DE69124025T2

DE69124025T2 - Organosilan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69124025T2
Application number: DE69124025T
Authority: DE
Inventors: Laszlo Czibula; Sandor Farkas; Sandor Foeldeak; Peter Hegyes; Egon Karpati; Janos Kreidl; Vassne Szilvia Petofi; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1990-07-27
Filing date: 1991-07-29
Publication date: 1997-05-15
Anticipated expiration: 2011-07-30
Also published as: JPH04270293A; HU206725B; HU904647D0; US5198446A; HU211833A9; KR920002619A; IL98912A; US5340823A; KR0150218B1; GR3023066T3; EP0468825A1; ATE147392T1; HUT58339A; EP0468825B1; DK0468825T3; DE69124025D1; IL98912A0; ES2097188T3

Description

Die Erfindung betrifft Organosilan-Derivate, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Verbindungen vom Organosilan-Typ sind gut bekannt. Die bis heute beschriebenen Verbindungstypen sind sehr unterschiedlich, und die Anzahl spezifisch charakterisierter Verbindungen ist groß. Es wurden auch einige therapeutische Wirkungen von Organosilanen publiziert.
Aufgrund ihres Monoaminoxidase-inhibierenden Effekts fur die Behandlung von Parkinson'scher Krankheit verwendete Aminoalkylsilane sind z.B. in der europäischen Patentbeschreibung Nr. 291,781 beschrieben.
N-heterocyclische Verbindungen zur Verwendung fur die Herstellung von Pestiziden, die in der europäischen Patentbeschreibung Nr. 224,024 diskutiert werden, können als strukturell verwandt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen angesehen werden.
Fungizidaktive stickstoffhaltige Organosilan-Derivate sind ebenfalls bekannt (Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 1978, Seiten 343-349).
Gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt haben wir nun eine Reihe von Organisilanen mit der Formel:
hergestellt, worin
m 1, 2 oder 3 ist;
R¹ und/oder R² bedeuten Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder Halogen;
B bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Stickstoffatome und wahlweise ein zusätzliches Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH- oder -NR-Gruppe enthält, worin R eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyl)carbonylgruppe bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an die (CH&sub2;)m-Gruppe gebunden ist und wahlweise durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy) carbonylgruppe substituiert ist;
und Säureadditionssalze davon;
wobei Verbindungen nicht eingeschlossen sind, worin B unsubstituiertes Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino oder
bedeutet, wenn R&sub1; t-C&sub4;H&sub9; oder i-C&sub3;H&sub7; oder C&sub2;H&sub5; darstellen, und R&sub2; Wasserstoff bedeutet und m= 1 ist.
In dieser Beschreibung:
Alkylgruppen für R¹ und/oder R² können Methyl, Ethyl, n- oder Isopropyl, n-, sec- oder tert-Butylgruppen sein,; Alkoxygruppen bei R¹ und/oder R² können Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen sein; Cycloalkylgruppen bei R¹ und/oder R² können Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptylgruppen sein. Halogen bei R¹ und/oder R² ist vorzugsweise Fluor oder Chlor.
Bei einer Alkylcarbonylgruppe kann R eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylcarbonylgruppe sein; bei einer Alkylgruppe kann R eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe sein.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß neue Organosilan-Derivate der Formel (I), die einen basischen Stickstoff enthalten, worin R¹, R², B und m wie oben definiert sind, signifikante Muskel-relaxierende Eigenschaften besitzen. Es wurde auch gefunden, daß sie wirksam experimentell induzierten Tremor, der als Model für die Parkinson'sche Krankheit benutzt wird, inhibieren. Daher sind Verbindungen der Formel (I) als zentrale Muskelrelaxanzien nützlich für die Behandlung von Zuständen, die mit spastischer oder rigider Tonuserhöhung (Hypertonizität), Schlaganfall, Nervensystemverletzungen, Multiple Sklerose, Myelopathien, Rachicele, Gefäßschmerkzen, Parkinson'scher Krankheit und Syndrom, wie auch ähnlichen Zuständen einhergehen.
Diese Wirkung wurde untersucht unter Anwendung von Verfahren, die einen Indiz auf zentrale Muskel-relaxierende Wirkung liefern, wie auch dem experimentellen Modell von Parkinson'scher Krankheit.
Die erfindunsgemäßen Verbindungen wurden auf Basis der Testergebnisse mit Tolperison und Eperison als Referenzwirkstoffe, welche ein ähnliches Aktivitätsprofil zeigen, verglichen.
Die angewandten Methoden und die Ergebnisse unserer Untersuchungen werden im folgenden diskutiert.

Verfahren 1: Test, beruhend auf GYKI-20039-induziertem Tremor

Gruppen zu 10 bis 20 männlichen CFLP-Mäusen mit je einem Gewicht von 19 bis 21 g wurden intraperitoneal (i.p.) mit 10 mg/kg GYKI-20039 (Testsubstanz) behandelt. Ähnlich wie die strukturverwandte Verbindung mit der Code-Nummer LON-954, induziert GYKI-20039 einen Tremor bei Mäusen, welcher als experimentelles Modell der Parkinson'schen Krankheit angesehen werden kann [Coward et al, Psychopharmacology 52, 165 (1977); Andrasi et al, IX. Internat. Congress of Neuropathology, I-98, 209, Wien (1982)]. Der GYKI-20039-induzierte Tremor erreicht üblicherweise seine maximale Stärke 4 bis 8 Minuten nach der Verabreichung der Testsubstanz, danach nimmt er kontinuierlich ab und klingt innerhalb einer Stunde ab. Nach unseren Erfahrungen zu zehn bekannten Zentralmuskel-Relaxanzien kann dieser Tremor durch Zentralmuskel-Relaxanzien in einer dosisabhängigen Weise inhibiert werden und ist nützlich für einen Test (Bestimmung) des Zentralmuskel-relaxierenden Effekts.
Nach Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse an ein isometrisches Dynamometer in einer Leichtplastikbox angeschlossen, und die Stärke des Tremor wurde gemessen und durch elektronische Integration quantifiziert. Es wurde der Mittelwert der Tremorstärke der Mäuse während der vierten bis achten Minute nach der Behandlung mit der Testsubstanz genommen.
Die Tiere wurden mit verschiedenen Dosen von zu testenden Muskel- Relaxanzien vor Verabreichung der Testsubstanz vorbehandelt. Die Zeit der Vorbehandlung war 0 Minuten bei intravenösen Untersuchungen, wogegen eine Vorbehandlungszeit von 10 Minuten bei oralen Untersuchungen verwendet wurde. Der ED&sub5;&sub0;-Wert, d.h. die Dosis, welche eine 50%ige Inhibierung bewirkte, wurde aus der logarithmischen Dosis-Reaktionskurve durch lineare Regression bestimmt. Das arithmetische Mittel der integrierten Aktivitätswerte der mit der Testsubstanz behandelten Gruppe oder der unbehandelten Kontrollgruppe wurde als Inhibierung von 50 % angesehen.

Verfahren 2: Straub's-Schwanztest

Das Verfahren von Novack [Drug Development Res. 2, 383 (1982)] wurde mit einigen Modifikationen angewandt. Gruppen zu zehn männlichen OF-1- Mäusen mit je einem Gewicht von 19 bis 21 g wurden intraperitoneal mit 60 mg/kg Morphinhydrochlorid behandelt. Die Bildung (Entwicklung) Straub's Schwanzes wurde 15 Minuten nach der Morphinbehandlung beurteilt. Sie wurde als positiv gewertet, wenn das Tier seinen Schwanz ständig in einen Winkel steiler als 45º aufwärts trug. Die Vorbehandlung wurde mit verschiedenen Dosierungen der zu testenden Verbindung 20 Minuten vor der Zeit der Ablesung durchgeführt. Der ED&sub5;&sub0;-Wert, d.h. die Dosis, welche die positive Reaktion bei 50 % der Tiere inhibierte, wurde durch Anwendung der Litchfield und Wilcoxon-Methode berechnet.
(Der obige Autor fand eine gute Korrelation zwischen der Effektivität, die in dieser Testmethode zum Ausdruck kommt, und der klinischen Wirkung von zentralen Muskel-Relaxanzien.)

Verfahren 3: Flexor-Reflex bei anästhesierten Katzen

Chloralose-anästhesierte Katzen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von je 2,2 bis 5,4 kg wurden in diesen Experimenten eingesetzt. Der Flexor-Reflex der Tiere wurde unter Anwendung quantitativer elektromyografischer Methode von Farkas et al bewertet (Pharmacol. Res. Comm. 20, Suppl. 1, 141 (1988)].
Die Wirkung einer 10 mg/kg Dosis verschiedener Verbindungen wurde zur Messung der Aktivitätsstärke untersucht. Die Werte, die aus den Mittelwerten von 4 bis 8 Experimenten berechnet wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Für die Charakterisierung der Wirkungsdauer ist die Zeit (T75%) angegeben, die nach Verabreichung dieser Dosis bis zu einer Rückkehr von 75 % des Kontrollwertes verstrich.
Die pharmakologischen Untersuchungen zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zentrale Muskelrelaxans- und Antiparkinson'schen Effekte besitzen. Die pharmakologische Aktivität der Verbindungen, die die am deutlichsten Wirkungen ausüben, wie auch solche von Tolperison und Eperison, die als Referenzwirkstoffe verwendet werden, sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Jede der in Tabelle 1 erscheinenden Verbindungen führte zu einer Inhibierung von 50 bis 80 % des Flexor-Reflexes bei der verabreichten Dosis. Tabelle 1
Anmerkungen in Tabelle 1:
* Die Wirkung von 5 mg/kg wurde untersucht, was eine Inhibierung von 53 % induzierte;
** Die untersuchte Dosis von 10 mg/kg führte nur zu einer 40%igen Inhibierung;
Die Zahlen 2, 10, 11, 12, 19, 34 und 35, die in der Tabelle erscheinen, sind die Nummern der Beispiele, die im folgenden die Herstellung der bezeichneten Verbindungen beschreiben.
Es ist aus den Ergebnissen in Tabelle 1 offensichtlich, daß bei intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung an Mäusen die Wirksamkeit der meisten der neuen Verbindungen zwei- bis dreifach höher als die der Referenzwirkstoffe ist. Bei Katzen war ihre inhibierende Aktivität auf den Flexor-Reflex ähnlich zu der von beiden Referenzwirkstoffen, jedoch war die Wirkungsdauer unerwartet zwei- bis dreifach länger als die bei den Referenzwirkstoffen.
Zur Verifikation der Oralaktivität wurde der Tremortest bei Mäusen verwendet, wogegen der Flexor-Reflex unter Verwendung intraduodenaler (i.d.) Verabreichung untersucht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
* Nummer des Beispiels, welches die Herstellung der Verbindung beschreibt
Die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse weisen daraufhin, daß bei Verabreichung an Mäusen über den oralen Weg die Verbindung Nr. 2 10mal so aktiv wie Tolperison und 5mal so aktiv wie Eperison war. Bei der intraduodenalen Verabreichung an Katzen war nur die Hälfte der Dosis von einer der Referenzwirkstoffe notwendig, um den gleichen Effekt zu erzielen. Gleichzeitig überschritt die Wirkungsdauer der Verbindung Nr. 2 auch die Dauer der Wirkung der 4-fachen Dosis der Referenzwirkstoffe.

Verfahren 4: Untersuchung der akuten Toxizität

Diese Experimente wurden an Gruppen zu zehn männlichen und zehn weiblichen Mäusen mit jeweils einem Gewicht von 19 bis 21 g durchgeführt. Zur Bestimmung der intravenösen Toxizität wurden die zu testenden Substanzen in 10 ml/kg Körpergewicht physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst und in die Schwanzvene der CFLP-Mäuse innerhalb einer Minute injiziert. Zur Bewertung der oralen Toxizität wurden die zu testenden Substanzen in 10 ml/kg Körpergewicht physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst und in den Magen von OF-1-Mäusen unter Verwendung eines steifen Magenschlauches eingeführt. Das Sterbeverhältnis der Tiere wurde 48 Stunden nach Verabreichung der zu testenden Substanz bewertet. Der LD&sub5;&sub0;- Wert, d.h. die Dosis, welche einen Verlust von 50 % der Tiere bewirkte, wurde unter Anwendung der Lichtfield und Wilcoxon-Methode berechnet. Das therapeutische (Sicherheits-) Verhältnis wurde als Verhältnis des LD&sub5;&sub0;- Werts zum in GYKI-20039-induzierten Tremor-Test gezeigtem ED&sub5;&sub0;-Wert bestimmt. Die Werte für die akute Toxität und die therapeutischen Verhältnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
* Nummer des Beispiels, welches die Herstellung der Verbindung beschreibt.
Es kann aus den in Tabelle 3 gezeigten Ergebnissen entnommen werden, daß das therapeutische Verhältnis der Verbindung Nr. 2 signifikant besser ist im Vergleich zu den Referenzwirkstoffen sowohl für den intravenösen als auch den oralen Verabreichungsweg.
Aus den pharmakologischen Ergebnissen geht klar hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wie auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, und insbesondere die Verbindung Nr. 2, als einer der wirksamsten Vertreter davon hervorragende zentrale relaxierende Eigenschaften im Vergleich zu den bekannten Verbindungen besitzen.
Ein erfindungsgemäßer Aspekt ist eine neue Gruppe von Organosilan- Verbindungen, von denen viele Mitglieder herausragende zentrale Muskelrelaxierende und Anti-Parkinson'sche Merkmale auf der Basis ihrer pharmakologischen Ergebnisse ausüben. Sie übersteigen in vielerlei Hinsicht die handelsüblich erhältlichen Muskelrelaxanzien, ihre orale Aktivität ist ausreichend und die Dauer ihrer Wirksamkeit ist lang. Man kann erwarten, daß sie je nach Körpergewicht, Alter, Geschlecht und Verabreichungsweg ihre therapeutische Wirkung bei Menschen in einer täglichen Dosis von 5 bis 500 mg ausüben.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert, zur Verfügung gestellt, welcher das Umsetzen einer Halogenorganosilan- Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R² und m wie oben definiert sind, und X ein Halogenatom darstellt, mit einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Verbindung, die X in der Verbindung der Formel (II) mit der Gruppe B ersetzen soll, z.B. BH, und welche ein oder mehrere Stickstoffatome und wahlweise ein zusätzliches Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder ein -NH- oder -NR-Gruppe enthält, worin R eine C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl)carbonylgruppe bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy)carbonylgruppe substituiert ist; und
falls notwendig oder erwünscht das Umwandeln der so erhaltenen Verbindung mit der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz umfaßt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Halogenorganosilan-Verbindung der Formel (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Xylol oder Toluol, gelöst, und die oben diskutierte 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Verbindung, die mindestens ein basisches Stickstoff enthält, zur obigen Lösung zugegeben, und die Mischung wird rückflußgekocht. Nach Abschluß der Reaktion wird Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben, und die erhaltene wäßrige Phase von der organischen Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dann nach Trocknen und Filtrieren wird die organische Lösung in einen lösungsmittelfreien Zustand eingedampft.
Falls erwünscht, können die Verbindungen der Formel (I), die in Form einer Base erhalten werden, in ihre Salze überführt werden.
Jede pharmazeutisch verträgliche Mineralsäure ist für die Salzbildung geeignet. Vorzugsweise wird Salzsäure für diesen Zweck verwendet. Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit der Verbindungen der Formel (I) können z.B. Fumarsäure und ähnliche als pharmazeutisch vertragliche, salzbildende organische Säuren verwendet werden.
Das Rohprodukt kann durch Destillation unter vermindertem Druck, Umkristallisation oder Umkristallisation nach Bildung des Hydrochlorids gereinigt werden. Wenn die Verbindung der Formel (I) in Form der Base umkristallisiert wird, ist es geeignet, ein Lösungsmittel vom Ethertyp zu verwenden, vorzugsweise Methyl-tert-butylether; wenn die Umkristallisation in der Salzform erfolgt, ist es geeignet, eine Mischung eines aprotischen Dipolaren und eines aprotischen Lösungsmittels zu verwenden, vorzugsweise eine Mischung, die Methylethylketon und Methanol oder Methylpropylketon und Isopropanol enthält.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangssubstanzen sind allgemein bekannte Verbindungen. Die Verbindungen der Formel (II) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen einer Grignard-Verbindung mit einem Chlorsilan-Derivat. Geeigneterweise erfolgt diese Reaktion je nach Natur der Reaktion unter alkoholfreien, wasserfreien Bedingungen unter Luftausschluß in Lösungsmitteln vom Ether-Typ und vorzugsweise in einer Mischung von Benzol mit Tetrahydrofuran.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutische Zusammensetzungen auf bekannte Weise formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf orale, rektale und/oder parenterale Weise verabreicht werden. Für die orale Verabreichung kann die Zusammensetzung z.B. als Tablette, Dragee oder Kapsel formuliert werden. Lactose oder Stärke kann als Füllmaterialien für die Herstellung von oralen Zusammensetzungen eingesetzt werden. Gelatine, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkegummi können z.B. als Binde- oder Granulierungsmaterialien eingesetzt werden. Kartoffelstärke oder mikrokristalline Cellulose kann als Sprengmittel zugegeben werden, obwohl Ultraamylopectin oder Formaldehydcasein oder ähnliches ebenfalls eingesetzt werden kann. Talk, kolloidale Kieselsäure, Stearin, Calcium oder Magnesiumstearat und ähnliches sind geeignete Antihaft- und Gleitmittel. Eine Suspension, Sirup oder Elexier kann als flüssige Zusammensetzung hergestellt werden, die Wasser, Glykole, Öle, Alkohole wie auch farbgebende und geschmacksbildende Mittel enthält.
Die Tabletten können hergestellt werden, z.B. durch Kompression nach Naßgranulierung. Die Mischung des Wirkstoffes mit den Trägern und wahlweise mit einem Teil des Sprengmitteladditivs wird mit einer wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer geeigneten Vorrichtung granuliert, dann wird das Granulat getrocknet. Anschließend wird nach dem Mischen der anderen Spreng-, Gleit- und Anti-Haftzusätze zum getrockneten Granulat die Mischung in Tabletten gepreßt. Falls erwünscht können die Tabletten mit einer Kerbe versehen sein, um die Verabreichung zu erleichtern. Tabletten können auch direkt aus einer Mischung hergestellt werden, die den Wirkstoff und geeignete Additive enthält. Die Zusammensetzungen können wahlweise in Dragees durch Einsatz üblicherweise verwendeter pharmazeutischer Additive, z.B. Schutzmittel, Geschmacksmittel oder farbgebende Mittel, wie Zucker, Cellulose, Derivate (Methyl- oder Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und ähnliche), Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Lebensmittelfarbstoffe, Aromastoffe oder Eisenoxidpigmente formuliert werden. Verkapselte Zusammensetzungen werden hergestellt durch Füllen einer Mischung des Wirkstoffes zusammen mit den Addiviten in Kapseln.
Für die rektale Verabreichung wird die Zusammensetzung als Zäpfchen formuliert, das eine Trägermasse (das sogenannte Adeps-pro-suppositorio) zusätzlich zum Wirkstoff enthält. Pflanzliche Fette, wie gehärtete Pflanzenfette oder Triglyceride von C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Fettsäuren (bevorzugt Träger, die unter der Handelsbezeichnung "Witepsol" vertrieben werden) sind nützliche Träger. Der Wirkstoff wird in der geschmolzenen Trägermasse homongenisiert und die Zäpfchen werden durch Ausgießen hergestellt.
Für die parenterale Verabreichung wird die Zusammensetzung als injezierbare Präparation formuliert. Zur Herstellung einer injizierbaren Lösung werden die Wirkstoffe in destilliertem Wasser und/oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln, z.B. Glykolether, wahlweise in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie Polyoxyethylensorbitanmonolaureat, -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Twenn 60 oder Tween 80) aufgelöst. Daneben kann die injizierbare Lösung verschiedenen Hilfsstoffe (Additive), z.B. Konservierungsmittel, wie Ethylendiamintetraacetat und pH-einstellende und Puffersubstanzen, wie auch wahlweise einen lokalanästhesierenden Wirkstoff, z.B. Lidocain, enthalten. Vor dem Einfüllen in die Ampulle wird die injizierbare Lösung, die die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält, filtriert und nach dem Einfüllen sterilisert.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die wie oben hergestellt werden, umfassen ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Die Erfindung wird in Einzelheiten durch die nachfolgenden, nicht beschränkenden Herstellungs- und Beispiele beschrieben. Die Ausbeuten in den Beispielen beziehen sich auf Verbindungen, die bis zum Erreichen eines konstanten Schmelzpunktes gereinigt wurden.

Präparation 1

Chlormethyldimethyl-(4-fluorbenzyl)silan

10 ml einer zuvor hergestellten Lösungsmittelmischung, enthaltend 60 ml absolutes Benzol und 20 ml absolutes Tetrahydrofuran werden auf 3,16 g Magnesiumspäne gegossen, anschließend werden 0,2 ml 1,2-Dibromethan zur Mischung bei 25ºC unter Stickstoff unter Ausschluß von Luft, Sauerstoff und Feuchtigkeit zugegeben. Die Aktivierung von Magnesium wird durch die Freisetzung von Ethylengasblasen angedeutet. Wenn die Gasentwicklung intensiv wird, werden zusätzliche 50 ml der oben hergestellten Lösungsmittelmischung zugegeben, dann wird eine Lösung, enthaltend 14,46 g 4-Fluorbenzylchlorid, 5,2 g 1,2,-Dibromethan und 20 ml der oben hergestellten und übrigen Benzol/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelmischung portionsweise bei 26ºC zugetropft. Die portionsweise Zugabe erfolgt bei einer Temperatur zwischen 24ºC und 26ºC während ca. 45 Minuten. Nach Zugabe wird die Reaktionsmischung auf 0ºC abgekühlt, dann auf 30ºC erhitzt und anschließend werden 14,3 g Chlorchlormethyldimethylsilan portionsweise zur erhitzten Mischung zugegeben.
Die Temperatur der Reaktionsmischung wird auf 30ºC während der Zugabe gehalten. Anschließend wird die Reaktionsmischung zustätzliche 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wird eine Lösung von 6 g Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser zur Reaktionsmischung bei einer Temperatur von nicht höher als 25ºC zugegeben. Dann wird die Mischung aufgetrennt, die Benzolphase wird viermal mit einer Gesamtmenge von 120 ml Wasser extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration der Lösung wird das Filtrat lösungsmittelfrei verdampft unter Erhalt von 22 g eines blaßgelben flüssigen Rückstandes, der das rohe Titelprodukt ist. Dieses rohe Produkt wird durch Destillation unter vermindertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung in einer Ausbeute von 19,8 g (80,8 %) mit einem Siedepunkt von 69-71ºC/0,5 torr. gereinigt.

Beispiel 2

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Nach Zugabe von 32,7 g Piperidin zu einer Lösung, enthaltend 32,5 g Chlormethyldimethyl-(4-fluorbenzyl)silan in 40 ml Xylol wird die Reaktionsmischung 6 Stunden unter Rühren rückflußgekocht, dann wird das präzipitierte Piperidinhydrochlorid bei 20ºC abfiltriert und in 3 Portionen mit einem Gesamtvolumen von 60 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat wird den Benzolwaschlösungen vereinigt und in 3 Portionen mit einer Gesamtmenge von 150 ml Wasser gewaschen, und die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Filtrat lösungsmittelfrei eingedampft unter Erhalt der rohen Titelverbindung als ölige Flüssigkeit in der Basenform in einer Ausbeute von 40 g. Dieses Rohprodukt wird durch Destillation unter vermindertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung in einer Ausbeute von 36,8 g (92 %) mit einem Siedepunkt von 97 - 98 ºC/0,5 torr gereinigt.
36,8 g der so erhaltenen Base werden in 220 ml Methylethylketon gelöst und die Lösung wird auf einen pH von 4 bis 5 durch Zugabe von 20 ml methanolischer Salzsäurelösung bei einer Temperatur unterhalb 25ºC angesäuert. 120 ml der erhaltenen Lösung werden unter vermindertem Druck abdestilliert und anschließend wird die Lösung auf 10ºC gekühlt und filtriert. Das kristalline Titelprodukt wird dreimal mit einer Gesamtmenge von 39 ml Methylethylketon bei 0ºC gewaschen und dann getrocknet unter Erhalt der reinen Titelverbindung in einer Ausbeute von 38,9 g (93 %), Schmelzpunkt: 157,5 - 158ºC.

Beispiel 3

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}morpholinhydrochlorid

Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 32,6 g Morpholin als Ausgangssubstanz anstelle von 32,7 g Piperidin unter Erhalt des Titel-Hydrochlorids in einer Ausbeute von 37 g (81 %), Schmelzpunkt: 176 - 178ºC, verwendet werden.

Beispiel 4

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}imidazolhydrochlorid

Nach Auflösen von 3,25 g Chlormethyl-dimethyl-(4-fluorbenzyl)silan in 10 ml Xylol werden 2,55 g Imidazol zur Lösung zugesetzt, die dann 12 Stunden rückflußgekocht wird. Nach Zugabe von 50 ml Wasser zur Mischung und Abtrennung wird die organische Phase mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser in 5 Portionen gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird lösungsmittelfrei eingedampft. Der blasgelbe ölige Rückstand wird in 20 ml Ethylacetat aufgelöst und gasförmiger Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet, bis ein pH-Wert von 4 bis 5 erreicht wird. Das präzipitierte kristalline Titelprodukt wird in zwei Portionen bei 10ºC abfiltriert und mit einer Gesamtmenge von 6 ml Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,41 g (80 %), Schmelzpunkt: 152 - 154ºC, gewaschen.

Beispiel 5

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}-2-methylimidazol

Beispiel 4 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 3,05 g 2-Methylimidazol als Ausgangsverbindung anstelle von 2,55 g Imidazol eingesetzt werden. Die lösungsmittelfreie Base wird aus Methyl-tert-butylether unter Erhalt der Titelverbindung in einer Ausbeute von 7,75 g (70,2 %), Schmelzpunkt: 60 - 62ºC, umkristallisiert.

Beispiel 6

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}piperazindihydrochlorid

Nach Zugabe von 51,6 g Piperazin zu einer Lösung von 21,7 g Chlormethyldimethyl-(4-fluorbenzyl)silan in 100 ml Xylol wird die Mischung 12 Stunden rückflußgekocht, dann wird die Mischung in 300 ml Wasser gegossen und die Phasen werden aufgetrennt. Die organische Phase wird fünfmal mit einer Gesamtmenge von 250 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird lösungsmittelfrei eingedampft. Auf diese Weise wird das rohe Titelprodukt in der Basenform mit einer Ausbeute von 27 g, Schmelzpunkt: 138 - 140ºC (nach Umkristallisation aus Methyl-tert-butylether) erhalten.
Die Rohbase wird in 50 ml Isopropylacetat gelöst und auf pH 1-2 durch Zugabe von in Isopropanol gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert. Das kristalline Präzipitat wird bei 0ºC filtriert, zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml Isopropylacetat bei 0ºC gewaschen und dann unter Erhalt des Titel-Dihydrochlorid-Produkts in einer Ausbeute von 24 g (71,5 %), Schmelzpunkt: 190 - 192ºC, getrocknet.

Beispiel 7

N¹-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}-N&sup4;-propionyl- piperazindihydrochlorid

Nach Zugabe von 5 ml Propionsäureanhydrid zu einer Lösung, enthaltend 5,3 g N-{(Dimethyl-(4-fluorbenzyl)-silyl]methyl}piperazin in 50 ml Toluol wird die Reaktionsmischung 6 Stunden rückflußgekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden 100 ml Wasser wie auch 10 ml 20%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach heftigem Rühren der Reaktionsmischung für 15 Minuten wird die organische Phase von der wäßrigen Schicht abgetrennt und zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Filtration wird das Filtrat lösungsmittelfrei eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Methylethylketon gelöst und die Lösung wird auf pH 5,5 durch Zugabe methanolischer Chlorwasserstofflösung angesäuert. Das kristalline Präzipitat wird bei 0ºC filtriert und unter Erhalt des Titel-Hydrochloridsalzes in einer Ausbeute von 6,08 g (85 %), Schmelzpunkt: 188 - 190ºC, filtriert.

Beispiel 8

N¹-n-Butyl-N&sup4;-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}- piperazindihydrochlorid

6 g pulverisiertes Kaliumcarbonat und 5 g n-Butylbromid werden zu einer Lösung von 5,3 g N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)-silyl]methyl}- piperazin in 50 ml Toluol gegeben, dann wird die Reaktionsmischung 12 Stunden rückflußgekühlt. Nach Abbruch der Reaktion werden 100 ml Wasser zugegeben und die Phasen abgetrennt. Die organische Schicht wird zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration wird das Filtrat lösungsmittelfrei eingedampft. Der blaßgelbe ölige Rückstand wird in 50 ml Methylethylketon gelöst und die Lösung wird auf pH 1 - 2 durch Zugabe methanolischer Chlorwasserstofflösung angesäuert. Das kristalline Präzipitat wird bei 0ºC filtriert und zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml kaltem Methylethylketon gewaschen. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 7,15 g (90,5 %), Schmelzpunkt: 277 - 279ºC, erhalten.

Beispiel 9

N-{Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}-1,2,4-triazolhydrochlorid

Nach Zugabe von 10 g 1,2,4-Triazol zu 10,8 g Chlormethyldimethyl- (4-fluorbenzyl)silan, gelöst in 50 ml Xylol wird die Reaktionsmischung 8 Stunden rückflußgekocht, dann werden 200 ml Wasser zugegeben und die Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird dreimal mit einer Gesamtmenge von 150 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration wird das Filtrat lösungsmittelfrei eingedampft. Der blaßgelbe ölige Rückstand wird in 70 ml Methylpropylketon gelöst, und die Lösung wird auf pH 4,5 durch Zugabe ethanolischer Salzsäurelösung angesäuert und dann auf ein Volumen von 40 ml durch Destillation unter Atmosphärendruck konzentriert. Die präzipitierten Kristalle werden bei 0ºC filtriert unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 6,56 g (46 %), Schmelzpunkt: 113 - 114ºC.

Beispiel 10

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}pyrrolidinhydrochlorid

Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 27 g Pyrrolidin als Ausgangssubstanz anstelle von 32,7 g Piperidin verwendet werden. Das Titel-Hydrochlorid-Produkt wird in einer Ausbeute von 35,8 g (83 %), Schmelzpunkt: 145 - 146ºC, erhalten.

Beispiel 11

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]propyl}pyrrolidinhydrochlorid

Eine Lösung, enthaltend 12,2 g Chlorpropyldimethyl-(4-fluorbenzyl)silan und 8,9 g Pyrrolidin in 40 ml Benzol wird 15 Stunden rückflußgekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und fünfmal mit einer Gesamtmenge von 150 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird lösungsmittelfrei eingedampft. Der blaßgelbe ölige Rückstand wird in 40 ml Ether aufgelöst und die Lösung wird auf pH 4,5 durch Zugabe einer etherischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Das kristalline Präzipitat wird filtriert und unter Erhalt des Titel-Hydrochloridsalzes in einer Ausbeute von 13,7 g (87 %), Schmelzpunkt: 104 - 105ºC, getrocknet.

Beispiel 12

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]propyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 11 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 10,5 g Piperidin als Ausgangssubstanz anstelle von 8,9 g Pyrrolidin verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 13,2 g (80 %), Schmelzpunkt: 137 - 138ºC, erhalten.

Beispiel 13

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]propyl}morpholinhydrochlorid

Beispiel 11 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 11 g Morpholin als Ausgangssubstanz anstelle von 8,9 g Pyrrolidin unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 14,7 g (89 %), Schmelzpunkt: 144 - 146ºC erhalten werden.

Beispiel 14

N-[(Benzyldimethylsilyl)methyl]pyrrolidinhydrochlorid

9,9 g Chlormethylbenzlydimethylsilan und 8,9 g Pyrrolidin werden in 40 ml Xylol 6 Stunden rückflußgekocht, dann wird die Reaktionsmischung fünfmal mit einer Gesamtmenge von 250 ml Wasser bei Raumtemperatur gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird lösungsmittelfrei eingedampft. Der schwachgelbe ölige Rückstand wird in 20 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung auf wird auf pH 4,5 durch Zugabe ethanolischer Salzsäurelösung angesäuert. Nach Trocknen des Präzipitats wird das Titelprodukt in einer Ausbeute von 11,3 g (94 %), Schmelzpunkt: 140 - 140,5ºC, erhalten.

Beispiel 15

N-[Benzyldimethylsilyl)methyl]piperidinhydrochlorid

Beispiel 14 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 10,5 g Piperidin als Ausgangssubstanz anstelle von 8,9 g Pyrrolidin verwendet werden. Das Titel-Hydrochloridsalz wird in einer Ausbeute von 11,1 g (81 %),
Schmelzpunkt: 190 - 190,5 ºC, erhalten.

Beispiel 16

N-[(Benzyldimethylsilyl)methyl]imidazolhydrochlorid

Beispiel 14 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 10,2 g Imidazol als Ausgangssubstanz anstelle von 8,9 g Pyrrolidin verwendet werden. Das Titel-Hydrochloridsalz wird in einer Ausbeute von 10,1 g (76 %), Schmelzpunkt: 150 - 155ºC, erhalten.

Beispiel 17

N-[(Benzyldimethylsilyl)methyl]-2-ethoxycarbonylpiperidinhydrochlorid

Beispiel 14 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 19,6 g 2- Ethoxycarbonylpiperidin als Ausgangssubstanz anstelle von 8,9 g Pyrrolidin unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 12,8 g (72 %), Schmelzpunkt: 135 - 136ºC, verwendet werden.

Beispiel 18

N¹-[(Benzyldimethylsilyl)methyl]-N&sup4;-butylpiperazinhydrochlorid

Beispiel 14 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 21 g N- Butylpiperazin als Ausgangssubstanz anstelle von 8,9 g Pyrrolidin verwendet werden, und die Lösung wird auf pH 1 (anstelle von pH 4,5) unter Erhalt des Titel-Salzproduktes in einer Ausbeute von 13,5 g (75 %), Schmelzpunkt: 209 - 211ºC, angesäuert.

Beispiel 19

N-[(Benzyldimethylsylyl)propyl]piperidinhydrochlorid

Beispiel 12 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 11,3 g Benzylchlorpropyldimethylsilan als Ausgangssubstanz anstelle von 12,2 g Chlorpropyldimethyl-(4-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titel- Hydrochloridsalz wird in einer Ausbeute von 13,1 g (84 %), Schmelzpunkt 150 - 152ºC, erhalten.

Beispiel 20

N-{[Dimethyl-(4-methylbenzyl)silyl]methyl}piperazinhydrochlorid

Beispiel 15 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 10,6 g Chlormethyldimethyl-(4-methylbenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 9,9 g Benzylchlormethyldimethylsilan unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 12,65 g (85 %), Schmelzpunkt: 188ºC, erhalten werden.

Beispiel 21

N-{[Dimethyl-(4-methylbenzyl)silyl]methyl}pyrrolidinhydrochlorid

Beispiel 14 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 10,6 g Chlormethyldimethyl-(4-methylbenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 9,9 g Benzylchlormethyldimethylsilan unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 11,55 g (81 %), Schmelzpunkt: 128ºC, verwendet werden.

Beispiel 22

N-{[Dimethyl-(4-ethylbenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 15 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 11,3 g Chlormethyldimethyl-(4-ethylbenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 9,9 g Benzylchlormethyldimethylsilan unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 19,55 g (85 %), Schmelzpunkt: 123-125ºC, verwendet werden.

Beispiel 23

N-{[(4-Chlorbenzyl)dimethylsilyl]methyl}morpholinhydrochlorid

Eine Lösung, enthaltend 11,15 g (4-Chlorbenzyl)chlormethyldimethylsilan und 10,9 g Morpholin in 40 ml Toluol wird 9 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend abgekühlt und fünfmal mit einer Gesamtmenge von 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und lösungsmittelfrei eingedampft. Der blaßgelbe ölige Rückstand wird in 40 ml Aceton gelöst und pH 4,5 durch Zugabe etherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert. Das Titelprodukt wird als kristallines Präzipitat in einer Ausbeute von 12,1 g (76 %), Schmelzpunkt: 208 - 210ºC, erhalten.

Beispiel 24

N-{[(4-Chlorbenzyl)dimethylsilyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 23 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 10,6 g Piperidin als Ausgangssubstanz anstelle von 10,9 g Morpholin unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 12,6 g (80 %), Schmelzpunkt: 162- 168ºC, verwendet werden.

Beispiel 25

N¹-Butyl-N&sup4;-{[(4-Chlorbenzyl)dimethylsilyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 23 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 21 g N-Butylpiperazin als Ausgangssubstanz anstelle von 10,9 Morpholin verwendet werden, und die Lösung wird auf pH 1 (anstelle von pH 4,5) angesäuert. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 14,6 g (71 %), Schmelzpunkt: 224-227ºC, erhalten.

Beispiel 26

N-{[(4-Chlorbenzyl)dimethylsilyl]methyl}pyrrolidinhydrochlorid

Beispiel 23 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 8,9 g Pyrrolidin als Ausgangssubstanz anstelle von 10,9 g Morpholin unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 13 g (86 %), Schmelzpunkt: 135 - 135ºC, verwendet werden.

Beispiel 27

N-{[Dimethyl-(2-fluorbenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Eine Lösung, enthaltend 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan und 10,6 g Piperidin in 40 ml Xylol wird 5,5 Stunden rückflußgekocht, dann abgekühlt und fünfmal mit einer Gesamtmenge von 250 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abfiltern des Trocknungsmittels wird das Filtrat lösungsmittelfrei eingedampt. Der ölige blaßgelbe Rückstand wird in 40 ml Methylethylketon gelöst und auf pH 4,5 durch Zugabe methanolischer Salzsäurelösung angesäuert. 15 ml Lösungsmittel werden von der Lösung unter Atmosphärendruck abdestilliert, das erhaltene kristalline Präzipitat wird bei 0ºC filtriert, und unter Erhalt von 13,1 g (87 %) des Titelprodukts, Schmelzpunkt: 203 - 205ºC, getrocknet.

Beispiel 28

N-{[Dimethyl-(4-methoxybenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 11,4 g Chlormethyldimethyl-(4-methoxybenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 13,2 g (84 %), Schmelzpunkt: 147 - 148ºC, erhalten.

Beispiel 29

N-{[Dimethyl-(4-methoxybenzyl)silyl]methyl}pyrrolidinhydrochlorid

Beispiel 28 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 8,9 g Pyrrolidin als Ausgangssubstanz anstelle von 10,6 g Piperidin unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 13 g (87 %), Schmelzpunkt: 169ºC, verwendet werden.

Beispiel 30

N-{[(4-Cyclohexylbenzyl)dimethylsilyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 14,1 g Chlormethyl-(4-cyclohexylbenzyl)dimethylsilan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 14,7 g (80 %), Schmelzpunkt: 187 - 190ºC erhalten.

Beispiel 31

N-{[(4-Cyclohexylbenzyl)dimethylsilyl]methyl}morpholinhydrochlorid

Beispiel 30 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 11 g Morpholin als Ausgangssubstanz anstelle von 10,6 g Piperidin verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 15,1 g (82 %), Schmelzpunkt: 194 - 196ºC, erhalten.

Beispiel 31

N-{[(4-Cyclohexylbenzyl)dimethylsilyl]methyl}pyrrolidinhydrochlorid

Beispiel 30 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 8,9 g Pyrrolidin als Ausgangssubstanz anstelle von 10,6 g Piperidin verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 12,4 g (89 %), Schmelzpunkt: 178 - 180ºC, erhalten.

Beispiel 33

N¹-Butyl-N&sup4;-{[(4-Cyclohexylbenzyl)dimethylsilyl]methyl}piperazinhydrochlorid

Beispiel 30 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 21 g N- Butylpiperazin als Ausgangssubstanz anstelle von 10,6 g Piperidin verwendet werden, und die Lösung wird auf pH 1 (anstelle von pH 4,5) angesäuert. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 14,85 g (73 %), Schmelzpunkt: 272 - 273ºC, erhalten.

Beispiel 34

N-{[(2,4-Dimethylbenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 11,3 g Chlorethyldimethyl-(2,4-dimethylbenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 13,55 g (87 %), Schmelzpunkt 133,5 - 140ºC, erhalten.

Beispiel 35

N-{[(2-Chlor-5-methylbenzyl)dimethylsilyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 12,35 g Chlormethyl-(2-chlor-5-methylbenzyl)dimethylsilan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 14,3 g (86 %), Schmelzpunkt: 162ºC, erhalten werden.

Beispiel 36

N-{[(2-Chlor-3-methylbenzyl)dimethylsilyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 12,35 g Chlormethyl-(2-chlor-3-methylbenzyl)dimethylsilan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan unter Erhalt des Titelprodukts in einer Ausbeute von 13,5 g (81 %), Schmelzpunkt: 146 - 148ºC, erhalten werden.

Beispiel 37

N-{[(2-Chlor-3-methylbenzyl)dimethylsilyl]methyl}pyrrolidinhydrochlorid

Beispiel 36 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 8,9 g Pyrrolidin als Ausgangssubstanz anstelle von 10,6 g Piperidin verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 13,2 g (83 %), Schmelzpunkt 203,5 - 205,5ºC, erhalten.

Beispiel 38

N-{[(2-Chlor-4-methylbenzyl)dimethylsilyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 12,35 g Chlormethyl-(2-chlor-4-methylbenzyl)dimethylsilan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 14,3 g (86 %), Schmelzpunkt: 137 - 138ºC, erhalten.

Beispiel 39

N-{[Dimethyl-(2-fluor-3-methylbenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 12,55 g Chlormethyldimethyl-(2-fluor-3-methylbenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 13,7 g (87 %), Schmelzpunkt: 188 - 189ºC, erhalten.

Beispiel 40

N-{[Dimethyl-(2-fluor-4-methylbenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 11,5 g Chlormethyldimethyl-(2-fluor-4-methylbenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 13,2 g (83,8 %), Schmelzpunkt: 116 - 118ºC, erhalten.

Beispiel 41

N-{[Dimethyl-(2-fluor-5-methylbenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 11,5 g Chlormethyldimethyl-(2-fluor-5-methylbenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 13,3 g (84,2 %), Schmelzpunkt: 157 - 160ºC, erhalten.

Beispiel 42

N-{[Dimethyl-(2-fluor-5-methoxybenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 12,3 g Chlormethyldimethyl-(2-fluor-5-methoxybenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 14,3 g (86,2 %), Schmelzpunkt: 145 - 147ºC, erhalten.

Beispiel 43

N-{[Dimethyl-(2-fluor-4-methoxybenzyl)silyl]methyl}piperidinhydrochlorid

Beispiel 27 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 12,3 g Chlormethyldimethyl-(2-fluor-4-methoxybenzyl)silan als Ausgangssubstanz anstelle von 10,8 g Chlormethyldimethyl-(2-fluorbenzyl)silan verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 14 g (85 %), Schmelzpunkt: 240 - 241ºC, erhalten.

Claims

1. Verbindung mit der Formel (I)

worin

m gleich 1, 2, oder 3 ist;

R¹ und/oder R² bedeuten Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-,

C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder Halogen;

B bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Stickstoffatome und wahlweise ein zusätzliches Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -NH- oder -NR-Gruppe enthält, worin R eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder (C1-5-Alkyl) carbonylgruppe bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an die (CH&sub2;)m-Gruppe gebunden ist, und wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy)carbonylgruppe substituiert ist;

und Säureadditionssalze davon;

unter Ausnahme von Verbindungen, worin, falls R&sub1; t-C&sub4;H&sub9; oder i-C&sub3;H&sub7; oder C&sub2;H&sub5; bedeutet, und R&sub2; Wasserstoff bedeutet und m = 1, B nichtsubstituiertes Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin oder

bedeutet.

2. Verbindung, ausgewählt aus N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}piperidin, N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]methyl}pyrrolidin, N-[(Benzyl-dimethylsilyl]propyl]piperidin,

N-{[Dimethyl-(2,4-dimethylbenzyl)silyl]methyl}piperidin,

N-{[(2-Chlor-5-methylbenzyl)dimethylsilyl]methyl}piperidin,

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyllpropyl}pyrrolidin,

N-{[Dimethyl-(4-fluorbenzyl)silyl]propyl}piperidin, oder ein Säureadditionssalz davon.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, welches umfaßt das Umsetzen einer Halogenorganosilanverbindung mit der Formel (II)

worin R¹, R² und m wie in Anspruch 1 definiert sind, und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Verbindung, welche X in der Verbindung der Formel (II) durch Gruppe B ersetzen soll, und welche ein oder mehrere Stickstoffatome und wahlweise ein zusätzliches Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH- oder -NR-Gruppe enthält, worin R eine C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl)carbonylgruppe bedeutet, worin die heterocyclische Gruppe wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy)carbonylgruppe substituiert ist;

und, falls notwendig oder erwünscht, Umwandeln der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das inerte organische Lösungsmittel Xylol oder Toluol ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt

worin

m gleich 1, 2, oder 3 ist;

R¹ und/oder R² bedeuten Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder Halogen;

B bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Stickstoffatome und wahlweise ein zusätzliches Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -NH- oder -NR-Gruppe enthält, worin R eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl) carbonylgruppe bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an die (CH&sub2;)m-Gruppe gebunden ist, und wahlweise mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy) carbonylgruppe substituiert ist;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalze davon, in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünner und/oder Exzipienten.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die als Wirkstoff eine Verbindung, ausgewählt aus der in Anspruch 2 aufgelisteten Gruppe enthält.

8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, welches das Vermischen einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 6 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünner und/oder Exzipienten umfaßt.

9. Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 6 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, zur Verwendung als Medikament.