II, III und IY in Form ihrer Säureanlagerungssalze mit anorganischen, und organischen Säuren eingesetzt werden. So erhöht beispielsweise das Oxalat von trans-α,oc-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyelohexanmethanol die diuretische Aktivität bei Ratten, und zwar bei einer Dosierung von 5 mg pro kg um 84$.

Die Fluosilikate der erf indungsgeiaäßen Verbindungen sind brauchbare Mottenschutzmittel (vgl. hierau die UJA Patentschrift 1.915.334 und die USA Patentschrift 2.075.359). Die Thiocyansäureanlagerungssalze derselben Verbindungen können mit Formaldehyd kondensiert werden und ergeben dann harzartige Polymere, welche gemäß USA Patentschriften 2.425.320 und 2.606.155 als Ätzinhibitoren verwendet werden können. Die Anlagerungssalze der Verbindungen der Formeln II, III und IV mit Trichloressigsäure sind als Herbizide brauchbar, und zwar beispielsweise gegen Johnson-Gras, gelben Fuchsschwanz, grünen Fuchsschwanz, Bermuda-Gras und Quecken.

Die quaternären Alkylammoniumhalogenidsalze der Verb ndungen der Formeln II, III und IV besitzen hohe Netzkraft und Elektroleitfähigkeit und sind infolgedessen zur Herstellung von Gelees für die Elektrokardiographie geeignet.

Ein Gelee für die Elektrokarfliographie kann beispielsweise folgende Zusammensetzung aufweisen:

Teile

Glycerin	5
Stärke	10
quaternäres Ammoniumsalz	60
Wasser	100

Das Gelee wird hergestellt, indem man Stärke, Glycerin und Wasser vermischt und dann das quaternäre Alkylammoniumhalogenidsalz zusetzt. Man läßt die Mischung dann wenigstens 2 Guage stehen, wobei man gelegentlich umrührt, so daß sich das Gel bildet.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I werden hergestellt, indem man

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— Ύ —

ein Cycloalkanon mit einem heterocyclischen Amia wie Pyrrolidin zu dem entsprechenden Enamin umsetzt und das Enamin dann mit einem ausge wählten Benzoylchlorid umsetzt, dessen Acylrest sich in 2-Stellung an dem Gycloalkenylteil des Enamins festsetzt. Am Ende der Umsetzung' wird der Aminoteil des Enamins durch Hydrolyse abgespalten. Das so erhaltene 2-Benzoyl- oder substituierte 2-Benzoylcycloalkanon wird erneut mit einem heterocyclischen Amin umgesetzt, welches 5 bis 10 Rigatome ausweist wie weiter oben ausgeführt.Die zweite Methode wird in einigenPallen wegen der besseren Ausbeuten vorgezogen. Die auf diese V/eise erhaltene ungesättigte Verbindung, ein Phenyl- oder substituiertes Phenyl-(2-Qieterocyclisches}amino-1-cycloalkeri-1-yl)-ke- · ton wird dann selektiv mit einem Moläquivalent Wasserstoff pro MoI-äqui\aLent ungesättigtes Keton in Anwesenheit eines Platinoxydkatalysators hydriert, wodurch man das Ausgangsmaterial der Formel I gewinnt. Die Herstellung dieses Ausgangsmateriales ist im einzelnen in den Präparaten beschrieben.

Zur Durchführung der Erfindung wird eine ausgewählte Ketoverbindung der Pormel I unter üblichen Bedingungen einer Grignard-Umsetzung unterworfen, wobei das Grignard-Reagenz aromatischer Natur ist und die iOrmel

XMg

aufweist, in welcher X Brom oder Jod bedeutet und R₁, R₂ und R, die bereits angegebene Bedeutung haben.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten organischen mittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol u.a. unter wasserfreien Bedingungen bei einer !Temperatur zwischen O⁰O und dem Siedepunkt von Diäthyläther (34-35°C) oder in anderen Lösungsmitteln bis zu 50⁰C durchgeführt. In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Grignard-Umsetzung bei der herrschenden Raumtemperatur durchgeführt. Das gewünschte Grignard-Reagenz wird im allgemeinen in'der üblichen Weise hergestellt, indem eine Brom- oder Jod-substituierte Pheny!verbindung mit Magnesium in Ätherlüsung umsetzt. Das Grignard-Reagenz wird im allgemeinen im Überschuß verwendet, d.h. in Mengen να

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1,2 "bis 4 Moläquivalent pro Moläquivalent der Verbindung I, wobei es jedoch möglich ist, auch kleinere oder größere Mengen zu verwenden. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur und entsprechend längere Zeiten bei ratdrigaren Temperaturen. Zur Beendigung der Umsetzung wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, wodurch ggfs. noch vorhandenes Grignard-Reagenz zersetzt wird. Das Produkt wird aus der Ätherschicht des Reaktionsgemir.-ches isoliert; die V.asserschicht wird verworfen. Die Isolierung wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Befreien der Ättierschicht von festen, suspendierten Teilchen durch Filtrieren und Eindampfen derselben aur Gewinnung der rohen Verbindung. Diese rohe Verbindung wird dann in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Extrahieren-ttüä-der Verunreinigungen mit Lösungsmitteln, durchChromatographieren u.a. gereinigt.

Die Umwandlung des so gewonnenen tertiären Alkoholes (II) in den entsprechenden tertiären Äther (III) wird im allgemeinen in alkalischem Medium vorgenommen. So gewinnt man die Äther z.B. durch Umsetzung des tertiären. Alkoholes in flüssiger Ammoniaklösung, die Natriumamid oder Kaliumamid enthält,mit einer Lösung von Alkylbromid oder Alkyljodid bei einer Temperaturen zwischen -20° und -SO⁰G.

Die Ester (IV) der tertiären Alkohole (II) werden in bekannter Weise nach den Methoden von Ifevitt et al. und Bartlett et al., l.G. hergestellt.

Präparat 1

2-(5,4,5-Trimethoxybenzoyl)cyclohexanon (1)

Eine Mischung aus 147 g (1»5 Mol) Cyclohexanon und 213,3 g (3 Mol) Pyrrolidin wurde in 2250 ml Benzol in einem Kolben mit Azeotrop-Abscheider zum Rückfluß erhitzt. Sobald die berechnete, während der Reaktion gebildete Menge Wasser übergegangen war, wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft; das auf diese Weise erhaltene rohe Ul, welches aus 1-Pyrrolidino-i-cyclohexen bestand, wurde direkt für die nächste Stufe verwendet.

Sine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (138,3 g = Ü,6 Mol) in 2fj ml Chloroform wurde im Verlauf von 2 Stunden zu einer LüBung des rohen 1-Pyrrolidino-1-cyclohexene in ο JO ml Chloroform unter einer

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Stickstoffefcmosphäre und bei kontinuierlichem Rühren^g<7geben, wobei man die !Temperatur zwischen 5 und 10⁰G hielt. Die lösung wurde über Nacht (etwa 13 Stunden) bei .Raum υ emp era tür (etv/a 22 bis 25⁰O) gerührt und dann mit 900 ml einer 10bigen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure versetzt. JDLe so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die wäßrige Schicht zweimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert; die Ohloroformextrakte wurden mit der zunächst gewonnenen ühloroformschicht vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gesättigter, wäßriger Hatriumbicarbonatlösung, V/asser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die danach vorliegende Chloroformlösung wurde durch überleiten über wasserfreies natriumsulfat getrocknet; die trocknu JLosuiifa wurde eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde aus i-iüfchanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 100 g der Verbindung (1) in Form langer farbloser !Tadeln mit einem Schmelzpunkt vou 1 f1-142⁰G.

Analyse: berechnet für 0-IgH₂₀Oc: 0, 65,74; H, 6,90. gefunden U, 65,4-8; H, 6,84.

Präparat 2

2-(3, 4,5-'i'rime thoxybenzoyl)cyclopentanon (2)

Jine HL£schurig aus 126 g (1,5 Mol) Cyclopentanon und. 213,3 g (3 Mol) Pyrrolidin in 2250 ml Benzol wurde in einem Kolben mit Azeotrop-Abscheider zum Rückfluß erhitzt. Uachdem die berechnete, während der Kondensat; Lon entstehende Waasermenge übergegangen v/ar, v/urde die Losung im 7akaum zur Trockne eingedampft; man erhielt als Rückstand ™ öliges i-Pyrrolidino-i-cyeloperiten, welches direkt für die nächste Stufο vurw&ndet wurde.

:'ilne Lorjuny aus 3,4,5-'i¹rimethoxyberizoylchlorid (138,3 g; 0,6 Mol) in Chloroform wurde zu einer Chloroformlösung des öligen 1-Pyrrolidinol-cyolop&ntens im Verlauf von einer Stunde gegeben. Das ReaktionsgemLach v/uj'dc; anschließend wie in Präparat 1 angegeben aufgearbeitet, jjbei und υItL braunes Ul in einer Menge von 190 g erhielt. Dieses Ul wurdo iij ¹SJJ ml Äthanol gelöst; die Äthanollösung wurde zu einer Löfjung von 172 g Cupriacetat-Monohydrat in 2600 ml V/asser gegeben. Die MLhοhung wurde eine halbe Stunde gerührt und danach abgekühlt und fil-Iriurt. Mau erhielt auf diese Woiae den rohen Kupferkomplex des 2-(3,

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» 10 - DORieiNM

*deren Schmelzpunkt zunächst bei 81-86~C lag. Durch nochmaliges υηικη-stallisieren erhielt man die Verbindung (2)

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'4,5-Trimethoxybenzöyl)cyclopentanon. Dieses Produkt wurde aus Mathylenchlorid umkristallisiert; man erhielt so 70 g des reinen Kupferkomplexes mit F.: = 2ü6-208°C.

Analyse: berechnet für G₅₀H₅₄GuO₁₀: G, 58,29; H, 5,54; Cu, 10,28; gefunden G, 58,58; H, 5,81; Cu, 9,49.

Der so erhaltene Kupferkomplex (70g) wurde in 350 ml Chloroform gelöst und mit 670 ml 10biger wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man erhielt so 60 g (36$ige Ausbeute) der Verbindung (2),*niit F.: 92°-95°C.

Analyse: berechnet für C.|,-H.jqO · G, 64,73; H, 6,52; gefunden 0, 64,95; H, 6,52.

Präpara b 3

2-(3 j 4,5-Trimethoxybenzoyl)cyclohep canon (3)

Eine Mischung aus 500 g Gycloheptaiiori (4,5 Mol), 785 g Morpholin (9 Mol) 900 ml Toluol und 5 g p-Toluolsulfurisäure wurde 23 Stundon zum Rückfluß erhitzt; das während der Reaktion gebildete V/asser v;urde in einem Azeotrop Abscheider aufgefangen. Die verbleibende Mischung v/urde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft; das verbleibende ül v/urde destilliert Die zwischen 119-125⁰C siedende Fraktion bestand im v/esenblichen aus 262,7 g 1-Morpholino-i-cyclohepben (32yjige Ausbeute).

fc In der bei Präparat 1 angegebenen ^T.<eise wurde 3,4,5-1'rimethoxybenzoylchlorid (92,5 g = 0,4 Mol) mit 181,37 g (1 Mol) 1-Morpholino-i-cyclohepten umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus 500 ml Methanol umkristallisiert man erhielt so eine erste Ausbeute von 26 g der Verbindung (3) mit F.: 99-10O⁰G. Nach zweimaligem v/eiteren Umkristallisieren aus Methanol wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 107-108⁰G auf.

Analyse: berechnet für G.,,-,H₂₂O₁..: G, 66,65; H, 7,24; gefunden C, 66,16; H, 7,48.

Präparat 4

2-(p-Methoxybenzoyl)cyclohexanon (4)

Eine Lösung von 167 g (0,98 Mol) p-Anisoylchlorid in 4βύ ml Chloroform wurde im Verlauf von 1,5 Stunden zu einer Lösung von 371,7 g (2,46 Mol)

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— 1 1 — i *

destilliertem i-Pyrrolidino-i-cyclohexen in 1260 ml Chloroform gegeben. Die Temperatur wurde durch Kühlen mit Eis zwischen 5 und 10⁰C gehalten. Nach etwa 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Zugabe von 1800 ml 10biger wäßriger Chlorwasserstoffsäure im Verlauf von 20 Minuten zersetzt. Die Mischung wurde nochmals 2 Stunden gerührt und dann zum Absetzen abgestellt; danach wurde die organische Schicht abgetrennt; die wäßrige Schicht wurde zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die ursprüngliche organische Schicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Überleiten über v/asserfreies natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der nach dem Eindampfen vorliegende Rückstand war ein braunes Öl, welches in 1 1 Äthanol gelöst wurde; diese Lösung wurde au einer Lösung von 344 g Cupriacetat-Monohydrat in 5200 ml Wasser, die auf 65⁰C vorgewärmt war, gegeben. Die Mischung wurde ™ 0,5 Stunden gerührt, dann abgekühlt auf Raumtemperatur und filtriert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser und dann mit Äther gewaschen. Der niederschlag wurde in 800 ml Chloroform gelöst; die Lösung wurde zu einer Lösung von 300 ml konzentrierter Clilorwass erst off säure in 100 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde einmal mit Chloroform extrahiert. Die ursprüngliche Chloroformschicht und die Extrakte wurden vereinigt; danach wurde mit V/asser und gesättigter Salzlösung gewäsehen, durch Überleiten über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese V/eise erhielt man eine feste Substanz, die aus 7 1 Methanol umkristallisiert wurde. Auf oe-Wel-eelt aas- eine feste Substanz,- 4ie aus -7 1-Methanol-uakr-istallisiert ä e, Ausbeute: 136,5 g der Verbindung (4) mit F.: 115-128⁰C. Eine aus Methanol uinkristallisierte Probe derVerbindung (4) wies einen Schmelzpunkt von 117-122⁰C auf.

Analyse: berechnet für Cj .H^Ü,,: C, 72,39; H, 6,94; gefunden C, 72^0 ; H, 7,05.

Präparat 5

2-(p-Methoxybenzoyl)cyclopentanon (5)

In der bei Präparat 2 beschriebenen Weise wurden 204 g (1,2 Mol) p-Anisoylchlorid mit i-Pyrrolidino-i-cyclopenten, welches aus 252 g (3 Mol) Cyclopentanon hergestellt worden war, umgesetzt. Das Rohprodukt

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- 12 -

wurde in der in Präparat 4 beschriebenen V/eise in den Kupferkomplex umgewandelt; der Komplex wurde aus Chloroform-Äther umkristallisiert, so daß man 80 g des Kupferkomplexes der Verbindung (5) mit F.: 252⁰O. (unter Zersetzung) erhielt. Der Kupferkomplex wurde mit Chlorwasserstoff säure zersetzt; man erhielt 67 g eines Öles, welches aus Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 13,9 g derVerbindung (5) mit J¹.: 32-83⁰C. Das Piltrat der ersten Kristallisation wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Ather-SSB* umkristallisiert. Ausbeute: 30,1 g einer zweiten Ernte der Verbindung (5) mit F.: 76-77°C. Gesamtausbeute: 17/j. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol lag die Verbindung (5) mit Έ.: 83-87⁰G vor.

Analyse: berechnet für G .H₁₄O₅: C, 71,54; H, 6,47; gefunden C, 71,83; H, 6,48.

Präparat 6

2-(p-AthoxybeLZoyl)cyclohexanon (6)

(En den folgender. Präparaten 6 bis 19 wird jeweils die Arbeitsweise angewandt, die bei Präparat 2 beschrieben ist. Das zunächst gewonnene Rohproduk" mL.-u jeweils der Kupferkomplex-Reinigungsoperation, die ebenfalls in Präparat 2 beschrieben ist, -unterworfen.)

Durch Umsetzung von 1 -Piperidino-1-cyclohexen mit p-Äthoxybenzoylchlo· rid gewinnt man die Verbindung (6).

Präparat 7

2-(o-Methoxybensc.,,-1;cyclohexanon (7)

Durch Umsetzung 7^n 1-i-*iperid ino-1-cyclohexen mit o-Methoxybenzoylchlorij gewinnt :.;i.u ά...3 Verbindung (7) mit J¹.: = 65-68⁰G.

■ 3313 = Sitellysolve B = Gemisch technischer Hexane

— 1 "'S —

-¹³- · I695955

Präparat 8 2-(2-Hethoxy-4-iiie-fchylt>enzoyl)cyclohexanon (8)

Durch Umsetzung von i-PLperidino-i-cyclohexen mit 2-Methoxy-4-methylbenzoylchlorid in Ghloroformlösung gewinnt man die Verbindung (8).

Präparat 9 2~(i5,5-Dimethyl-4-methoxyl3ensoyl)cyclohexanon (9)

Durch Umsetzung von i-Pyrrolidino-i-cyclohexen mit 3>5-Dimethyl-4-methoxybenzoyljichloriä in Ghloroformlösung gewinnt man die Verbindung (9) mit F.: 125-126⁰C.

Präparat 10 2-(p-i'rii'luormeöiylbenzoyl)cyclohexanon (10)

Durch Umsetzung von 1-Piperidino-1-cyclohexen mit p-Trifluormethylbenzoylchlorid gewinnt man die Verbindung (10).

Präparat 11 2-(p-öhlorbenzoyl)cyclohexanon (11)

Durch Umsetzung von p-öhlorbenzoylchlorid mit 1-Piperidino-i-cyclo hexon gewinnt man die Verbindung (11).

Präparat 12 ^

2-(o-Hethylbenzoyl)cyclohexanon (12)

Durch ümsützung von 1-Piperidino-1-cyclohexen mit o-Methylbenzoylchloricl gev/innt man die Verbindung (12)

Präparat 13 2-(p-Ifetihylbenzoyl)cyclohexanon (13)

Durch Umsofesiiiig /on 1-Piperidino-1-cyclohexen mit p-Methylberizoyld gewinnt loan die Verbindung (13) mit F.: = 108-110⁰G

Präparat 14 2-(2-4-Dimethylbenzoyl) cyclohexanon^C

-14 -

-H-

Durch Umsetzung von 1-Pyrrolidino-l-oyclohexen mit 2,4-Dimethylbenzoyl~ ohlorid gewinnt man die Verbindung (14) mit Fot = 51-52,5⁰G.

Präparat 15 2-(2-Methoxy-4-niethyll3enzoyl) cyclohexanon (15) Durch Umsetzung von l-Piperidino-l-cyclohexen mit 2~Methoxy-4-methylbenzoyl chlorid gewinnt man die Verbindung (15)·

Präparat 16 2-(p-Äthoxybenzoyl)oyclooctanon Durch Umsetzung von l-Morpholino-l-cycloocten mit p-Äthoxybenzoylchlorid gewinnt man die Verbindung (l6).

Präparat 17 2-(2,3»4-Trimethoxybenzoyl)cyolooctanon (17) Durch Umsetzung von l-Piperidino-l-cycloocten mit 2,3,4~Trimethoxybenzoylchlorid gewinnt man die Verbindung (17)·

Präparat 18 2—(p-Brombenzoyl)cyclooctanon (iß)

fc Durch Umsetzung von l-Piperidino-l-cycloocten mit p-Brombenzoylchlorid gewinnt man die Verbindung (l8).

Präparat 19 2-(3-Methylbenzoyl)oyoloootanon (19) Durch Umsetzung von l-Piperidino-l-cycloocten mit 3-Methylbenzoylchlorid gewinnt man die Verbindung (19)·

In derselben Weise wie vorstehend erläutert lassen sich auch andere 2-Benzoyloyoloalkanone durch Umsetzung von l-(oyel.)-Amino-l-cyGloalkenen, in welchen der Cyoloalkenteil 5 bis 8 Eingkohlenetoffatome und der oyolische Aminoteil 5 big 10 Ringatome aufweist, mit entsprechend ausgewählten

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Benzoylchloriden herstellen. Folgende Verbindungen können hergestellt werdeni 2-(3,5-Dijodbenzoyl)cyclopentanone 2-(p-Fluorbenzoyl)-, 2-(2-Methoxy-4-chlorbenzoyl)-,2-(2-Jiethoxy-3-methylbenzoyl)- und 2-(2-Methyl-4-trifluormethylbenzoyl)cyclohexanone 2-(3,4-Di-propylbenzoyl)- und 2-(2,5-Dichlorbenzoyl)cycloheptanone 2-(3,4-3)ichlorbenzoyl)- und 2-(p-Propoxybenzoyl)cyclooctanone 2-(2,5-Dijodbenzoyl)cycloheptanone 2-(3-JFluorbenzoyl)-_f 2-(p-Brombenzoyl)und 2-(p-Hexylbenzoyl)cyclopentanone 2-(3-Pentylbenzoyl)- und 2-(2-Butylbenzoyl)cyclohexanone 2-(2-Propylbenzoyl)cycloheptanone 2-(3-Äthylbenzoyl)cyclooctanone 2-(2~Methoxy-5-t>rombenzoyl)cyclopentanone 2-Benzoylcyclooctanone 2-Benzoylcycloheptanon u.a.

Präparat 20

3»4»5-Trimethoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen--l-yl-keton (20) Eine Mischung aus 35 g (0,12 Mol) 2-(3,4»5~Trimethoxybenzoyl)oyelohexanon, 30,6 g (O,36 Mol) Piperidin, 96O ml Toluol und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure wurde 23 Stunden unter Stickstoff unter Verwendung eines Aaeotrop-Abscheiders zum Rückfluß erhitzt (während dieser Zeit wurden 1,8 ml Wasser aufgefangen). Die Mischung wurde anachliesaend zur Trockne eingedampfte erhielt so die teilweise kristalline Verbindung (20).

Präparat 21

3,4»S-Trimethoxyphenyl^-morpholino-l-eyclohexen-l-yl-keton (21) In der bei Präparat 20 beschriebenen Weise wurden 8,75 g 2-(3,4,5-T^imethoxybenzoyl)cyclohexanon, 7»84 g Morpholin, 24O ml Benzol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure unter Stickstoff 23 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei 0,49 ml Wasser aufgefangen wurden_e Anschliessend wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, wodurch man die Verbindung (2l) erhielt»

1695355 "

Präparat 22

3»4»5-T3?imethoxyphenyl-2-(4-methyl-l-piperaainyl)-l-cyolohexen-l-yl-ketoii (22)

Eine Mischung aus 8,75 g (0»03 Mol) 2-(3,4»5-Trimethoxy-benaoyl)cyclohexanon, 9 g (0»09 Mol) N-Methylpiperazin, 240 ml Toluol und 0,2 g p-Toluolsulfoneäure wurde unter Stickstoff 7 Stunden zum Bäckfluß erhitzte Naoh 7 Stunden hatten sich in der Azeotropfalle 0,6 Mol Wasser angesammelt· Das Reaktionsgemisch wurde ansohliessend zur Trockne eingedampft, wosdurch man die Verbindung (22) erhielt·

Präparat 25

p-Methoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton (23) In der bei Präparat 20 beschriebenen Weise wurden 23,2 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzoyl)cyclohexanon mit 25,5 g (0,3 Mol) Piperidin in 800 ml Toluol in Gegenwart von 0,67 g p-Toluolsulfonsäure' erhitzt. Man erhielt auf diese Weise die Verbindung (23)·

Präparat 24

Cis-p-methoxyphenyl-2-piperidinooyclohexyl-keton (24) Eine Mischung aus 139 g (0,6 Mol) 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon, 153 g (1,8 Mol) Piperidin, 4800 ml Toluol und 4,02 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde 20 Stunden in einem Kolben, der mit Azeotropfalle ausgerüstet war, ZUB Rückfluß erhitzt. In dieser Zeit sammelten sich insgesamt 10,1 ml Wasser an· Anschliessend wurde das Reaktionsgemiach auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt, der in 1 200 ml Äthanol gelöst wurde» Diese Lösung wurde in Tier gleiche Teile geteilt. Jeder Teil wurde in Anwesenheit von 1,5 g Platinoxyd bei einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 3»5 kg/cm hydriert. Die Hydrierung wurde abgebrochen, sobald 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war·

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Ib95955

Me hierfür notwendige Zeit betrug 25 Ms 55 Minuten» Ans ohliessend wurde die vereinigte Mischung durch Diatomeenerde filtriertf die Lösung wurde zur Trockne eingedampft· Man erhielt ein tief gelbes Öl, welches in 1200 ml Äther gelöst wurde; die Lösung Hess man 15 Minuten stehen» Danach wurde die Lösung filtriert, wobei man einen Niederschlag von 5»3 g gewann» Das ätherische Filtrat wurde mit 1 Liter 10$iger wässriger Chlorwasserstoffsäure 45 Minuten gerührt» Die saure Schicht wurde abgetrennt, filtriert und mit 2Obiger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht» Das auf diese Weise gewonnene Öl, welches sich nach kurzer Zeit verfestigte, wurde mit Methylenchlorid (fünfmal, je 200 ml) extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt so ein Rohprodukt in einer Menge von 116 g» Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Petroläther lagen 75 S (42 $ Ausbeute) der Verbindung (24) in Form farbloser Nadeln mit ]?♦: 36 - 08 C vox·. £urch nochmaliges Umkristallisieren aus Petroläther (für Analysenzwecke) erhielt man die Verbindung (24) niit E¹·* 86,5 - 88 G·

Ultraviolett ι L* max. 2I7 (11.850)* 273 (l5.8OO)j 278 (15»500).

Analyse« berechnet für ^c ₁g^H27^W02^{t G}» 75»⁷¹* * ^H» 9_fO3f N, 4>65» gefunden C, 76,19* H, 9»19f H. 4»88.

Präparat 25

Trane-p-methoxyphenyl-2-piperidinocyolohexyl-keton (25) Eine Lösung aus 68,3 g (0,227 Mol) cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinooyolohexylketon wurde 68 Stunden in 683 ml Piperidin zum Rückfluß erhitzt» Sas Reaktionsgeaiaoh wurde dann zur Trockne eingedampft* man erhielt so 55 S eines Öles al· Rückstand, welches in 500 ml Äther gelöst wurde· Si· Ätherlösung wurde viermal mit je 100 ml lOJ&Lger wässriger Essigsäure extrahiert·

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^L* " ^f 109827/7 7.84

Die sauren Extrakte wurden vereinigt, in Bis gekühlt, mit 20?&Lger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und anschliessend viermal mit je I30 ml liethylenchlorid extrahiert· Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Man erhielt so 22 g einer farblosen festen Substanz, die aus I50 ml Petroläther (Siedebereich 30 - 60°C) umkristallisiert wurde, -Ausbeute» 12,05 g der Verbindung (25) mit E.t 100 - 101⁰G. Sine zweite Ausbeute von 3*5 g desselben Materialee konnte ebenfalls gewonnen werden) Gesamtausbeute 23 $·

Ultraviolettt L* max, 216 (12»900)* 271 (15.350)ο Analyse* berechnet für G₁₉H₂₇NO₂ t C, 75,71* H, 9»O3f N, 4,65· gefunden G, 75»28* H, 8,66js N, 4,62.

Präparat 26

3»4»5~Trimethoxyphenyl-2-piperidinocyclopentyl-keton (26) Eine Lösung aus 15i! g (0,1 Mol) 1-Piperidino-l-oyclopenten wurde in einer Stickstoff atmosphäre unter Eiskühlung zu einer Lösung von 10,1 g (.0,1 Mol) Triäthylamin in 42 ml Chloroform (gereinigt durch Überleiten über eine Kolonne mit basischem Aluminiumoxyd) gegeben. Zu dieser Lösung wurde dann noch eine Lösung von 23»0 g (0_fl Mol) 3»4»5-^*iⁿi^ei'hoxybenzoylchlorid in 40 ml Chloroform im Verlauf von 1,5 Stunden zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemische» bei 5 - 10⁰C gehalten wurde· Die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur (22 - 25 G) gerührt und danach filtriert* man erhielt so 6,91 g Triäthylamin-Hydroohlorid. Das Piltrat wurde bei 50.C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurden 12 g (0,2 Mol) Essigsäure und 1 g Platinoxyd zugesetzt* die Hydrierung wurde bei einem Anfangsdruok von 3,6 kg/om durchgeführt« Die Mischung wurde dann filtriert und zur Trookne eingedampft· Danach

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setzte man 100 ml Äther und 100 ml 10j6ige wässrige Chlorwasserstoff»äure zu und rührte die so gewonnene Beaktionsmischung 1,5 Stunden« Sie Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurds einmal mit Äther extrahiert· Die Ätherextrakte wurden gewaschen, so daß man eine "neutrale Schicht·* erhielt. Die saure Schicht wurde in JSie gekühlt und mit 20$igem wässrigen Natriumhydroxyd basisch gemacht. Diese Schicht wurde darm zweimal mit Äther extrahiert· Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampfte Man erhielt so 14»6 g eines braunen Öles, welches sich beim Stehen im Vakuum über Naoht verfestigte· Die feste Substanz wurde in I50 ml Petrol- ™ äther (Siedebereich 30 - 60°G) und 20 ml Äther gelöst und mit Eis 2 Stunden gekühlt» Die danach vorliegende Suspension wurde dekantiert, so daß man eine feste Substanz A und ein Filtrat 2 gewann· Das Filtrat E wurde auf etwa die Hälfte des Volumens eingedampft und abgekühlt« Die sich bildende feste Substanz, 1,2 g mit P.1 120 - 130⁰G, wurde abfiltriert* Nach dem Umkristallisieren aus Äther lagen farblose Nadeln mit Fet 133»5 - 134»5 C vor. Der Schmelzpunkt des Materiales konnte durch weiteres Umkristallisieren aus Äther nicht mehr verändert werden· Die Ultraviolett-, Infrarot- und NMR-Spektren ebenso wie die Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoff-Analyse A zeigten an, daß dieses Produkt ein Gemisch war.

Die feste Substanz A- und der Rückstand aus dem Filtrat B wurden vereinigt, so daß man I3,3 S einer gelben festen Substanz gewann· Diese feste Substanz wurde in 50 ml Benzol gelöst und über 400 g neutralem Aluminiumoxyd chromatografiert, wobei sechs Benzolfraktionen von je 250 ml abgenommen wurden. Sie Fraktion 2 enthielt 2,378 g eines Materialee, welches aus 20 ml SSB umkristallisiert wurde. Man erhielt so 1,5 g der Verbindung (26) mit»F.» 79 - 8O⁰C.

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109B??/??84

Ultraviolettt L* max. 217 (29.400)j 283 (10.700). Analyse» berechnet für C_ H-gNO.t C, 69,13$ H, 8,41$ N, 4,03. gefunden C, 69,21$ H, 8,58$ N, 4,14.

Bei den folgenden Präparaten 27 "bis 31 wird jeweils die Arbeitsweise wie bei Präparat 20 angewandt, d.h. Piperidin wird in Gegenwart von p-Toluolsulfon-■äure mit dem genannten Ausgangsmaterial zu dem im Titel des Präparates genannten Produkt umgesetzt.

Präparat 27 p-Äthoxyphenyl-2-piperidino-l-eyolohexen-l-yl-keton (27) Man verwendet Z-(p-Äthoxybenzoyl)-cyclohexanon als Ausgangsmaterial.

Präparat 28 o-Methoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton (28) Man verwendet 2-(o-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon als Ausgangematerial·

Präparat 29 2-Methoxy-4-methylphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton (29) Man verwendet 2-(2-Methoxy-4-methylbenzoyl)cyclohexanon als Jhisgangsma/terial.

fe Präparat 30 3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton (30) Man verwendet 2-(3,5-Di^methyl-4-methoxybenzoyl)cyclohexanon als Ausgangsmaterial.

Präparat 31 p-Trifluormethylphenyl-2-piperidino-l-CyClohexen-l-yl-keton (3l) Man verwendet 2-(p-Trifluormethylbenzoyl)cyclohexanon als Ausgangsmaterial.

Präparat 32 p-Chlorphenyl-2-(2-isopropy}ipyrrolidino)-l-cyclohexen-l-yl-keton (32)

109 8 7?/??»* "²¹"

Zur Herstellung dieser Verbindung setzt man 2-(p-Chlorbenzoyl)cyolohexanon mit 2-Isopropylpyrrolidin in Gegenwart von p-Brombenzolsulfonsäure um.

In entsprechender Weise können andere ungesättigte Ketoverbindungen durch Umsetzung eines 2-Benzoyl-cyoloalkanons mit einem heterocyclischen Amin in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.Bo p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulf onsäure u.a., gewonnen werden« Beispiele für Verbindungen, die so hergestellt werden können, sind: o- und p-Methylphenyl-2-pyrrolidino-, 2,4-Dimethylphenyl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)- und 2-Methoxy-4-methylphenyl-2-morpholino-1-cyclohexen-l-yl-ketonf p-Äthoxyphenyl-2-pyrrolidino-l-oyclo- ύ hepten-1-yl-ketonf 2,3»4-T^iHⁱethoxyphenyl-2-piperidino- und p-Bromphenyl-2-(4-butyl-l-piperazinyl)-l-cycloocten-l-yl-keton$ 5»5~Dijodphenyl-2-(5-methylpiperidino)-j2-Methoxy-4*-chlorphenyl-2-piperidino- und 2-Methyl-4~"trifluormethylphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton; 3,4-Dipropylphenyl-2-pyrrolidino- und 2,5-Dichlorphenyl-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-l-cyolohepten-l-yl-ketoni 3,4-Di'chlorphenyl-2-(3-methylpiperidino)- und p-Propoxyphenyl-2-(4-butylpiperazino)-l-cyoloocten-l-yl-ketonf 2,5-Dijodphenyl-2-(2-methylhexamethylenimino)-l-cyolohepten-l-yl-ketonf 3-Fluorphenyl-2— pyrrolidino-, p-Bromphenyl-2-(4-äthyl-l-piperazinyl)- und 2-Hexylphenyl- j 2-piperidino-l-cyclopenten-l-yl-ketonf 3-Pentylphenyl-2-piperidino- und 2-Butylx;henyl-2-morpholino-l-cyclohexen-l-yl-ketonf 2-ProEyl-phenyl-2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolyl)-l-cyclohepten-l-yl-ketonf 3-Äthylphenyl-2-piperidino-l-cycloocten-l-yl-keton| 2-Methoxy-5-bromphenyl-2-pyrrolidino-1-cyolopenten-l-yl-ketonf Phenyl-2-octamethylenimino-l-cycloocten-l-ylketonj Phenyl-2-(2,3f6-trimethylmorpholino)-l-cyclohepten-l-yl-keton u„ä.

Durch die bei Präparat 24 beschriebene katalytische Reduktion (vorzugsweise mit Platinoxyd) können die vorstehend aufgeführten ungesättigten Ketone in

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Ketone der Formel I₁ doho die Ausgangsmaterialien, umgewandelt werden, z„B. in die folgenden« cis-3,4>5~T^ri^met^ßO:ii:yph^enyl""2-piperidinocyclohexyl-keton, cis-p-Äthoxyphenyl-2-piperidinocyclohexyl-keton, cis^-Methoxy-lJ-bromphenyl-2-pyrrolidinocyolopentyl-keton, ois-3,4-Dipropylphenyl-2-pyrrolidinooycloheptyl-keton, cis^-p-Trifluormethylphenyl^-piperidinocyclohexyl-keton, cis-2-Propylphenyl-2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolyl)cycloheptyl-keton, cis-p-Ghlorphenyl-2-(2-isopropylpyrrülidino)cyolohexyl-keton, cis-2,3i4-Trimethoxyphenyl-2-piperidinocyclooctyl-keton, cis-p-Bromphenyl-2-(4-niethyl- -l-piperazinyl)oyclooctyl-keton, cis~3,5-Dijodphenyl-2-(3-niethylpiperidino)-cyclohexyl-keton, cis-2,5-3)ichlorph.enyl-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cycloheptyl-keton, cis-p-Bromphenyl-2-(4-l>utyl-l-piperazinyl)-cyclopentyl-keton, cis-2,3»4~Trimethoxyphenyl-2-morpholino-cyclooctyl-keton, cis-3»4-Di°lilorphenyl-2-(3-iftethylpiperidino)-cyclooctyl-keton, ci3-2,5-Diohlorphenyl-2-(h.exa hydro-lH-azepin-l-ylJcycloheptyl-keton, cis-Phenyl-2-octamethylenimino-cyclooctyl-keton u.äe

Beispiel 1
cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyolohexanmethanol (Bl)

CH₁O

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1ti95955

Eine Lösung aus 9,05 g (0,03 Mol) Gis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinooyolOr· hexyl-keton in 100 ml wasserfreiem Ätlier wird im Verlauf von 25 Minuten · · zu einer Lösung von p-Methoxyphenylmagnesiuabromid gegeben, die durch Umsetzung von 11,2 g (0,06 Mol) g-Bromanieol und 1,45 S (0,06 Mol) Magneeiumspane in 125 ial wasserfreiem itther hergestellt worden war_e Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann durch Zugabe von 50 ml Wasser zersetzt· Die Losung wurde von der gebildeten amorphen fasten Substanz dekantiert, welche mit Äther gewaschen wurde· Die vereinigten Äther- und Waschlösungen wurden mit Wasser, dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt so 15 g eines Rohproduktes· Dieses Produkt wurde aus Ather-Petroläther (Siedebereich 30 bis 60 C) umkristallisiert: 5 S frablose Prismen mit F.» 135 136°C und 3 g einer zweiten Ernte mit IO* I34 - 135°C$ ßesamtausbeute 59 #· Durch Umkristallisieren aus Äther konnte die reine Verbindung (Bl) mit F.1 136 - 137 C gewonnen werden.

Ultraviolett» sh 224 (13.6QO)j L* max« 235,5 (l7.65O)f 273 (3.100)| sh 283 (1.800).

Analyse» berechnet für C„/R Ή0λ C, 76,24f H, 8,6lf N, 3,42.

gefunden

C, 75,92* H, 8,96* N, 3,61.

Beispiel 2
trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyolohexanmethanol (B2)

OCH,

«tJ

10982 2 / ? ? 8

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169b955

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden 5,01 g (0,01 Mol) transp-Methoxyphenyl-2-piperidinoayelohexyl-keton mit p-Methoxyphenylmagnesium-

bromid (hergestellt wie in Beispiel l) umgesetzte Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung mit 20 ml Wasser zersetzte Sie Lösung wurde von der amorphen festen Substanz abgegossen, welche mit Äther gewaschen wurde« Sie Ätherfraktion und die Ätherwaschlösung wurden vereinigt_y mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt so 4,8 g eines Rohmaterialeso Dieses Rohmaterial wurde zerst durch Extraktion mit lO^iger wässriger Essigsäure (viermal mit je 75 ml) gereinigt· Sie Essigsäureextrakte wurden vereinigt und mit 20$iger wässriger Natriumhydroxydlöeung basisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wurde viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sie getrocknete Lösung wurde eingedampftf man erhielt so 3,8 g eines Materiales, welches über 190 g Florisil (synthetisches wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatografiert wurdet fünf Eluate mit 250 ml (je 6$> Aceton, 949ε SSB). Die Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wodurch man 2,9 g (71 i° Ausbeute) der Verbindung (B2) als amorphe farblojo feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100 C (unter Aufschäumen) erhält.

Ultraviolett» L* max. 228 (l9»35O)f 275 (3·Ο5θ)* 281,5 (2.750).

Analyse» berechnet für G₂₆H₃₁-NO,: C, 76,24* H, 8,6lf N, 3,42. gefunden C, 76,01» H, 8,69* N, 3,56.

Dieses Produkt wurde in das Oxalat umgewandelt. Macht man das Salz basisch, so erhält man die Verbindung (B2) in kristalliner Form mit F.« 112-115 C.

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Beispiel 5

cis-a,a-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)5-piperidino-cyolo-

hexanmethanol

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird eine Lösung von ois-2-Methoxy-5-3nethylphen_yl-2-piperidinocyclohexyl-keton in Diäthyläther mit 2-Methoxy-5-meth/lphenylmagnesiu3lbromid (hergestellt aus 2-Brom-4-aiethylanieol und Magneaiumspänen) umgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser zersetzt; auf diese Weise erhielt man die Verbindung(B3), die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol als Äthanolsolvat mit F»: 169-170 C vorlag·

ultraviolett« L* max. si sh 230 (12.240)# 282 (4·ββΟ># 288 (4.815)ο

Analyse ι berechnet für C_OQH_ZQNO · (C₀H₁-OH), _zt C, 76|O9* H, 9fHf

κ, 3,io# C₂H₅OH, 3,1 gefunden C, 75|67# H, 9,52| N, 3,18# G₂H₅OH, 3,29.

Bas Äthanolsolvat wurde bei einem Druck von 0,1 mm Quecksilber und einer Temperatur von 80 C 48 Stunden getrocknet, und zwar in Gegenwart von Calciumchlorid. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung (B3)o

Beispiel 4

cis-a,a-bis(p-Äthoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexan-methanol

(B4)

Man stellte zunächst aus 40 g (0,2 Mol) l-Brom-4-äthoxybenzol und 4»9 g (0,02 Mol) Magneeiumspänen in 100 ml Tetrahydrofuran ein G-rignard-Beagenz her.

Zu dar Grignard-Miaohung gab man bei Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 12 g ois-p-Äthoxyphenyl-2-piperidinooyclo-

109827/2284 ₂₆

ί b 9 b 9 b 5

hexyl-keton. Die Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt und dann über Nacht abgestellt» Danach wurde mit 25 ml Wasser zersetzt; die Lösung wurde durch Celite (Diatomeenerde) filtriert. Bas Eiltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, der auf diese Weise gewonnene Rückstand wurde in Äther-Wasser aufgenommen· Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser and dann mit gesättigter Natrimnohloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet_o Die Ätherschicht wurde dann eingedampft) der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über 1 kg Floriail mit Methylenchlorid chromatografierto Die Kolonne wurde mit 500 ml Fraktionen 1Obiger wässriger Essigsäure eluiert* Die wässrigen sauren Extrakte wurden mit 20$iger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemachtf das sich abscheidende Öl wurde mit Methylenchlorid extrahierte Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und danach mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft· -Auf diese Weise erhielt man eine feste Substanz, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus SSB die Verbindung (B4) mit F.: 164-165⁰G darstellte«

Ultraviolett» L* max. sh 231 (10.950)* 236 (I3.I60)* 274 (2.23O)f sh 284 (I.3IO).

Analyse» berechnet für G₂₈H₃₉NO₅* G, 76,85# H, 8,98j N, 3,20. gefunden G, 76,97» H, 9|12i N, 3»22.

Beispiel 5

ois-a,a-bis(m-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexan-

methanol (B5)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung von. oism-Methoxyphenyl-2-piperidiiocyclohexyl-keton in Diäthyl-Äther mit 3-Methoxy-

10982?/2284 . „_27-

169S9S5

phenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 3~3romanisol und Magneeiumspänen in Sther) um und zersetzt die so gewonnene Mischung mit Wasser* Auf dieee Weise erhält man die Verbindung (B5) mit F·* 145-146 C»

Ultraviolett ι L* max. 274 (4·155)> 282 (3.740).

Analyse» berechnet für C₂₆H₅₅NO₅I C, 76j24j H, 8,61$ N, 3»42. gefunden 76»48# H, 8,88* N, 3,53«

Beispiel 6
cis-a,a-bis(o-Methoxyphenyi)-2-piperidinocyclohexan-

methanol (Bö)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung τοη cis-o-Methoxyphenyl-2-piperidinocyolohexyl~keton in Diäthyl-äther mit o-Methoxyphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 2~Broaianisol und Magnesiumspänen) um und zersetzt die so gewonnene Mischung mit Wassero Auf diese Weise erhält man die Verbindung (B6) mit Fot 197-198⁰G.

Ultraviolett« L* max· si sh 227 (9„20O)f 274 (4*150)* 281 (4.200).

Analyses berechnet für C₂₆H₅₅NO₃S C, 76#24f H, 8,6lj N,

gefunden C, 76_fO4* H, 8,48$ N, 3,34·

Beispiel 7
cis-a,a-bis(o-Xthoxyphenyl)-2-piperidinoeyclohexan~

methanol (B7)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung von cig-o-Athoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon in Diäthyl-äther mit 2-Äthoxyphenylmagnesiuinbromid (hergestellt aus 2-Bromphenetol und Magnesiumspänen) um und zersetzt die Mischung mit Wasser. Auf diese Weise erhält man 'die Verbindung (Bj mit P. 185-187°Co

10982 7. /??8 4 -²⁸~

Ultraviolettι L* max, el sh 228 (l2.15O)t 275 (4·7Οθ)* 282 (4·9Οθ).

Analyset berechnet für C. H^gNO.t C, 76,85« H, 8,98f N, 3,20. gefunden C, 77,04* H, 9»O6_f N, 3»11.

Beispiel 8

a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinooyclopentan-

methanol (B8)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung von cis-(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclopentylketon in Diäthyl-äther mit 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus o-Bromanisol und Magnesiumspänen) um und zersetzt die Mischung mit Wasser. Auf diese Weise erhält man die Ver bindung (Be) mit F.: 123-126 G. (Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Xthanol)

Ultraviolett« L* max* sh'^233 (I4o080)# 273 (3·83θ)# 279,5 (3-780).

Analyse» berechnet für C H₅₃UO₃! G, 75»91# H, 8,41| N, 3,54

gefunden °» ¹⁵'⁸^ ^H» ⁸^* ^, 3,4Oo

Engt man die Äthanol-Mutterlaugen ein, so erhält man eine isomere Verbindung (B8) mit F.: 129-13O°C (umkristallisiert aus SSB).

Ultraviolett» L* max. si sh -^22S (I3.I6O)« 273 (4·33θ)» 279 (4.270).

Analyset berechnet für C Η,,ΝΟ,» C, 75ι91* H, 8,41| N, 3,54. gefunden C, 75,8Of H, 8,27$ N, 3,59.

Beispiel 9

cis-a-(p-Hydroxyphenyl)-a-(p-methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol (B9)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung aus

10982?/??. 84

-20-

cis-(p-lIethoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexylketon in Tetrahydrofuran mit p-(2-2?etrahydropyranyl)phenylmagnesiumbromid (hergestellt aus p-(2-Tetrahydropyranyl)bromphenol und Magnesiumspänen) um und zersetzt die bo gewonnene Mischung mit Wasser« Man erhält die Verbindung (B9) als Hydrat, wie in der nachfolgenden Elementarformel angegeben; IO t 215 - 216 C (nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und danach Benzol-SSB).

Ultraviolett» L* max. 225 (l3<»150); 235 (16.450); 274 (3.100)* si sh 283 (1,850).

Analyse» berechnet für Ο^Η,,ΗΟ- · l/4H_0t A

C, 75,06, H, 8,44* S, 3,50; H₃O, 1,12. gefunden G, 74,80; H, 8,18; N, 3,73* H₃O, 1,06·

Sie Mutterlaugen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampfte» Der so erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über Florisil mit einem Gemisch aus 80$ SSB und 20$ Iceton chromatografiert. Sas so gewonnene Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert, wonach die Verbindung (B9) mit F.» 219 - 220°G vorlag.

Ultraviolett» 1* max. sh 224 (ll<,700); 236 (15.200);

274 (2.900)* sh 284 (I.75O). - I

Analyse» berechnet für C₂₅H₃₃NO₃I C, 75,91? H, 8,41* N, 3,54. gefunden G, 75,85; H, 8,52; H, 3,93·

Die Produkte dieses Beispieles weisen diuretische Wirkung auf.

Beispiel 10
a~(p-A*thylphenyl)-a-(2-methoxy-4-niethylphenyl)-2"*piperidinooyolohexanmethanol (BIO)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Lösung aus 2-Methoxy-4-methylpkenyl-2-piperidinooyalohexylketon mit p-Äthylphenylmagneaiumbromid

109822/2284

-30-

umgesetzt· Das gewonnene Produkt wurde mit Wasser zersetzt, wodurch man die Verbindung (BIO) erhielt.

Beispiel 11

a-(3i4»5-T3rimethoxyphenyl)-a-(p-trifluormethylphenyl)-2-morpholinooyclohexanmethanol (BIl)

In der in Beispiel 1 beschriebenen tfeise wurde eine Lösung aus 3» 4» 5-^i-* methoxyphenyl-^-morpholinocyclohexylketon mit p-Trifluormethylphenylmagneeiumbromid umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde mit Wasser zersetzt, woduroh man die. Verbindung (BIl) erhielt.

Beispiel 12

&-(3*4»5-Trimethoxyphenyl)-a-(m-propylphenyl)-2-(4~methyll-piperazinyl)oyolohexanmethanol (B12)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Lösung aus methoxypheByl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)cyolohexylketon mit m-Eropylphenylmagnesiumbromid umgesetzte Bas gewonnene Produkt wurde mit Wasser zersetzt, wodurch man die Verbindung (B 12) erhielt.

Beispiel 15

^a~(2ι5-Dichlorphenyl)-a-(p-butylphenyl)-2-(hexahydrolH-azepin-l-yl)cyoloheptanmethanol (Β 13)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Lösung aus 2,5-Diohlorphenyl-2-(hexahydro-lH-azepin~l-yl)oyoloheptylketon mit p-Butylphenylmagneeiumbromid umgesetzt. Das gewonnene Produkt wurde mit Wasser zersetzt, wodurch man die Verbindung (Β 13) erhielt.

-30-109822/2284

Beispiel 14

cis-a-(2,5-Dichlorphenyl)-a-(3,4»5-trimethoxyphenyl)-2-octamethylen- " ·

iminocycloootanmethanol (B I4)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Lösung aus eis-2,5"* Dichlorphenyl-2-octamethyleniminooyolooctv:lketon mit 3»4»5-T^imethoxyphenylmagnesiumbromid umgesetzt· Das gewonnene Produkt wurde mit Wasser zersetzt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung (B 14)0

Beispiel 15

a-(3»5-Dijodphenyl)~a-(3»5-<limethylphenyl)~2-(3-methylpiperidino)~ ™ cyclohexanmethanol (B I5)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung von 3» 5-Dijodphenyl-2-(3-Biethylpiperidino)cyelohexylketon mit 3»5-Dimethylphenylmagnesiumbromid um und zersetzt das so gewonnene Produkt mit Wasser» Auf diese Weise erhält man die Verbindung (B 15)ο

Beispiel l6 a-(2-liethoxy-5-bromphenyl)-a-(3-butylphenyl)-2-pyrrolidinocyclo-

pentanmethanol (b 16) -

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung aus 2-Metho^xy-5-bromphenyl-2-pyrrolidinocyclopentylketon mit 3~Butylphenylmagnesiumbromid um· Das gewonnene Produkt wird mit Wasser zersetzt| wodurch man die Verbindung (B 16) gewinnt·

Beispiel 17

a-(3»4-Dipropylphenyl)-a-(o-äthylphenyl)-2-pyrrolidinocycloheptan-

methanol (B I7)

In der in Beispiel 1 beschriebenen V/eise setzt man eine Lösung aus 3,4-Dipropylphenyl-2-].yrrolidinocyclohepty!keton mit o-Athylphenylmagnesiumbromid

um· Dae gewonnene Produkt wird mit Wasser zersetzt, wodurch man die Yer-. bindung (B 17) erhält·

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise lassen sich auch andere 1,3-Aminoketone der Formel I in die tertiären 1,3-"AmInOalkohole der Formel II umwandeln. Typische Verbindungen der Formel II sind» a,a-bis(2,4**Dimethyl— phenyl)-2-(^methyl-l-piperazinyljcyclohexanmethanol, a-(2»3»4"^riniethoxyphenyl)-a-(2,4~diäthoxy-phenyl)-2-piperidinocyclooctanmethanol| a-(p-Bromp/henyl)-a-(2-methoxy-4-P^e'fclⁱyl)-2-(4-butyl-l-piperaainyl)cyolooctanmethanol, a-(3,5-Dijodphenyl)-a-(4~isobutylphenyl)-2-(3-methylpiperidino)-cyclohexanmethanol, a-(2,5-Bichlorphenyl)-a-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cycloheptanmethanol, a-Cp«4iethoxyphenyl)-a-(opropylphenyl)-2-(l,2, 3i 4-i^;etrahydro-l-chinolyl)cycloheptanmethanol_> a-(p-Bromphenyl)-a-(3,5-dipropylphenyl)-2-(4-äthyl-piperazinyl)oyclopentanmethanol, a,a-bis(3-Äthylphenyl)-2-piperidinocyclooctanmethanol, a-(2-Methoxy-5'"hromphenyl)-a-(o-butylphenyl)-2-pyrrolidinocyolopentaniiethanol_f a_ya-Diphenyl-2-piperidinooyclohexanmethanol Uoä_e

Beispiel 16

cis-l-(2-(Me thoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)-cyclohexyl)piperidin

(B 18)

Zu 75 ml flüssigem Ammoniak gibt man die minimale Menge Natriummetall, die eine bleibende blaue Farbe erzeugt· Danach gibt man einen Kristall Ferrinitrat und 0,2J g (o,Ol Mol) Natriummetall zu. Nach einigen Minuten verändert sich die blaue Lösung in eine braune Suspension. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren ein.; Lösung von 4»O g cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-Verbindung (Bl) gemäss Beispiel 1- in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 Minuten. Die Mischung wird eine Stunde gerührt, in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf

10982? /??84

1695855

-70 C gekühlt und mit einer Lösung von 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid in 10 ml trockenem Äther im Verlauf von 10 Minuten versetzte Die Mischung wird bei -70 C 30 Minuten gerührt; danach wird das Aceton-Trockeneis-Bad entfernt. Das Material wird weitere 4 Stunden gerührt und dann über Nacht abgestellt, damit das Ammoniak verdampfen kann» Der Rückstand wird in 150 ml einer Mischung aus 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die entstehende wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Methylenchlorid (zweimal mit je 75 ml) extrahierte Die ursprüngliche Methylenchloridschicht und die Waschlösungen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft« Auf diese Weise erhält man 4*38 g eines gummiartigen Materiales· Verreibt man dieses Material mit 100 ml Äther, so gewinnt man 0,90 g Ausgangsmaterial zurück» Nach Entfernen des Äthers im Vakuum und Umkristallisieren des zurückbleibenden Gummis (3,51 g) ^aus SSB erhält man 1,95 S des Ausgangsmaterialesβ Durch Einengen der Mutterlaugen konnten 0,80 g eines viskosen Öles gewonnen werden, welches beim Stehen nachdunkelte_β Dieses Öl wurde über 75 8 neutralem Aluminiumoxyd, welches in SSB suspendiert war, chromatografiert» Die Kolonne wurde zunächst mit 5 ο ml SSB und dann mit 1,5 1 eines Semisches aus 5$ Äther und 95$ SSB eluiert, wobei Fraktionen von je 100 ml aufgefangen wurden_e Die Fraktionen 8-15 wurden vereinigt, in SSB gelöst, die Lösung wurde filtriert, um etwas braunes Material zu entfernen, und das Piltrat wurde im Vakuum eingeengte Man erhielt auf diese Weise 260 mmg der Verbindung (B 18) in Form eines Gummis·

Ultraviolett* L* max. 229 (l7«2OO)f 275 (3«5OO)j sh 283 (3·Ο5θ). Analyse« berechnet für G₂₇H₅₇NO,! G, 76,56f H, 8,81* N, 3ι31· gefunden C, 76,561 H, 8,72, N, 3t44·

In derselben Weise wie in Beispiel 18 beschrieben, können auoh die Äthyl-,

109827/2284 ~³⁴~

Propyl- und Butyläther der Verbindung (B 1) gemäss Beispiel 1 hergestellt werden, wenn man anstelle von Methyljodid Äthyl-, Propyl- oder Butyljodid, ithylbromid, Propylbromid oder Butylbromid verwendet.

Beispiel 19

cis-l-(2-(5thoxybis(2-methoxy-5~methylphenyl)methyl)cyclohexyl)-

piperidin (B 19)

In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise wird cis-a,a-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol -das ist die Verbindung (B 3)~ in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid (zuvor in situ gebildet) mit ithylbromid. behandelt* Man erhält auf diese Weise die Verbindung (B 19)·

Beispiel 20

cis-1-(2-(Propoxybis(2-methoyphenyl)methyl)-cyclohexyl)-

piperidin (B 20)

In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise setzt man cis-a,a-bis(2-Methoxyphenyl)piperidino3yclohexanmethanol in flüssigem Ammoniak mit Propyljodid in Anwesenheit von Natriumamid (zuvor in situ gebildet) um· Auf diese Weise erhält man die Verbindung (B20).

Beispiel 21

l-(2-(l£ethoxy(3,4f 5~t^:riiaethoxyphenyl) (m-propylphenyl)methyl)-cyolohexyl)-4-niethylpiperazin (B 21)

In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise setzt man a-(3,4,5-Triiaethoxyphenyl)-a-(m-propylphenyl)-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-cyclohexaniaethanol in flüssigem Ammoniak mit Methyljodid in Anwesenheit von Natriumamid (auvor in situ gebildet) um· Auf diese Weise erhält man die Verbindung (B 21)

-35-

109822/2284

Beispiel 22.

l-(2-(Ä^;hoxy(2-methoxy-5«bromphenyl)(3~butylphenyl)methyl)-cyclopentyl)pyrrolidin (B 22)

In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise setzt man a-(2~Methoxy-5-bromphenyl)-a-(3~butylphenyl)-2-pyrrolidinQcyclopentanmethanol in flüssigem Ammoniak mit Athyljodid in Anwesenheit von Natriumamid (zuvor in situ gebildet) um* Auf diese Weise erhält man die Verbindung (B 22)β

Beispiel 23

l-(2-(Methoxy(2,5-dichlorphenyl)(p-butylphenyl). -methyl)oycloheptyl)hexahydro-lH-azepin (B 23)

In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise setzt man a-(2_f5-Eichlorphenyl)-a-(p-butylphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cycloheptanmethanol in flüssigem Ammoniak mit Methylbromid in Anwesenheit von Katriumamid (zuvor in situ gebildet) um· Auf diese Weise erhält man die Verbindung (B 23).

In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise können andere ither der Formel III in die erwähnten tertiären 1,3-Aminoalkohole der Formel II umgewandelt werden, und zwar indem man den tertiären Alkohol in flüssigen Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid oder Kaliumamid mit Methyl-, jfcthyl-, Propyl-, Butyljodid oder -bromid umsetzt· Folgende Verbindungen lassen sich ζ·Β· auf diese Weise gewinnen! trans-l-(2-(Ä*thoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)- ^Bathyl)cyclohexyl)piperidin; l-(2-(Methoxybis(2,4-dimethylphenyl)methyl)-cyc)ilohexyl)-4-methyl-piperazinf l-(2-Äthoxy(2-methoxy-5-bromphenyl)(obutyl-phenyl)methyl)cyclopentyl)pyrrolidin! cis-l-(2-(Proppxybis(omethoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperidin^ cis-l-(2-(Butoxybis(o-ätho<Kypheny] methyl)cyclohexyl)piperidin> l-(2-(Methoxy(p-äthylphenyl)(2-methoxy-4-methylphenyl)methyl)cyclohexyl)-piperidin! 4-(2-(Äthoxy(3,4,5-trimethoxyphenyl)~

-36-

(p-trifluor-methylphenyl)methyl)cyclohexyl)morpholinf l-(2-(Propoxy(2,5-diohlorphenyl)(3,4»5-trimethoxyphenyl)methyl)cycloootyl)-octamethylenimin

Beispiel 24

cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclo-hexanmethanol-Essigsäureester (B 24)

Man stellt eine Lösung von 4»09 g (0,01 Mol) ois-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol,das ist die Verbindung (B l) gemäss Beispiel 1, in 50 ml Cyclohexan her_o Zu dieser Lösung gibt man unter schnellem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 5»6 ml einer 1,9 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan (0,01 Mol). Die Reaktion wird bei einer Temperatur ^zwischen -60 und -70 C durchgeführt und die Mischung wird anschliessend eine Stunde gerührt· Danach wird das Kühlbad entfernt und die Flüssigkeit im Vakuum bei Raumtemperatur verdampfte

Der so gewonnene Rückstand, das rohe Lithiumsalz der Verbindung (B l), wird mit Äther bei O⁰C aufgenommen und unter Rühren mit 0,015 Mol Aoetylchlorid versetzt· Bas Rühren wird eine Stunde fortgesetztf anschliessend wird die Mischung im Vakuum eingedampfte Das Rohmaterial wurde dreimal aus Aceton-SSB umkristallisiert, worauf die gewünschte Verbindung (B 24) vorlag.

Verwendet man anstelle von Acetylchlorid Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, Phenylaoetyl-, Valeryl-, Hexanoyl-,Heptanoyl- oder Octanoylchlorid, so erhält man die entsprechenden Ester der Verbindung (B l).

In den folgenden Beispielen 25 bis 29 wird ebenfalls wie in Beispiel 24 beschrieben gearbeitet, d.h. der Jeweils ale Ausgangsmaterial genannte Alkohol wird durch Umsetzung mit Butyllithium in das Lithiumaala umgewandelt, das dann durch Umsetzung mit einem Säureohlorid oder Säurebromid in den im Xitel des Beispiels genannten Ester überführt wird·

_β η 10 98 2 27 ?28 A -37-

Beispiel 25

cis-a,a-'bis(2-lIethoxy-5-methylphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol-Propionsäureester (B 25)

Sas betreffende Methanol wird mit Butyllithium und Propionylchlorid behandelt·

Beispiel 26

ois-a,a-bis(o-liethoxyphenyl)-2-piperidinooyclo-pentanmethanol-Hexanoarbonsäureester (B 26)

Das betreffende Methanol wird mit Butyllithium und dann mit Hexanoylbromid λ behandelt.

Beispiel 27

a-(p-&thylphenyl)-a-(2~methoxy-4-methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-Buttersäureester (B 27)

Sas betreffende Methanol wird zunächst mit Butyllithium und dann mit Butyrylchlorid behandelt·

Beispiel 28

a-(2,5-Dichlorphenyl)-a-(p-butylphenyl)-2-(hexa-hydro-lH-azepinl~yl)aycloheptanmethanol-Yaleriansäureester (B 28) d

Das betreffend· Methanol wird mit Butyllithium und Valerylchlorid behandelt·

Beispiel 29

a-(p-Bromphenyl)-a-(2-methoxy-4-methylphenyl)-Z-(4-methyl-1-piperazinyl)oyolooctanmethanol£ssigsäureester (B 29)

Das betreffend· Methanol wird zunächst mit Butyllithium und dann mit loetyl· chlorid behandelt·

In der in Beispiel 24 beschriebenen Weise können auch andere Ester der Formel χΤ in tertiäre 1,3-Aminoalkohole der Formel II umgewandelt werden,

109822/2284 -58-

16 9 b 9 b 5

indem man zunächst den Alkohol mit Butyllithium in das Lithiumsalz umwandelt und dieses dann mit einem SäureChlorid oder Säurebromid umsetzt. Auf diese Weise lassen sich die Acetate, Propionate, Butyrate, Valeriate, Hexanoate, Beneate, Phenylacetate, p-Nitrobenzoate, p-Chlorbenzoate, m-Brombenzoate u.a. Ester aus den genannten Alkoholen gewinnenο Typische Beispiele für solche Ester sindt trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-propionat, a-(3»4i5-Trimethoxyphenyl)-a-(g>trifluormethylphenyl)-2-morpholinocyclohexanmethanol-T3enzoat, a,a-bis(3-Äthylphenyl)-2-piperidinocyolooctanmethanol-phenylacetat, a-(2-Methoxy~ . 5-bromphenyl)-a-(o-butylphenyl)-2-pyrrolidinocyclopentanmethanol-hexanoat u.a.

Beispiel 30

cis-a,a~bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-lioxid-Hydrat (B 30)

Eine Lösung von 4»! S (0»01 Hol) cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2~piperidinocyolohexanmethanol und 3»45 S (0,02 Mol) m-Chlorperbensoesäure in 15Ο ml Chloroform Hess man bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen. Danaoh wurde die Chloroformschicht mit gesättigter wässriger Natriumbioarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natrium· sulfat getrocknet· Nach dem Verdampfen verblieb ein dunkles gummiähnliches Material zurück, welches mit siedendem Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde filtriert, mit SSB verdünnt und über Nacht abgestellt· Das feste Material, welches sich nach dieser Zeit abgeschieden hatte, wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiertt Ausbeute 0,9 g eines Produktes mit F.s 145 - 153°C· Diese feste Substanz wurde aus absolutem Äthanol, welches einen Tropfen Wasser enthielt, umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung (B 30) mit P.t 145 - ⁰

109822/2284 .

Ultraviolett! L* max. 237 (I7o050)f 274 (3«15O)f si sh 284 (I.95O.). Analyse» berechnet für C₂₆H₃₅NO.. HgO» G, 70,4O| H, 8,41| N₁ 3,16* HgO, 4»O6. gefunden C, 70,04* H, 8,6lj N, 3|H* H₃O, 3»81.

Beispiel 31

cis-l-(2-Methoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperidin-N-oxid (B 31)

Zu einer eiskalten Lösung von cis-l-(2^ethoxybis(p-methoxy-phenyl)methyl) cyclohexyl)piperidin in Methanol wurde m-Chlorperbencesäure gegeben· Die entstehende farblose Lösung liess man 6 Stunden in Eis und dann etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen_e Danach wurde die Lösung bei 35 0 zur Trockne eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbliebo Dieser Rückstand wurde zunächst mit Wasser und dann mit 5$iger wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt, worauf die Mischung dreimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde· Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen,durch Überleiten über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft· Das so gewonnene Produkt wurde in heißem Äthylacetat gelöst, diese Lösung wurde mit Wasser gesättigt und die wolkige Lösung wurde durch einen (Jlasfrittentrichter filteriert. Die danach vorliegende klare Lösung wurde auf 10 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mehrere Male aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung (B 3I) in kristalliner Form.

Beispiel 32

ois-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-EsBigeäureester-N-oxid (B 32)

Zu einer Lösung des gemäss Beispiel 24 hergestellten Esters (Verbindung (B 24)) in Methanol gab man unter Kühlung (in Eis) m-Chlorperbenzoesäure« Da.s Reaktionsgemisch liess man sunrichst in Eis 7,5 Stunden und dann bei

10982 ?./??84

-40-

bei Raumtemperatur l6 Stunden stehen» Danach wurde im Vakuum bei 40 zur Trockne eingedampft· Der so gewonnene Rückstand wurde mit Wasser und dann mit 50 ml einer 5$>igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit 100 ml Methylenchlofid versetzt» Die Mischung wurde geschüttelt, bis Lösung eintrat· Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Überleiten über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise gewonnene Rückstand wurde in lOo ml Äthylacetat gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gesättigt und dann 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt, wobei sioh eine Suspension bildete. Diese ließ man abkühlen; nachdem Filtrieren wurde der Niederschlag mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen« Das gewonnene Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und stellt die Verbindung (B 52) dar„

Beispiel 55

cis-a,a-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol-N-oxid (B 33)

In der in Beispiel 3I beschriebenen Weise wurde cis~a,a-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol mit m-Chlorperbenzoesäure zu der Verbindung (B 33) umgesetzt.

Beispiel 54

cis-1-(2-(Xthoxybis(2-methoxy-5-niethylphenyl)methyl)cyclohexyl) piperidin-N-oxid (B 34)

In der in BeiBpiel Jl beschriebenen Weise wurde cis-l-(2-(Xthoxybis(2-methoxy-5-methylphenyl)methyl)oyclohexyl)piperidin durch Behandlung mit Peressigsäure in die Verbindung (B 34) umgewandelt.

1098??/??84

Beispiel 35

cis-a,a-bis(Methoxy-5-Dieth.ylphenyl)-2-piperidino-cyolohexanniethanol-Propionsäureester-N-oxid (B 35)

In der in Beispiel ^5 "beschriebenen Weise wurde cis-a,a~bis(2-Methoxy-5~ meth.ylplienyl)-2-piperidinocyclohexaninethanol-propionsäureester durch Behandlung mit Perbenzoesäure in die Verbindung (B 35) umgewandelte

In der in Beispiel 31 beschriebenen Weise lassen sich auch andere tertiäre 1,3-Aminoalkohole, Äther oder Ester derselben, durch Behandlung mit organischen Persäuren, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure,

in

Perbenzoesäure, m- Chlorperbenzoesäure, Perphthaisäure u.a., die entsprechenden N-Öxide umwandeln» Typische Beispiele für so gewinnbare N-Oxide sindt

cis-a,a-bis(m-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-li-oxidi ois-ay a-bis(o-MGthoxy-phenyl)-2-piperidinocyclohexanolethanol-N-oxidf cis-a,a-bis(p-Äthoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-N-oxidj trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-N-oxid$ a-(3»4»5-^iⁿietho»yphenyl)-a-(2,4-diäthoxyphenyl)-2-piperidino-cyclooctanmethanol-Ii-oxid| a-(p-Bromphenyl)-a-(2-methoxy-4-methylphenyl)-2-(4-methyl-l-piperazinyl)cycloootanmethanol-N-oxidf a-(3i5-Dijodphenyl)-a-(4-isobutylphenyl)-2-(3-methylpiperidino)cyclohexanmethanol-M-oxid; a-(2,5-Dichlorphenyl)-a-(2,5-'iimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclohe^an-methanol-li-oxid> cis-l-(2-(Propoxybis(2-methoxyphenyl)methyl)-cyolohexyl)piperidin-ll-oxid# l-(2-(Methoxy (3 t4i5-'fcrimethoxy-phenyl)(m-p/ropylphenyl)]nethyl) cyclohexyl)-»4-butylpipera. zin-N-oxid| l-(2-(Äthoxy(2-methoxy-5-bromphenyl)(3-butylphenyl)-methyl)cyolopentyl)pyrrolidin-N-oxidfi-(2-(Methoxy(2,5-diohlorphenyl)(p-butylphenyl)-cycloheptyl)heptamethylenimin-N-oxid sowie die Acetate, Propionate, Butyrate, Valeriate und Hexanoate der erwähnten tertiären 1,3-Aminoalkohole u.a.

-42-

109822/2284

~ 42 -

Beispiel 36

cis-a, a-bis (p-Methoxyphenyl) -2-piperidino cy clohexanme thanolmethjodid (B 36)

Eine Lösung von cis-a,a-Ms(p-Methoxyphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol wurde mit 5 Moläquivalent Methyljodid 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mehrere Male aus einer Mischung aus Methanol und Äthe^umkristallisiert. Man erhielt so die Verbindung (B36)„

Verwendet man anstelle von Methyljodid Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyljodid oder -bromid, so gewinnt man die entsprechenden quaternären Alkyljodide oder -bromide des betreffenden Methanols·

In den folgenden Beispielen 37 bis 42 wird jeweils die Arbeitsweise von Beispiel 36 angewandte

Beispiel 37

trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanoläthjodid (B 37)

Zur Herstellung der Verbindung (B 37) wird trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl) -2-piperidinocyclohexanmethanol mit Äthyljodid behandelt.

Beispiel 38

cis-a,a-bie(2-Me thoxy-5-methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-methjodid (B 38)

Zur Herstellung der Verbindung (Β 38) wird cis-a, a-bis(2-Methoxy-5-methy!phenyl)^-piperidinooyolohexanmethanol mit Methyljodid behandelt.

10982 ?/??8A ~⁴⁵"

Beispiel 39

cis-l-(2-(ÄthoxyMs(2-methoxy-5-niethylphenyl)methyl) eyclohexyl)piperidin-butyljodid (B 39)

Zur Herstellung der Verbindung (B 39) wird cis-l-(2-(Äthoxybis(2~ methoxy-^-methylphenylJmethylJcyclohexylJpiperidin mit Butyljodid ungesetzt·

Beispiel 40

cis-l-(2-(Me thoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl) piperidin-propylbromid (B 40)

Zur Herstellung der Verbindung (B 40) wird cis-l-(2-(Methoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperidin mit Propylbromid umgesetzt.

Beispiel 41

cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolessigsäureester-äthjodid (B 4I)

Zur Herstellung der Verbindung (B 41) wird cis-a,a~bis(p-l£ethoxyphenyl)—2-piperidinocyclohexanmethanol-essigsäureester mit JLthyljodid umgesetzt«

Beispiel 42

trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolpropionsäureester-octylbromid (B 42)

Zur Herstellung der Verbindung (B 42) wird trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-propionsäureester mit Octylbromid umgesetzt.

109827/7784 "⁴⁴"

Ί695955

Beispiel 45

a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-a-(p-trifluormethylphenyl)-2-morpholinooyclohexanmethanol-benzoesäureesterdodecyljodid (B 45)

Zur Herstellung der Verbindung (B 43) wird a-(3»4»5-^i^Inethylphenyl)~a~ (p-trif luormethylphenyl)-2-niorph.olinocyclohexan-methanol-benzoesäurfcester mit Dodecyljodid umgesetzte

In der in Beispiel 36 beschriebenen Yieise können auch andere quaternäre Alkylammoniumhalogenidsalze aus den Verbindungen der Formeln II, III und IV hergestellt werden, so z.B. a-(2,5-Dichlorphenyl)-a—(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-octamethyleniminocyolooctanmethanol-äthjodidf a,a-bis(o-Äthoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-butyljodidi a-(2-Methoxy-5~broniphenyl)-a-(3-butylphenyl)-2-pyrrolidinocyclopentanmethanol-methobromid| a,a-bis(2-Methoxy-5-niethylphenyl)-2-piperidinodyclohexanmethanol-propyljodid> cis-a,a-bis(in-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolbutyljodidj cis-a_ta-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinooyolohexanmethanoläthobromidi cis-a_ia-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclopentanmethanolmethjodid sowie die Acetate, Propionate, Butyrate, Valeriate, Hexanoate, Benzoate und Phenylacetate und die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butyläther derselben u.äo

In den folgenden Beispielen 44 bis 61 werden die Umsetzungen mit folgenden Methanolen durchgeführt«

cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)~2-piperidinocyclohexanolethanol « cis-(p-MP)

PCHM

cis-a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanolethanol » cis-(o-MP)

PCHM

trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol « trans-(p-

MP)PCHM

cis-a,a-bis(2-Methoxy-5-öi3thylphenyl)-2-piperidinocyclohexanaethanol » cis-

(MOMP)PCHM

Der Einfachheit und der grösseren Übersichtlichkeit halber werden im folgenden lext die angegebenen Abkürzungen verwendet.

Beispiel 44

cis-(p-MP)PCHM-Methansulfonat (B 44)

Zu einer Lösung von 0,82 g (0,002 Mol) eis-(p-MP)PCHM in 100 ml Xther wurde eine Lösung von 0,19 g (0,002 Mol) Methansulfonsäure in 100 ml Äther gegebene Die Mischung wurde 5 Minuten geschüttelt* die weiße Substanz, die sich bildete, wurde abfiltrierte Diese weiße feste Substanz wurde zweimal aus Aoetonitril-Äther umkristallisiert, indem man zunächst ™ in Acetonitril löste, die Lösung filtrierte und die Lösung dann mit Äther versatzte bis die Kristallisation einträte Die Mischung wurde in einem Kühlschrank bei 5 C gekühlt; auf diese Weise erhielt man 0,45 S der Verbindung (B 44) mit F.» 201 - 202⁰C.

Analyse» berechnet für C-Z-H^₁-IiO,' CH,SO₇Hi

26 35 3 3 3

c, 64,13* H, 7,77* N, 2,77.

gefunden C, 63,63; H₁ 7,99* N, 2,90*

Beispiel 45 . %

cis-(o-MP)PCHM-Hydrochlorid (B 45)

5 g eis-(o-MP)PCHM wurden in 50 ml reinem Tetrahydrofuran gelöst· Man versetzte anschliessend mit einem kleinen Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff; das Hydrochlorid wurde mit weiterem Äther ausgefällt· Die feste Substand wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methyläthylketon-Äther umkristallisiert· Auf diese Weise erhielt man 5,4 β eines Produktes mit F.t 217 - 22O°G. Dieses Material wurde aus warmem Wasser (6o°C) umkristallisiert und abfiltriert. Man erhielt so 4 g Auebeute) der Verbindung(B 45) mit F.» 107 - 109°C.

109827/2284 _Ac

Analyse« berechnet für C_o^H,_cli0, · (H₀Oi ι

26 35 3 2 3,5

C, 61,34* H, 8,51* N, 2,75* H_nO, 12,4» gefunden C, 60,95* H, 8,13* N, 2,62* H_nO, 12,20, 12,65.

Das so gewonnene Hydrat wurde bei einem Druck von 0,1 mm Quecksilber und einer Temperatur von 8O⁰C über Calciumchlorid getrocknet, wodurch man die wasserfreie Verbindung (B 45) erhielt»

Beispiel 46

trans-(p-MP)PCHM-Oxalat (.B 46)

Eine Lösung von 8,06 g von trans-(p-MP)PCHM in 30 ml Isopropylalkohol wurde mit 1,8. g (ein Äquivalent) Oxalsäure in 20 ml Isopropylalkohol vermischt» Die Lösung wurde mit 200 ml Äther verdünnt und über Nacht abgestellt» Die ausgefallene feste weiße Substanz wurde abfiltriert, und aus einem LösungsmittelgemBch umkristallisiert, welches aus 100 ml absolutem Äthanol und 250 ml Äther bestand» Die Ausfällung erfolgte beim Stehen in einem Kühlschrank bei 5 C. Die feste Substanz (4i9 g) wurde abfiltriert und aus einer Mischung von 100 ml Methanol und 900 ml Äther bei 5°C umkristallisiert. Man erhielt so 2,88 g eines Produktes mit Fet I47 - 149⁰Ce Dieses Material wurde nochmals aus einer Mischung von 50 ml absolutem Äthanol und 325 ml Äther bei 5 C und dann noch einmal aus Methyläthylketon umkristallisierte Danach lagen 0,95 S d-⁶¹" Verbindung (B 46) mit P.t 164*5 - 165,5⁰C vor«

Analyeet berechnet für <*₂6^E35^NO3* ^C2^H2°4^I

C,, 67,31» H, 7t47l N, 2,80, gefunden · C, 67,41| H, 7»53» N, 2,72.

Eine zweite Ernte an demselben Material mit F.i 166 - 166,5°C lag nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Äther, Äthanol-Äther und Methyläthylketon vor. 109827/7284

1696955

Ein Teil des Oxalates wurde mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung in Anwesenheit von M_ethylenchlorid in die freie Base umgewandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gummiartigen Material eingedampft. Dieses Material wurde mit SSB verrieben, so daß eine feste Substanz zurückblieb, die in SSB gelöst wurde β Naoh Impfen der Lösung fielen farblose Kristalle aus, die einen Schmelzpunkt von 112 115°C aufwiesen und sich als trans-(p-MP)POHM erwiesen.

Beispiel 47

trans-(p-MP)PCHM-Methansulfonat (B 47)

Zu einer Lösung von 4,1 g trans-(p-MP)PCHM in 250 ml Äther wurde eine Lösung von 0,965 S Methansulfonsäure in 20 ml Äther gegebeno Die sich abscheidende feste weiße Substanz wurde abfiltriert, gut mit Älther gewaschen und aus Methyläthylketon-Äther umkristallisiert· Auf diese Weise erhielt man 3,2 g der VnrV-f.nd-in^ (b 47) mit F. ί 181 - 183°C.

Ultraviolett» L* max. 230,5 (22.570)f Inflektion 268 (3«O5O)f 282 (2,750).

Analyse» berechnet für C₀ ,-H, ,-NO-, * CH,SO-Ht

« 35 3 3 3

C, 64,13» H, 7,77* N, 2,77. gefunden C, 64,O5# H, 7,96» N, 2,75.

Beispiel 48

cis-(p-MP)POHM-p-Toluolsulfonat (B 48)

Eine Mischung aus 4,1 g cis-(p-MP)PCHM und 5,6 g (0,03 Mol) Methylp-toluolsulfonat wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Reerktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Äther verdünnt, wobei sich eine feste weiße Substanz abschied. Diese weiße Substanz wurde abfiltriert und

zweimal aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt so die "Verbindung (B 48) mit F.t 218,5 - 219,5°C.

Analyse* berechnet für C, H₄₃NO^Si

33 45 ο

C, 68,14* H, 7,45* N₁ 2,41. gefunden C, 68,60* H, 7,81* N₁ 2,51.

Dieses Pr^oduk-t fies eine diuretische Wirkung auf.

In den folgenden Beispielen 49 bis 61 wird jeweils die Arbeitsweise gemäss Beispiel 47 angewandte

Beispiel 49

eis-(MOMP)PCHJi-Hydrojodid (B 49)

Zur Herstellung der Verbindung (B 49) wird cis-(MOMP)PCHM mit Jodwasserstoff umgesetzt«

Beispiel 50

eis-(MOMP)PCHM-Hydrobromid(B 50)

Zur Herstellung der Verbindung (B50) wird cis-(MOMP)PCHM mit Bromwasserstoff umgesetzte

Beispiel 51

cis-(MOMP)PCHM-Aoetat (B 51)

Zur Herstellung der Verbindung (B 51) wird eis-(MOMP)PCHM mit Essigsäure umgesetzt·

Beispiel 52

eis-(MOMP)PCHM-Perchlorat (B 52)

Zur Herstellung der Verbindung (B 52) wird eis-(MOMP)PCHM mit Perchlorsäure umgesetzt.

Beispiel 55

cis-(MOMP)PCHM-Sulfat (β 53)

Zur Herstellung der Verbindung (B 53) wird eis-(MOM?)PGHM mit Schwefelsäure umgesetzt·

Beispiel 54

eis-(MOMP)PCHM-Propionat (B 54)

Zur Herstellung der Verbindung (b 54) wird eis-(MOMP)PCHM mit Propionsäure umgesetzt.

Beispiel 55 %

eiS-(MOHP)PCHM-Methansulf0nat (B 55)

Zur Herstellung der Verbindung (B 55) wird cis-(MOMP)PGHM mit Methansulf onsäure umgesetzt·

Beispiel 56

eis-(IK)MP)PCHM-Benzoat (B 56)

Zur Herstellung der Verbindung (B 5.6.) wird cis-(MOMP)PCHM mit Benzoesäure umgesetzt»

Beispiel 57

Gi₃-(MDJiP)PGHM-LaOtSt (B 57) -

Zur Herstellung der Verbindung (B 57) wird ois-(MDMP)PCHM mit Milchsäure umgesetzt·

Beispiel 55

ois-(MOMP)PGHM-Tartrat (B 58)

Zur Herstellung der Verbindung (B 58) wird eis-(MUMP)PCHM mit Weinsäure umgesetzt·

Beispiel 59

cis-(MOMP)PCHM-Zitrat (B59) Zur Herstellung der Verbindung (B 59) wird eis-(mDMP)PGHM mit Zitronen-

säure umgesetzt. 1 Q 9 8 ? 7 / ?. 2 8 4

-50-

Beispiel 60

cis-(lÄDMP)PCHM-Benzolsulfonat (B 60)

Zur Herstellung der Verbindung (B 60) wird eis-(MOMP)PCHM mit Benzolsulfonaäure umgesetzt·

Beispiel 61

cis-(MOMP)PGHk-Phosphat (B 6l)

Zur Herstellung der Verbindung (B 6l) wird eis-(MOMP)PCHM mit Phosphorsäure umgesetzt·

In der beschriebenen Weise können auch noch andere Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel II (tertiäre l_f3-^minoalkohole) und der Verbindungen der Formel III und IV (Äther und Ester der tertiären 1,3-Aniinoalkohole) hergestellt werden* z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Perchlorate, Sulfate, Methansulfonate, Phosphate, Acetate, Propionate, laurate, Lactate, Tartrate, Zitrate, Eenzolsulfonate u.a.

109822/2284

Claims

Patentansprüche

-IT Z einen heterocyclischen Aminorest mit 5 "bis 10 Ringatomen j ^j

R¹, R" und R¹" Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy - wobei die Alky!gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält - oder -CI^i

R₁, R₂ und R, Wasserstoff, -Gl^, Alkyl oder Alkoxy, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

bedeuten, sowie die Säureanlagerungssalze, N-Oxyde und quaternäret Alkylammoniumhalogenidsalze derselben, in welchen die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.

2) Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher η = 2; -N__Z Piperidino;

R¹, R¹¹, R₁ und R₂ Wasserstoff und R¹¹¹ und R, p-Methoxygruppen j sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 136-137⁰C aufweist und ™ welche demnach das cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.

3) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -Ii Z Piperidino; R¹, R*·, R₁ und R₂ Wasserstoff und R¹·' und R, p-Methoxygruppen sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 112-115⁰G aufweist und welche demnach das trans-α,oc-bis(p-MethoKyphenyl)-2-piperidinocyclohexaamethanol ist.

4) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -IT Z Piperidino; R¹ und R₁ 2-Methoxygruppen sind, R*· und R₂ 5-Methylgruppen und R¹¹¹

■ und R, Wasserstoff bedeuten und welche demnach das cis-oc,oc-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol ist.

_ ₂ _ 109822/2284

5). Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -N_^Z Piperidino; R¹, R¹¹, R₁ und R₂ Wasserstoff und R¹¹¹ und R^ p-Äthoxygruppen sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 164-165⁰O aufweist und demnach

das cis-a,a-bis(p-lthoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist «

6) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -N_^Z Piperidino; R¹, R^{1 f}, R₁ und R₂ Wasserstoff, R¹¹¹ und R- m-Methoxygruppen sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 145-146⁰C aufweist und welche demnach das cis-a,a-bis(m-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.

7) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -NZ Piperidino; R¹

und R₁ o~Methoxygruppen und R¹¹, R¹¹¹, R₂ und R- Wasserstoff sind,

ο welche einen Schmelzpunkt von etwa 197-198 C aufweist und welche demnach das cis-a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.

8) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -N_^Z Piperidino; R¹ und R₁ o-Äthoxygruppen, R¹¹, R¹¹¹, R₂ und R^ Wasserstoff sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 185-187⁰C aufweist und welche demnach das cis-a,a-bis(o-Äthoxyphenyl)-2-piperiäinocyclohexanmethanol ist.

9) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 1; -NJ3 Piperidino; R' und R₁ o-Methoxy gruppen; R¹¹, R¹¹¹, R₂ und R, Wasserstoff sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 123-126⁰C aufweist und welche demnach das a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclopentanmethanol ist.

10) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η =1; -N^₁Z Piperidino; R¹ und R₁ o-Methoxygruppen; R¹¹, R¹¹¹, R₂ und R- Wasserstoff sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 129-13O⁰O aufweist und welche demnach das α,α-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclopentanmethanol ist.

11) Ois-a-(p-Hydroxyphenyl)-α-(p-methoxyphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol mit einem Schmelzpunkt von etwa 219-22O⁰O.

109827/2284

ORIGINAL INSPECTED

1ü) Das F-Oxyd der Verbindung nach Anspruch. 2, nämlich das cis-α,α-lDis(p-Methoxyphenyl)-2-piperiäinocyclohexanmethanol-N-oxyä in Form des Monohydrates mit einem ochmelzpunkt von etwa 145-148⁰C.

13) Das Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 7> nämlich das cis-a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-IIydrochlorid.

14) Das Methansulfonat der Verbindung nach Anspruch 2, nämlich das cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-Methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von etwa 201-202⁰O.

15) Das Oxalat der Verbindung nach Anspruch 3» nämlich das transoc ,a-bis (p-Methoxyphenyl)-2-piperidiQocyclohexanmetharnL-0xalat mit einem Schmelzpunkt von etwa 164,5-165,5⁰O.

16) Das Methansulfonat der Verbindung nach Anspruch 3_} nämlich das trans-α,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperid inocyclohexanmethanol-Methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von etwa 181-183⁰O.

17) Das p-Toluolsulfonat der Verbindung nach Anspruch 2, nämlion das cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-p-ϊο-luolsulfonat mit einem ochmelzpunkt von ebwa 218,5-219,5⁰C,

18) !Dertiäre Aminoäther der Formel

in welcher

eine Zahl von 1 bis 4

einen heterocyclischen Aminoreat mit 5 bis 10 Ringatomeh; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Eohlenstoffatomen\

109822/228^

R¹, R" und R¹¹¹ Wasserstoff, H₃₁OSeH, Alkyl, Alkoxy - wobei die Alkylgruppe 1 "bis 6 Kohlenstoffatome enthält - oder -

.J

R₂ und

^ Wasserstoff, -Ci¹^, Alkyl oder Alkoxy, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

bedeuten, sowie die Säureanlagerungssalze, IT-Oxyde und quaternären Alkylammoniumhalogenidsalze derselben, in welchen die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.

19) Verbindung nach Anspruch 18, in welcher η = 2; -IT Z Piperidino; R¹, R¹¹, R^ und R₂ Wasserstoff und R¹¹¹ und R* p-Methoxygruppen sind und R Methyl ist; die ein U.V.-AbsorptionsSpektrum von λ max. 229 (171200); 275 (3,500); sh 283 (3.050) aufweist und demnach das cis-1-(2-(Methoxy-bis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperi din ist»

20) lertiäre Aminoester der Pormel

in welcher

IV

-N Z

eine Zahl von 1 bis 4;

einen heterocyclischen Aminorest mit 5 bis 10 Ringatomen;

R¹, R¹¹ und R¹¹¹ Wasserstoff, H^-jogen, Alkyl, Alkoxy- wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält - oder -CI^

R^, R₂ und R^ Wasserstoff, -Ci¹,, Alkyl oder Alkoxy, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

AG den Säurerest einer geradkettigen Alkancarbonaäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure, monosubstituierteh, Benzoesäure , Phenylessig- oder Phenylpropionsäure

bedeuten, sowie die SäureanlagerungsBalze, If-Oxyde und quaternä-

T0982i/228Ä

ren Alkylammoniumhalogenidsalze derselben, in welchen die Alkyl■ gruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.

21) Verfahren zur Herstellung von tertiären 1,3-Aminoalkoholen der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ketoverbindung der Formel I

1 —L p"

_r-\— ^:/

° V.

in welcher n, R¹, R", R¹¹¹ und -N Z die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagenz der Formel

in welcher X aus Brom oder Jod besteht und R₁, R₂ und R* die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt und den entstandenen Komplex mit "Wasser zersetzt, so daß man die Verbindung der Formel II erhält.

22) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die A Ketoverbindung I cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon. das Grignard-Reagenz p-Methoxyphenylmagnesiumbromid und das Produkt demnach eis-ocja-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.

23) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Ketoverbindung I ti"^>ans-p~Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon, das Grignard-Reagenz p-Methoxyphenylmagnesiumbromid und das Produkt demnach das trans-α,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.

24) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt ausätzlich mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt wird und

1098??/??84

Sb

so das ciB-a_fa-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmetha- * nol-N-Oxyd ergibt.

25) Verfahren zur Herstellung tertiärer Aminoäther der Formel III gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ketoverbindung der Formel I gemäß Anspruch 21 mit einem Grignard-Reagenz der in Anspruch 21 genannten Art umsetzt, den gebildeten . Komplex mit Wasser zersetzt, so daß man die Verbindung der Formel II erhält, die man dann mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak und anschließend mit einem Alkylbromid oder -jodid, in welchem die AIlEy !gruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, umsetzt, so daß man die Verbindung der Formel II erhält.

26) Verfahren nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, daß die Keto· verbindung cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon, das Grignard-Reagenz p-Methoxyphenylmagnesiumbromid und das Alkylhalogenid Methyljodid ist und das Produkt demnach das cis-1(2-(Methoxy-bis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperidin darstellt.

27) Verfahren zur Herstellung tertiärer Aminoester der Formel IV gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 21 mit einem Grignard-Reagenz der in Anspruch 21 genannten Art behandelt, den gebildeten Komplex mit Wasser zersetzt, so daß man die Verbindung der Formel II erhält, die man dann mit Butyllithium in das Lithiumsalz umwandelt, welches mit einem Acylchlorid, welches von einer geradkettigen Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure und monosubstituierter Benzoesäure, Phenylessigsäure oder Pheny!propionsäure abgeleitet ist, in den Ester der Formel IV umgewandelt wird.

Für !Ehe Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Rechtsanwalt

109822/2284