DE2241027A1

DE2241027A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2241027A1
Application number: DE2241027A
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Bastian; Klaus Hasspacher; Michael Strasser
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1971-08-23
Filing date: 1972-08-21
Publication date: 1973-03-01
Also published as: PL79446B1; AU4589772A; CH556835A; ZA725796B; NL7211304A; ATA722872A; JPS4829765A; AT330167B; HU165127B; ZA74329B; ATA607274A; BE787804A; FR2150797A1; SE385584B; CH556837A; ES406008A1; GB1401049A; GB1401048A; DD102146A5; IL40177A0

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff, niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy und Rp für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder Methoxy stehen oder R₁ und R₂ zusammen die Methylendioxygruppe bilden, ¹R-, Hydroxyl, eine niedere Alkylcarboxy- oder Monoalkylcarbamoyloxygruppe bedeutet und A für die Carbonylgruppe, die l/3-Dioxolan-2-yliden-Qruppe oder die l,3-Dioxan-2-yliden-Gruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R₁, R_ und R obige Bedeutung besitzen, bzw. der Verbindungen der Formel Ib, worin R₁,- R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, und A für die l,3-Dioxolan-2-yliden-Oruppe oder dia 1,3-Dloxan-2-yllden-Gruppe steht, Verbindungen der Formel II, worin R-, R₂ und R, obige Bedeutung besitaen,'mit Verbindungen der Formel HIa, worin X Chlor, Bros, Jod' oder den Rest einer organischen Sulfonsäure bedeutet und A¹¹ für di@ C&*bonylgruppfe oder eine durch Ketal- _od@r Thiooxo- bzw» Thioketalbildung

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geschützte Carbonylgruppe steht, bzw. mit Verbindungen der Formel IHb, worin X und A¹ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia allfällige Schutzgruppen aus den erhaltenen Verbindungen der Formel Ic, worin R₁, R₂, R und A¹¹ obige Bedeutung be sitzen, anschliessend wieder abspaltet, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id, worin R,, R₂ und A obige Bedeutung besitzen und R. niederes Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel Ie, worin R₁, R_? und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IVa, worin Rj, obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder den Säurerest einer niederen Carbonsäure steht, verestert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel If, worin R₁ R₂, R^ und A obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ie mit Verbindungen der Formel IVb, worin Rj. obige Bedeutung besitzt, umsetzt

und gewünschtenfalls allfällige Diastereoisomerengemische von Verbindungen der Formel I in ihre Isomeren auftrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Vorzugsweise stehen R,und Rp für Wasserstoff oder ist einer der beiden Substituenten in 5-Stellung des Ringgerüstes angeordnet.

Die durch R, und R_g symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Die in dem Rest R enthaltenen niederen A.lky3gruppen R^ besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl.

Das Verfahren a) kann z.B. so erfolgen, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IHa bzw. IHb In einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie

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Benzol oder Toluol, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, in einem cyclischen Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem niederen Alkohol wie Aethanol, in Dimethylformamid oder in Aceton, unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin auf Temperaturen zwischen vorzugsweise ca. 50 und 150° erhitzt. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 70 Stunden betragen. Als Schutzgruppen der Carbonylfunktion eignen sich z.B. Ketale, welche sich bei niederen Temperaturen,vorzugsweise bei Temperaturen von höchstens 25^e, und ohne Verwendung von höher konzentrierten Säuren spalten lassen, wie beispielsweise gegebenenfalls gemischte Ketale von niederen 1- oder 2-wertigen Alkylalkoholen, Älkylthioalkoholen oder gemischten Alkyloxothioalkoholen. Vorzugsweise sind cyclische Ketale mit 5 bis 6 Ringgliedern, insbesondere das Dioxolan geeignet. Die Abspaltung der Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion erfolgt aus den gebildeten rohen Ketalen in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse mit verdünnten Mineralsäuren, wie z.B. mit ca. 2N Salzsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und ca. 25°, Thioketale können auf-an sich bekannte Weise mit Quecksilber-II-chlorid gespalten werden.

Das Verfahren b) kann nach zur Veresterung üblichen Methoden ausgeführt werden, z.B. kann man Verbindungen der Formel Ie mit den Säureanhydriden bzw. -halogeniden der Formel IVa, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder in einem cyclischen ' Aether wie Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie beispielsweise Natriumbikarbonat, Natrium- oder Kaliumkartonat,

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oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen ca. 10 und 8o° umsetzen, wobei die Reaktionszeit 1 bis 20 Stunden betragen kann.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel If nach Verfahren c) kann man z.B. die Verbindungen der Formel Ie mit Alkylisocyanaten der Formel IVb in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem cyclischen Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran während 1 bis 50 Stunden bei Temperaturen zwischen ca. 10 und 8o° reagieren lassen.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in Üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt. Die Verbindungen der Formel I können in 2 diastereolsomeren Formen, nämlich als IRS,3RS-Isomere

und IRS,3SR-Isomere vorliegen. Bei den vor-

stehend beschriebenen Verfahren bleibt die sterische Konfiguration der Verbindungen erhalten, sodass ausgehend von sterlsch reinen Ausgangsverbindungen, sterisch reine Verbindungen der Formel I und ausgehend von Diastereoisomerengemischen auch Diastereoisomeregemlsche von Verbindungen der Formel I erhalten werden. Diastereoisomeregemische können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Säureadditionssalze oder durch Chromatographie in ihre einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:

a¹) Verbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R., R_?

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und R obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzy- ·■ liert. Die Hydrierung kann z.B. in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Essigester oder einem niederen Alkohol wie Aethanol erfolgen.

b¹) Verbindungen der Formel Iia, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R und R obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Reduktion kann —

beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie z.B.
Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem
aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder einem Aether' wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan erfolgen. Nach einer anderen VerfahrensVariante können die Verbindungen der Formel VI zunächst beispielsweise mit Natriumborhydrid in einem niederen Alkohol wie Methanol oder in einem Alkohol-Wassergemisch oder katalytisch in Gegenwart von Platinoxid in einem niederen Alkohol zu Verbindungen

der Formel ·

VIa, worin R, und R_? obige Bedeutung besitzen, reduziert
werden und diese anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid
zu den Verbindungen der Formel Ha weiterreduziert werden.

Je nach Art der Substituenten R₁ und R und der angewandten Reduktionsbedingungen werden bei den Reduktionen sterisch
reine Verbindungen der Formel VIa bzw. Ha oder Gemische
ihrer diastereoisomeren Formen erhalten, die sich auf an
sich bekannte Welse, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie in ihre einzelnen Isomeren trennen lassen.

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- 6 - . . ioo-

c¹) Verbindungen der Formel Vb, worin R,, R„ und R^ obige Bedeutung besitzen, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Va, worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IVa, vile unter Verfahren b) beschrieben, umsetzt.

d¹) Verbindungen der Formel Vc, worin R,, R₀ und R^, obige Bedeutung besitzen, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Va, wie unter Verfahren e) beschrieben, mit Verbindungen der Formel IVb umsetzt.

e^T) Verbindungen der Formel Va können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen, wie unter Verfahren b¹) beschrieben, reduziert.

f') Verbindungen der Formel VII können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VIII, worin X' für Chlor oder vorzugsweise Brom steht, benzyliert. Die Benzylierung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel wie z.B. Natriumamid durchgeführt werden.

g ^%) Verbindungen der Formel VI, welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln z.B. von Verbindungen der Formel I darstellen, können z.B. erhalten werden, indem ro.an Verbindungen der Formel IX, worin R und R„ obige Bedeutung besitzen und Y Hydroxyl, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, cyclisiert. Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kon-

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densationsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines unter den Reaktiorisbedingu.ngen inerten organischen Lösungsmittels, s.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 180°, vorzugsweise zwischen 100 und 160°, durchgeführt. Als saure Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie z.B. Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure, Trichloressigsäure, oder Säurehalogenide wie z.B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid oder starke Lewissäuren wie z.B.' Aluminiumtrichlorid.

Verbindungen der Formel IX, worin Y für Hydroxyl oder Halogen steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin R. und R„ obige Bedeu-

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tung besitzen und R₅ niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert und die erhaltenen Säuren gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Säurehalogenide überführt. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise im alkalischen Medium.

i') Verbindungen der· Formel X können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XI, worin R,, R„ und R_r

Ic 5 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators

cyclisic.rend hydriert. Die Hydrierung erfolgt ·

vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 100° im Autoklaven bei ca. 70 bis 90 atü Wasserstoffdruck in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkohols und kann ca. 10 bis 50 Stünden dauern. Als Katalysator eignet sich beispielsweise Raney-Nickel.

j¹) Verbindungen der Formel XI können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel XII, worin R,, Rp und R obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise mit Broinessigsäurealkylestern in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.

k') Verbindungen der Formel XII können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XIII, worin R, , R₀ und R₁-

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obige Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkohols der Formel XIV, worin R₁. obige Bedeutung besitzt, mit einer wässrigen Alkalimetallcyanidlösung umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Temperaturen zwischen 4o und 100° und kann zwisehen 10 und 20 Stunden dauern.

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l¹) Verbindungen der Formel XIII können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XV, worin R, und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit Malonsäureester, der Formel XVI, worin R,- obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamisehe Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im Tail-Flick-Test an der Maus mit Dosen von ca. 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht s.o., sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von ca. 1,5 bis . 50 mg/kg p.o..

Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werdet jedoch bei'Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 5OO mg. So enthalten z»B„ für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Als besonders geeignet erwies sich beispielsweise das p-Fluor-4-(2-hydroxyspiro[ indan-1,5' - pyrrolidin 1 -1^! -yl)butyrophenon-.

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Ausserdem besitzen die Substanzen zentraldämpfende Eigenschaften. Die zentraldämpfenden Wirkungen lassen sich z.B. an Mäusen mit Dosen von ca. 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht im Kletter-Test und bei Messung der motorischen Aktivität der Mäuse im Liehtschrankerikäfig zeigen. Die Substanzen bewirken an Mäusen in Dosen von ca. JO bis 50 mg/kg Körpergewicht ebenfalls eine für zentraldämpfend v/irkende Substanzen typische Senkung der· Rectal-Temperatur.

Aufgrund ihrer zentraldämpfenden Wirkungen können die Substanzen in der Psychiatrie z.B. zur Sedierung und zur Behandlung von Erregungszuständen und z.B. Schlafstörungen

.— Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgernäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa12 bis250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Als besonders geeignet erwies sich beispielsweise das 4-(5-Chlor-3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-p-fluorbutyrophenon.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Vorfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

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In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in ,keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Teir,peraturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel 1: p-Fluor-4-(^-hydroxyspiro[indan-^3^-pyrrolidin]-1'-yl)butyrophenon

A) 15 g Spiro[indan-l,3'-pyrrolldin]-3-ol werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit l8 g Natriumkarbonat und 23 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-l,3'-dioxolan 20 Stunden auf 100° erhitzt. Anschliessend wird abfiltriert, der Pllterrückstand mit I50 ml Chloroform gewaschen und die organischen Phasen eingeengt. Das als gelbes OeI zurückbleibende 2-f3-(3-Hydroxyspirofindan-l,3'-pyrrolidin]-1'-yl)propyl]-2-(p-fluorphenyl)-l,3"-dioxolan wird ohne vorherige Reinigung in 300 ml Chloroform aufgenommen und mit 250 ml 2N Salzsäure 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit Je 100 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformphase eingeengt. Die rohe Titelverbindung bleibt als braunes OeI zurück, welches mit einer Lösung aus 8 g Fumarsäure in I50 ml Aethanol versetzt wird. Nach Zugabe von etwas Aether fällt das Hydrogenfumarat der Titelverbindung aus. Smp. 174 bis I76⁰ (aus Aethanol/Aether).

B) ⁸*5 g Spiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3-ol, 12,0 g 4-Chlor-pfluorbutyrophenon und. 11,5 g Natriumkarbonat werden in 100 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man ab, dampft zur Trockne ein, nimmt in 300 ml Chloroform auf und extrahiert dreimal mit je 50 ml 2N Salzsäure. Der saure Extrakt wird unter Kühlung mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die nach Eindampfen der Chloroformphase als OeI zurückbleibende rohe Titelverbindung wird mit Fumarsäure in das Hydrogenfumarat Überführt. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 174 bis 176° (aus Aethanol/Aether).

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C) IRSi3§R--^a-ϊΐυοr^²I- Cl-ülXäEaXXSEÄEQ.Li.nd.an-_1 JJ.LiBXXLCQ.! 4&LQ.L-1^f-yl)butyrophenon.Aus Kernresonanzmessungen unter Verwendung eines Europiumkomplexes geht hervor, dass das nach Beispiel 1 A) oder 1 B) erhaltene Hydrogenfumarat der Titelverbindung vom Smp. 174-176° ein Diastereoisomerengemisch darstellt, welches '50% des IRS,3RS —Isomeren und 70$ des IRS,3SR-Isomeren enthält. 12 g dieses Gemisches werden in Aethanol gelöst und mit wenig Aether versetzt. Die langsam auskristallisierende Verbindung ist, wie sich durch ihr NMR-Spektrum zeigen lässt, sterisch rein und stellt das Hydrogenfumarat des IRS,3SR —p-Fluor-4-(3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-1'-yl)butyrophenons dar, Smp. l83°„

B) IRS,3RS —p-Fluor-4-(3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-l'-yl)butyrophenon. Die in Beispiel 1 C) erhaltene Mutterlauge wird eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Chloroform versetzt und mit 50 ml 2N Natronlauge durchgeschüttelt. Das nach Einengen der gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformphase verbleibende rohe lRS,3RS-p-Fluor-4-(3-hydroxyspirofindan-1,3'-pyrrolidin]-1'-yl)butyrophenon wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit 20 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Aethanol versetzt. Auf Zugabe von etwas Aether kristallisiert das Hydrochlorid des, IRS, 3RS-Isomeren aus, Smp. 210-211°

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

a) 200 g Malonsäuredläthylester, 144 g Benzaldehyd, 14 ml Piperidin, 11,7 S Benzoesäure werden in 400 ml Benzol 14 Stunden am Wasserabscheiderrückfluss erhitzt (Badtemperatur 130 bis l4o°, Wasserabscheidung etwa 25 ml). Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Benzol versetzt und nacheinander mit zweimal 200 ml V/asser, zweimal 200 ml IN Salzsäure und 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung gewaschen und das Benzol am Rotationsverdampfer abdestilliertc Der· zurückbleibende Benzalmalonsäurediäthylester wird durch Destillation gereinigt, %* 143 bis' 152°, Kpo_{A Ί} 127 Ws 134°₀

9 Ϊ »tr

ΐυο->6ο4

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b) 120 g Benzalmalonsäurediäthylester, 33,6 g Kaliumcyanid, l6üO ml Aethanol und 1βθ ml Wasser werden 12 bis 14 Stunden

lang bei einer Badternperatur von 60° gerührt.

Dann wird mit Eiswasser gekühlt, von dorn auskristallisierten Kaliumbikarbonat abfiltriert, das Filtrat mit etwa 15 ml IN Salzsäure neutralisiert, 1 Stunde lang mit der Wasserstrahlpumpe Luft durch die Lösung gesaugt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, der ölige Rückstand mit 100 ml Wasser zersetzt und mit 6-mal je 250 ml Aether extrahiert. Der nach Abdestillieren des Aethers zurückbleibende 3-Cyan-3-phenylpropionsäureäthylester wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Kp. _lr 125 bis 130°.

U , J. J

c) Zu einer Lösung von I58 g 3-Cyan-3-phenylpropionsäureäthylester und 144 g Bromessigsäureäthylester in einem 1 absolutem Aether tropft man bei Raumtemperatur 42 g Natriumamid in 400 ml absolutem Aether suspendiert zu. Nach Zugabe von etwa der halben Menge der Suspension färbt sich die Reaktionslösung hellbraun und kommt zum Sieden. Nach beendetem Eintropfen erhitzt man 2 Stunden arn Rückfluss, kühlt ab, zersetzt überschüssiges Natriumamid durch vorsichtiges Zutropfen von Wasser, wäscht die Aetherlösung mit je 250 ml 2N Salzsäure und 250 ml Wasser und dampft ein. Der zurückbleibende 3-Cyan-3-phenylglutarsäurediäthylester wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Kp. _Qg 172 bis I75⁰.

d) Man gibt zu 254,2 g 3-Cyan-3-phenylglutarsäurediäthylester in 1,5 1 absolutem Methanol 45 g Raney-Nickel und hydriert im 5 1 Autoklaven 30 Stunden lang bei 8o° und 80 atü Wasserstoff druck. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, am Rotationsverdampfer eingeengt, das zurückbleibende hellgelbe OeI in 1,5 1 Chloroform aufgenommen und mit je 25 ml 2N Salzsäure, 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Der nach Einengen der Chloroformphase zurückbleibende 5-Oxo-3-phenyl-3~pyrrolidinessigsäureäthylester kristallisiert beim Anreiben mit Aether. Smp. 49 bis 51° (aus tTssZ

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C β β

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e) 195 S 5-0x0-3™phenyl-3-pyrrolidinessigsäureäthylester werden in einer Mischung aus 200 ml Wasser, k'J g Natriumhydroxyd und 750 ml Aethanol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach einstündigem.Stehen bei Raumtemperatur ist das Natriumsalz der 5-Oxo-3-phenyl->pyrrolidinessigsäure auskristallisiert. Es wird in 600 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit etwa 600 ml 2N Salzsäure angesäuert, wobei sich die 5-0x0-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure kristallin abscheidet." Smp. 186 bis 188° (aus Aethanol)„

f) 200 g Polyphosphorsäure werden auf l6o° erhitztι unter Rühren trägt man rasch 20 g 5~0xo-3-phenyl~3-pyrrolidinessigsäur-e ein und hält die Mischung 5 Minuten bei dieser Temperatur dann wird abgekühlt und auf 8θΟ g Eis gegossen, zehnmal mit je 150 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformphase im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Spiro[indan-I₅3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, das beim Reiben und Animpfen kristallin wird, wird aus 70 bis 80 ml Aethanol umkristallisiert» Smp. 152 bis 153°.

g) In einer Soxhlst-Apparatur werden 17*1 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran und 600 ml absolutem Benzol vorgelegt. 30 g des su redusierenden Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion werden in einer Soxhlet-Hülse in die Soxhlet-Apparatur gebracht. Dann wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das gesamte Produkt gelöst wird. Anschliessend wird die Reaktionsmischung abgekühlt und vorsichtig mit 25 ml Wasser in 25 ml Tetrahydrofuran zersetzt, vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Dae Spiro[indan-l,3'-pyrrolidin]"-3-ol bleibt als hellgelbes OeI zurück und wird durch Umsetzung mit einer Lösung aus 17 g Fumarsäure in 400 ml Aethanol in sein Hydrogenfumarat überführt. Smp, I55 bis I58⁰ (aus Aethanol/ Aether).

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Beispiel 2; p-Fluor-4-(3-hydroxy-6-methoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-1'-yl)butyrophenon

A) 15 g 6-Methoxyspiro[indan-l,3"-pyrrolidin]-3-ol (Diastereo-

isomerengemisch) und 15 g ^-

Chlor-p-fluorbutyrophenon werden in 300 ml absolutem Toluol auf Siedetemperatur erhitzt. In kleinen Portionen werden 22 g Natriumkarbonat Innerhalb von 30 Minuten und nach 20 Stunden weitere 10 g Natriumkarbonat zugegeben und das Gemisch insgesamt 30 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird filtriert, der FilterrUckstand mit Chloroform ausgekocht und die vereinigten organischen Phasen eingedampft. Die zurückbleibende rohe hellbraune ölige Titelverbindung wird mit Fumarsäure in das Hydrogenfumarat überführt. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung (Diastereoisomerengemisch 35 :65 ),163 bis 165° (aus Aethanol/Aether).

B) 15 g 6-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 22 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-l,3'-clioxolan werden nach dem in Beispiel 1 A) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung: I63 bis I65⁰ (aus Aethanol/Aether).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) jn-Methoxybenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp. . _Λ(- I¹K) bis I50⁰, Smp.

b) 3-Cyan-3-(m-methoxyphenyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Ib), Kp. _ , I¹K) bis I50⁰.

c) 3-Cyan-3-(m-methoxyphenyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp. _{n o} I63 bis 168°.

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d) 3-(m-Methoxyphenyl)-5~oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel ld). Die als zähes Gel zurückbleibende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

e) 3-(n>-Methoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrOlidlnessigsäure, hergestellt analog Beispiel Ie)..Die alkalische Reaktionslösung wird einmal mit 100 ml Methylenchlorid durchgeschüttelt, um Nebenprodukte der Hydrierung zu entfernen. Dann wird mit 750 ml 2N Salzsäure und 5-mal mit je I50 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphasen eingeengt und die zurückbleibende Verbindung aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 144 bis l46°.

f) 3-(m-Methoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure wird analog Beispiel If) umgesetzt. Das gebildete gelbe, Ölige Rohprodukt ist ein Isomerengemisch von 6-Methoxyspiro[indan-1*3'-pyrrolidin]-3,5-dion und 4-Methoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidinj-3,5^t-dion. Bei Zugabe von etwa 20 ml Aethanol kristallisiert das 6-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion in Form weisser Kristalle aus. Smp. 225°.

g) 6-Methoxyspiro[indan-l,3'-Py^oIIdIn]-3-O1, hergestellt analog Beispiel Ig) aus 6-Methoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3,5^!-dion. Smp. 135 bis I38⁰ (aus Aethanol/Aether)

Beispiel 3: ^ri§iOhlor-3-hydroxyspiro[indan-l,32-pyrrolidin|- l-yl)-p-fluorbutyrophenon

6-Chlor-spiroiindan-1,3'-pyrrolidinj-3-ol (Diastereoisomerengemisch) wird analog Beispiel 1 A) oder analog Beispiel 2 A) umgesetzt. Die rohe hellbraune ölige Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und anschliessend in das Hydrogenfumarat überführt. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung (Diastereo.isomerengemisch): I65 bis I67⁰ (aus Methanol/ Aether). _x

309900/117 8

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:

a) m-Chlorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog

Beispiel la), Kp. _ ,= ¹^ bis 139°.

"» j

b) 3-(^m-Chorphenyl)-3-cyanpropionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Ib), Kp. _Λ ^ 158 bis 162°.

c) 3-(m-Chlorphenyl)-3-cyanglutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp. _Q * l66^bis 171°.

d) 3-(n>-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinesslgsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id), Rohprodukt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

e) 3-(ro-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidine43sigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. I78 bis l8l°.

* ■

f) 3-(m-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure wird analog Beispiel If) umgesetzt, Reaktionszeit 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch ;*ird mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Eindampfen der Methylenchloridphase anfallende KrI-stallisat stellt ein Isomerengemisch von 6-Chlorspiro[indanl,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion und 4-ChlorspiroIindan-l,3^fpyrrolidin]-3#5'-dion dar. Durch fraktionierte Kristallisation aus Methylenchlorid/Aethanol werden beide Isomeren getrennt. Smp. de3 6-Chlorspiro[indan-l,3'-pyrrolidinl-3,5^ldion: 210 bis 220°. Smp. des 4-Chlorspiro[indan-l,3*-pyrrolidin] -3,5'-dion: 176 bis 179°.

g) 25 g 6-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3*5*-dion werden in 100 ml Dimethylformamid und 250 ml Methanol gelöst und mit einer Suspension von 2 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser und 5 Tropfen Natronlauge tropfenweise bei Zimmertemperatur versetzt. Durch Kühlen wird die Temperatur auf 25° gehalten. Die Lösung· wird noch eine Stunde bei

300809/1178

JH

Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform-extrahiert. Das nach dem Eindampfen der Chloroformphase erhaltene Gemisch der Diastereoisomerenformen des 6-Chlor-3-hydroxy[indan-l,3'-pyrrolidin]-5'-on wird direkt vreiterverarbeitet.

h) Zu einer Suspension von 8,5 S Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Aether wird eine Lösung von 25 g 6-Chlor-3-hydroxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-5' on in 100 ml Aether und 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch v/ird 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann vorsichtig mit 75 ml V/asser zersetzt, filtriert und die organischen Phasen eingeengt. Das zurückbleibende gelbe OeI stellt das Gemisch der diastereoisomeren Formen dos β-Chlorspiro-[indan-1,3¹-pyrrolidin]-3-ol dar und wird ohne v/eitere Reinigung umgesetzt.

Beispiel 4; 4₌Xif

l-yl^-p-fluorbutyrophenon

^-Chlorspiro-findan-l,3' -pyrrolidin] -3-ol (Diastereo- -~ ■—

isornerengemisch) wird analog Beispiel 1 A) oder analog Beispiel

spiel 2 A) umgesetzt. Nach Reinigung des ·

Rohproduktes durch Chromatographie an Kieselgel erhält man die diastereoisomeren Formen der Titelverbindung als OeIe, deren Hydrogenfumarate nach Umkristallisieren aus Methanol/ .aether bei 161 bis I63⁰ bzw. 190 bis 192° schmelzen.

Das Ausgangsmaterial v/ird ausgehend von 4-Chlorspiro[indan-1,3'· pyrrolidin]~3/3'-dion (Herstellung siehe Beispiel 3f)) analog Beispiel 3s) bis Ja) erhalten.■ ·

30Θ809/1178

80

Beispiel 5: 4-(5-Chlor-3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-l-yl2~p-fluorbutyrophenon

5-Chlorspiro-[indan-l,3'-pyrrolidin]-3-ol wird analog Beispiel 1 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt. Smp. des Hydrogen-

fumarate s _;

der Titelverbindung: 148 bis 149°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) p-Chlorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel 4a), Kp. _{Λ o} 135 bis l42°.

b) 3-(p-Chlorphenyl)-3-cyanpropionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Ib), Kp. ₃ 141 bis 145°.

c) 3-(p-Chlorphenyl)-3-cyanglutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp. _Q , 166 bis I69⁰.

d) 3-(p-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolldinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

e) 3-(p-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. I90 bis I9I⁰.

f) 5-Chlorspiro(indan-l,3^t-pyrrolidin]-3,5^l-dion_# hergestellt analog Beispiel If), Smp. 220 bis 222°.

g) 5-Chlor-3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-5'-on, hergestellt analog Beispiel 3g). Smp. 172 bis 174°.

309809/1 178

• « · ·· ft

22A1027 ..

h) 5-chlor3piro~(indan-l,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel j5h)· Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 6; p-Pluor-4-^3-hydroxy-4-methoxyi5piro[indan-1,3'-pyrrolidin]-l'-yl)tautyrophenon .

4-Methoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3-ol wird analog Beispiel 1 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt. ·

Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 152 bis 154° (aus Aethanol/Aether).

Das als Ausgangsprodukt benötigte --

4-Methoxysplro[indan-l,3^l-pyrrolidin)-jj-ol, Snip. 184 bis 186°, wird ausgehend von 4-Methoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, Smp. 184 bis 186°, welches aus der in Beispiel 2f) nach Auskristallisieren des 6-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidinJ-3,5'-dion erhaltenen Mutterlauge gewonnen wird, analog Beispiel 2g) erhalten. .

Beispiel 7: p-Fluor-4-(^-hydroxy-o-methylspiroU pyrrolidin]-l*-yl )butyrophenon

6-Methylspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3-ol wird analog Beispiel 1 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumaratesder Titelverbindung: 172 bis 174° (aus Aethanol/Aether)

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) m-MethylbensalmalonsäurödiUthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp. ^ 135 bis

3 0 9 8 0 9/1178

b) 3-Cyan-3-(m-tolyl)propionsäureäthylester, hergestellt

analog Beispiel Ib), Kp. 1^3 bis 148°.

O , J-

c) 3-Cyan-3-(m-tolyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp. _Q I6o bis 167°.

d) 5-0x0-3-(m-tolyl)-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Eeispiel Id). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

e) 5-Öxo-3~(m-tolyl)-3-pyrrolidinessigsä'ure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 152 bis 154°.

f) 6-Methylspiro[indan-l,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 188 bis 192°.

g) 3-Hydroxy-6-methylspiro[indan-l,3^f-pyrrolidin)-5'-on, hergestellt analog Beispiel 3g)#als Rohprodukt'weiterverarbeitet.

h) 6-Methylspiro[indan-l,3'-pyrrolidinl-3-ol, hergestellt analog Beispiel 3h), als Rohprodukt weiterverarbeitet.

Beispiel 8: p-Pluor_r4-^5_rfluor_r3_rhydroxy§plr9ilD^34i_r 1,3'-pyrrolidin]-1'-yl)butyrophenon

Vol wird analog

Beispiel 1 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt. Smp. des Uydrogen- fumarates der Titelverbindung: 1^3 bis 1^5° (aus Aethanol/ Aether).

309809/1178

Si

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) p-Fluorbenzalmalonsäurcdiäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp. _ _n 149 bis 155°.

b) 3-Cyan-j5- (p-fluorphenyl)propionsä'ureäthylester, hergestellt analog Beispiel Ib), Kp. _c 146 bis l6o°.

c) 3~Cyan-3~(p-fluorphenyl)ßlutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel Ic), Smp. 68 bis 70° (aus Aether/Petroläther)

d) 5-(p-Pluorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id). Die als zähes OeI zurückbleibende rohe Verbindung wird direkt v/eiterverarbeitet.

e) J>- (p-Fluorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidlnessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 17^ bis 176°.

f) 5-Pluorspiro[indan-l,3' -pyrrolidin] ~J>, 5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. I98 bis 202°.

g) 5-Fluorspiro[indan~l,3'-pyrrolidin]-3-0I, hergestellt

analog Beispiel Ig). Die rohe Verbindung .

wird in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 162 bis 164·° (aus Aethanol/Aether).

Beispiel Q; p-Fluor-4-(3-hydroxy-5-methoxyspiro[indan-l,3^!2 pyrrolidin] -l'-yl}butyrophenon

5«Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol (Diastereoisomerengemisch) wird analog Beispiel 3 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt. Smp, des Hydrogenfumarates der Titelverbindung (Diasterooisoinernn,5emisch 70 :30 ), 113 bis 115° (aus Aefchanol/ Aether).

309909/1.176 "

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) p-Methoxybenzalmalonsäurcdiä'thylester, hergestellt analog

Beispiel la), Kp. 1^5 bis l6o°.

ο » ο

b) 3-Cyan-3-(p-mcthoxyphenyl)proplonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Ib), Kp. _Λ , 190 bis 200°.

c) 3-Cyan-3-(p-methoxyphenyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel Ic). Smp. 65 bis 75° (aus Aether/ Petroläther).

d) 3-(p-Methoxyphenyl)-5-0X0-3-pyrrolidinessissäurca'thylester, hergestellt analog Beispiel Id). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.

e) 3-(p-Methoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 172 bis 175°.

f) 5-Hethoxyspiro[indan-l,3^l-pyrrolidin]-3i5'-dion_J hergestellt analog Beispiel If). Smp. 179 bis l80°.

g) 5-Methoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3 __ol, hergestellt analog Beispiel Ig). Die rohe Verbindung ,(Diastereoisomerengemisch) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 10: p-Pluor-4-(3-hydroxy-5-methylspiro[indan-1,3' pyrrolidin] -l'-yl]butyrophenon

5-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol (Diastereoisomerengemisch) wird analog Beispiel 1 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung (Diastereoisomerengemisch 25 : 75), 163 bis 164° '(aus Aethanol/Aether),

309809/1 178

2241Q27

- &r- 100-3604

Das. Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) p-Methylbenzalmalonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp. _L I60 bis I67⁰.

b) 3-Cyan-3-(p-tolyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Ib), Kp. _Q ^ 145 bis 155°.

c) 3-Cyan-3-(p-tolyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp. _Q ~ I85 bis I90⁰.

d) 5-0x0-3-(p-tolyl)-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id). Die Verbindung wird roh v/eiterverarbeitet.

e) 5-0x0-3-(p-tolyl)-3-pyrrolidlnessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 184 bis 186°.

f) 5-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]~3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 162 bis 164°.

g) 5-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-0I, hergestellt analog Beispiel Ig). Die Verbindung (Diastereolsomerengemisch) wird roh weiterverarbeitet.

Beispiel 11: 4-jf5,7-pichlor_::3rhydro^spirg|indan_rl₂^_z pyrrolidin]-1'-yl]-p-fluorbutyrophenon

-ol wird

analog Beispiel 1 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarates der ·— >„„_«..

309806/1173

• · * 9 4

Titelverbindung:l49 bis 152° (aus Aethanol/Aether). Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) 2,^-Dichlorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Kp. _k 172 bis 178⁰.

b) 3-(2,^-Dichlorphcnyl)-3-cyanpropicnoäureäthylester , hergestellt analog Beispiel Ib). Kp. IbO bis I85⁰.

c) 3-(2,4-D1 chlor pheny 1)-3-cyanglu tar säurediät, hy lest er, hergestellt analog Beispiel Ic), die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.

d) 3-(2,4-Dlchlorphcnyl)-5-oxo-3-pyrrolidinesölgsäUreäthylester₎ hergestellt analog Beispiel Id), die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.

c) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2o). Smp. I88 bis 192°, aus Aethanol/ Aether.

f) 5,7-Dichlorspiro[indan-l,3^l-pyrrolidin]-3₁5^l-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 226 bis 228°.

g) 5_f7-Dichlorspiro(indan-l,3^l-pyrrolidin)-3-ol, hergestellt

analog Beispiel Ig), hellgelbes OeI,

das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Beispiel 12; k- (^.^-Dichlor-^-hydroxyspiroi ^^^ din)-1'-yl)-p-i'luorbutyrophenon

4,5-Dichlorspiro[indan-l,3'-pyrrolidin)-3-ol (Diastereoisomeren gemisch) wird analog Beispiel 1 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt

309809/1178

- «fr - 100-3604

Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 190 bis 193⁽

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten worden:

a) 3,4-Dichlorbenzalmalon.säurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Kp. ■ I69 bis 173°.

b) 3-(3*4-Dichlorphenyl)-3-cyanpropionsäureäthylester_i hergestellt analog Beispiel Ib). Kp. _Λ ^ 1Ö5 bis 195°.

c) >· (3i4-Dichlorphenyl)-3-cyanglutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel Ic), weisse Kristalle vom Smp. 65 bis 67⁰. :

d) >- (3i4-Dichlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id), die rohe Verbindung wird ohne vorherige Reinigung weiterverarbeitet.

e) j5-(3»4-Dichlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e ). Smp. I9I bis 195°.

f) k,5-Dichlorspiro[indan-l_J3^t-pyrrolidin]-J>,5'-dien, hergestellt analog Beispiel If). Das nach Umkristallisation aus

Aethanol erhaltene Kristallisat ist durch wenig 5>6-

Dichiorspiro[indan-1,3' -pyrrolidin] -J>, 5'-dion verunreinigt und schmilzt bei 202 bis 205°. Es wird direkt weiterverarbeitet.

g) 4,5-D^ chlorr:piro[indan-1,3'-pyrrolidin]~3-ol, hergestellt analog Beispiel Ig). Die rohe Verbindung wird mit äthanolischer Fumareäurelö'sung in ihr llydrogenfumarat überführt. Smp. J.67 Vjis 170°.

309809/1178

- loo-jGoh

Beispiel 13: k- i[3-Hydroxy-5,6-diir.eth.oxyspiro[indan-l,3 '-pyrrolidin]-1'-yl^-p-fluorbutyrophenon

5,6-Dimethoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3-ol wird analog Beispiel^ Λ) oder Beispiel 2 A) umgesetzt.

Die rohe ölige Titelverbindung v/ird mit einer äthanolischen Lösung von Naphthalin-1,5-disulfcnsä'ure vorsetzt, wobei das Naphthalin-1,5-diculfonat der Titelverbindung kriutallisJcrt, welches nach !/«!kristallisation aus Aethanol bei 1^6-1^8° schmilzt

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) 3,4-DiiTiethoxybenzalmaionsäureäthylester, hergestellt analog Eeispiel la). Kp. _χ 190 bis 210°.

b) 3-Cyan-3- f3*^-di'nethoxyphenyl)propionsäureäthylester_i hergestellt analog Beispiel Ib). Kp. _Q ^ 205 bis 212°.

c) 3-Cyan-3- {?>> 4-dimethoxyphenyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc). Kp. _{Q χ} 215 bis 225°. ·

d) 3-(3#^-Dimethoxyph9nyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.

o) 3-(3»^-Di.^r"ethoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 162 bis 165°.

f) 5>6-Dimethoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 193 bis 195°.

g) Sjo-Diincthoxyspirofindan-lO'-pyrrc-lidinJ-^-ol, hergestellt analog Beispiel ig ), gelbes OeI, das direkt weiterverarbeitet v/ird.

309809/1 173

Beispiel l4: 4-i[3-Hydroxy-5-isopropylspiro[indan-l,5^lpyrrolidin]-1'-yl)-p-fluorbutyrophenon

5-Isopropylspiro[indan-l,J5¹-pyrrolidin]-3-ol (Diastereoisomerengemisch) wird analog Beispiel 1 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt und die Titelverbindung in ihr Hydrogenfumarat vom Smp. I67 bis I74⁰ überführt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) 4-Isopropylbenzalmalonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Kp .= 152 bis 154°.

b) 3-Cyan-3-(4-isopropylphenyl)propionsäureäthylester, herge- «

stellt analog Beispiel Ib). Kp. =146 bis 149°.

O, J-

c) 3-Cyan-3-(4-isopropylphenyl)glutarsäurediäthylester_J hergestellt analog Beispiel lc). Kp.. _o . .=166 bis I90⁰.

d) 3-(4-Isopropylphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.

e) 3-(4-Isopropylphenyl)-5-oxo-5-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 175 bis I78⁰.

f) 5-Isopropylspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3*5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. I65 bis I67⁰.

g) 5-Isopropylspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel Ig), gelbes OeI, das direkt weiterverarbeitet wird.

309809/1178

Beispiel 15: 4-(3-Hydroxy-5,7-dimethylspiro[indan-1,3'-gyrrolidin}-l'-yl)-p-fluorbutyrophenon

5,7-Di"ⁱethylspiro[indan-l,3'-pyr*rolidin]-3-ol wird analog Beispiel 1 A) oder Beispiel 2 A) umgesetzt und die Titelverbindung in ihr Hydrogenfumarat vom Smp.164 bis 167° überführt

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) 2,4-Dimethylbenzalrnalonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Kp._{Q 15} ^el3⁸ bis I4l°.

b) 3-Cyan-3- (2,4-dirnethylphenyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Ib)-Kp._ __ _ ,.-=140 bis 150°.

0,25-0,35

c) 3-Cyan-3-(2_J4-dimethylphenyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc). Kp.„ _lf-=l80 bis 190°.

d) 3-(2,4-Dimethylphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id). Wird roh weiterverarbeitet.

e) 3-(2,4-Dimethylphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 225 bis 230°.

f) 5,7-Dimethylspiro[indan-l,3^l-pyrrolidin)-3,5^I-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 208 bis 210°.

g) 5,7-Dimethylspiro[indan-l,3¹-pyrrolidin)-3-ol, hergestellt analog Beispiel Ig), gelbes OeI, das direkt weiterverarbeitet wird. Nach längerem Stehen kristallisiert die Verbindung, Smp. 14U-IAi?⁰.

309809/ 1 1 78

100-3604

Beispiel 16: 1^R§£.3.P-S- p-Fluor-4- (3-hydroxyspiro[indan-1,3' pyrrolidin2-l^-yl)t)utyrophenon

IRS,3RS—Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol wird nach dem in Beispiel 1 A) oder 1 B) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die rohe Titelverbindung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und durch Zugabe von etwas Aether das Hydrochlorid der Titelverbindung auskristallisiert. Smp. 210 bis 211°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:

a) Spiro [indan-1,3' -pyrrolidin] -J>, 5 '-dion wird analog Beispiel 3g) mit Natriumborhydrid reduziert. Das erhaltene 3-Hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-5'-on stellt ein Diastereoisoroerengemisch vom Smp. 120 bis I30⁰ dar, welches ca. 50$ IRS.3RS -Isomeres und ca. 50$ IRS,3SR-Isomeres enthält. 30 g des rohen Gemisches werden mit 3 x 100 ml Chloroform bei Siedetemperatur extrahiert. Als Extraktionsrückstand "bleibt das 1RS,3RS—3-Hydroxyspiro[indan-l_i3'-pyrrolidin]-5'-on vom Smp. I50 bis 152° zurück, welches analog Beispiel 3h) mit Lithiumaluminiumhydrid weiterreduziert wird.

Aus der Chloroformlösung kristallisiert bei Zugabe von Aether das IRS,3RS —3-Hydroxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-5'-on vom Smp. 120 bis 123° aus.

Beispiel 17: ¹RS^SR—p-Pluor-^-^-hydroxyspiro [indan-1,3_^- pyrrolidin]-!'-yl)butyrophenon

IRS,3SR—Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol wird analog Beispiel LA) oder Beispiel 1 B) umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung: I83⁰ (aus Aethanol/Aether).

³⁰⁹⁸⁰⁹^¹⁷⁸BADORK₅₁NAL

1ΟΟ-3βθ4

Das Ausgängsmaterial kann durch Reduktion des in Beispiel 16 a) erhaltenen IRS,3SR--3-Hydroxyspiro[indan-1,J5'-pyrrolidin]

5'-ons analog Beispiel J5h) erhalten werden.

Beispiel .18: 4- (3-Acetoxyspiro [ indan-1,5' -pyrrolidin] -1' -yl)-p-fluorbutyrophenon

Ί) 5 S p-Fluor-^- (5-hydroxyspiro[indan-1,5'-pyrrolidin]--! ^!-yl) butyrophenon werden mit 15 ml Pyridin und 15 ml Sssigsäureanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst die Mischung dann auf Sis, stellt mit 2 N Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit 50 ml Aether. Die Aetherphase v/ird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in das Hydrogen fumarat verwandelt, das man aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Snip, des Hydrogenfurnarates der Titelverbindung I5·'!· bis I56⁰.

Beispiel 19:p-Fluor-^-(Vmethylcarbamoyloxyspiro[indan-1,3 ^?- pyrrolidin|-l'-yl]butyrophenon

9,0 g p-Fluor-^- (5-hydroxyspiro[indan-1,."5'-pyrrolidin] -1 ^f-yl) butyrophenon und 2,0 g Methylisocyanat löst man in 50 ml Methylenchlorid. !lach zv/anzigstündigem Stehen bei Raumtempera tur dampft man ein und führt das zurückbleibende OeI ins Hydrogenfumarat über. Urnkristallisation aus Aethanol/Aether, Smp. des Hydro_:jenfu;r.arats der Titelverbindung 1Ö7 bis I69⁰.

309809/ 1 1 78

BAD ORIGINAL

100-3004

Beispiel 20; p-Fluor-4-(5-methyl-3-propionyloxyspiro£indaril,3'-pyrrolidin2-l^t-yl)butyrophenon

* p-]?luor-4- (3-hLydroxy-5-methylspiro[indan-l,3^t-pyrrolidin] -1 '-yl)butyrophenon wird mit Propionsäureanhydrid analog Beispiel l8 umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 153 bis 155° (aus Aethanol/Aether).

Beispiel 21: 4-(5-Chlor-3-methylcarbamoylspiro[indan-l,3'-pyrrolidin}-1'-yl)-p-fluorbutyrophenon

4-(S-Chlor^-hydroxyspirofindan-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)-p-fluor butyrophenon v/erden mit 3*2 g Methylisocyanat in 150 ml Chloroform analog Beispiel 19 urngesetzt. Reaktionszeit: 24 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 151 bis 153° (aus Aethanol/Aether).

Beispiel 22: 2-{3-^3^^

propyl}-2-(p-fluorphenyl)-l,3 -—dioxolan

15 g Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit l8 g Natriumkarbonat und 23 g 2-(3-Chlorpropyl)~2-(p-fluorphenyl)-l,3^t~dioxolan 20 Stunden auf 100° erhitzt. Anschliessend wird abfilfcriert, der Pilterrückstand mit I50 ml Chloroform gewaschen und die organischen Phasen eingeengt. 'Die als' gelbes OeI zurückbleibende Titelverbindung wird chromatographisch gereinigt.

Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0_Λ600 (Adsorbens: Kieselgel, .Pliessmittel: Benzol/Aethanol/Ammoniak 15:4:0,2). Smp. des Hydrogenfumarats des durch,Hydrolyse der Ketalgruppierung der Titelverbindung erhaltenen p-Fluor-4-(3-hydroxyspiro[indanl>3'-pyrrolidin]-l'-ol)butyrophenon: 174 bis 176⁰ (aus Äethanol/ Aether).

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100-36g

Zur Hydrolyse wird die Titelverbindung in 300 ml Chloroform gelöst und mit 250 ml 2N Salzsäure 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, die Chloroformphase abgetrennt und das nach Einengen der Chloroformphase verbleibende rohe p-Fluor-4-(3-hydroxyspiro-[indan-1,3'-pyrrolidin]-1'-yl)butyrophenon mit Fumarsäure in das Hydrogenfumarat überführt.

Analog Beispiel 22 können auch folgende Verbindungen der Formel Ig) hergestellt werden und durch den Smp. des Hydrogenfurnarates des durch Hydrolyse der Verbindung erhaltenen Butyrophenonderivates charakterisiert v/erden."

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jjeispiel·

24 25

27 28 29 30

32 33

^Ri

5-Gl

4-CH₃O	H
6-CK-.0	H
4-Cl	H
6-Cl	H
6-CK₅	H
5-CH -f	H
5-P	H

5-CH₃	H
4-ci	I 5
5-ci	7

5-Cl

.KiVWert (DC. Kieselgel, Benzol/Aethanol/ Ammoniak 15:4:0,2)

0,700

0,610 0,645

0,570 0,630 0,590 0,680 0,610 0,530

0,790 0,675

Srr.p. des Kydrogenfumarats des Butyrophenonderivates

148 bis 149° (Aethanol/ Aether)

152-154
163 bis

178 bis
165 bis·
181 bi-s
113 bis
143 bis
163 bis

190 bis
149 bis

(Aethanol/ Aethei)

165° (Aethanol/ Aether)

ISO° (Aethanol/ Aether)

I67⁰ (Aethanol/ Aether)

I83⁰ (Aethanol/ Aether)

115° (Aethanol/ Aether)

145° (Aethanol/ Aether)

164° (Aethanol/ Aether)

193° (Aethanol/ Aether)

152° (Aethanol/ Aether)

100-3604

Beispiel 34; 4-(3-Acetoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-1'yl)-ρ-fluorbutyrophenon

3-Acetoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin] wird analog Beispiel IB umgesetzt. Die als OeI erhaltene rohe Titelverbindung wird mit Fumarsäure in ihr Hydrogenfumarat überführt, das man aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Smp. 154 bis 156°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden:

a) 56*0 g l'-Benzyl-3-hydroxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin] werden mit 120 ml Pyridin und 120 ml Essigsäureanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst die Mischung dann auf Eis, stellt mit 2N Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit je 250 ml Aether. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 1^l-Benzyl-3-acetoxyspiro[indan-l,3^t-pyrrolidin] bleibt als schwach gelbes OeI zurück, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

b) 30,0 g des vorstehend beschriebenen Produkts löst man in 300 ml Aethanol, versetzt mit 3»0 g Palladiumkohle und hydriert bei 50° und 75 atü Wasserstoffdruck 12 Stunden lang. Dann filtriert man ab, destilliert das Aethanol ab und erhält als Rückstand das 3-Acetoxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin] in Form eines fast farblosen OeIs, das als solches weiter umgesetzt wird.

Beispiel 35; p-Fluor-4-j[3-methyIcarbamoyloxyspiro [indan-1,3';; pyrrolidin]-1'-yl)butyrophenon

3-Methylcarbamoyloxyspiro[indan-,1,3'-pyrrolidin] wird analog Beispiel IB umgesetzt und die Titelverbindung in ihr Hydrogen-

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fumarat überführt, Smp. IGJ bis I69⁰ (Aethanol/Aether). •.Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

A. 56,0 g l'-Benzyl-3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin] und 10,0 g Methylisocyanat löst man in 500 ml Methylenchlorid. Nach zwanzigstündigem Stehen bei Raumtemperatur destilliert man das Lösungsmittel ab; das ölig zurückbleibende l'-Benzyl- ;3-methylcarbamoyloxyspiro[indan-l,j5'-pyrrolidin] wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

B. 250 g des vorstehend beschriebenen Produkts löst man in

300 ml Aethanol und hydriert in Gegenwart von 3,0 g Palladiumkohle bei 50° und 50 atü Wasserstoffdruck I5 Stunden lang. Dann filtriert man den Katalysator ab, destilliert das Aethanol ab und erhält als Rückstand das 3-Methylcarbamoyloxyspiro[indan-1,3^f-pyrrolidin]. Das ölige Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

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100-^604

Ia

Ic

(CH₀),-

)-G0-R,

-- P

Ie

II

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100-30

Ha

X- (CHp).-

-■J~\-f

IHa

X-(CH J-,-A¹-/ \V-F HIb

IVa OCN-R₂

it,-

Va

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100-2604

Vc

iH

VIII [^

R,

yj

A^

CK-COOR,
2 ■

;h-co υ

CK₀-COOR₁.

Via

IX

XI

R.

CH-CH

XII

* c;

CIi = C

Ai IΛ

R₁XH XIV 5

-CHO

,COOR5

^l]2~°~—COOR

XVI

₁-

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BAD ORJGINAL

COPY

Claims

Patentansprüche:

Q/ Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff, niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy und Rp für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder Methoxy stehen oder R, und R zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R Hydroxyl, eine niedere Alkylcarboxy- oder Monoalkylcarbamoyloxygruppe bedeutet und A für die Carbonylgruppe, die l,3-Dioxolan-2-yliden-Gruppe oder die l,3-Dioxan-2-yliden-Gruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichet, dass man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R,, R„ und R obige Bedeutung besitzen, bzw. der Verbindungen der Formel Ib, worin R-,, R_? und R^ obige Bedeutung besitzen, und A¹ für die l,3-Dioxolan-2-yliden-Gruppe oder die 1,3-Dl*· oxan-2-yliden-Gruppe steht, Verbindungen der Formel II, worin· R,, Rp und R_ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IHa, worin X Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure bedeutet und A für die Carbonylgruppe oder, eine durch Ketal- oder Thiooxo- bzw. Thioketalbildung geschützte Carbonylgruppe steht, bzw. mit Verbindungen der Formel IHb, worin X und A obige Bedeutung besitzen, umsetzt und zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia allfällige Schutzgruppen aus den erhaltenen Verbindungen der Formel Ic, worin R,, R„, R und A obige Bedeutung besitzen, anschliessend wieder abspaltet, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id, worin R-, , R₂ und A obige Bedeutung besitzen und R₁^ niederes Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel Ie, worin R,, Rp und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IVa, worin R^ obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder den Säurerest einer niederen Carbonsäure steht, verestert, oder

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ο) zur Herstellung von Verbindungen der Formel If, worin R, R_M, R^, und A obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ie, mit Verbindungen der Formel IVb, worin R₁. obige Bedeutung besitzt, umsetzt

und gev.'Unschtcnfalls allfällige Diastereo isomer engemische von Verbindungen der Formel I in ihre Isomeren auftrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II Spiro[indan-l,j5'-pyrrolidin]-j5-oi einsetzt.
J5. Verfahren nach Anspruch 1,^: dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II ein in 5-Stellung substituiertes Spiro[indan-l,j5'-pyrrolidin]-3-ol einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 5-Chlorspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-3-ol einsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, worin R₁ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy und R₃ für Wasserstoff, niederes Alkyl, chlor oder Methoxy stehen, oder R₁ und R_ zusammen die Methylendioxygruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IX, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, cycllsiert.

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U*s Deutschland-West
6. Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy und R₂ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder Metnoxy stehen oder R₁ und R zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R₅ Hydroxyl, ejne niedere Alkylcarboxy- oder Monoalkylcarbamoyloxygruppe bedeutet und A für die Carbonylgruppe, die l^-Dioxolan-a-yliden-Gruppe oder die l,3-Dioxan-2--yliden-Gruppe steht, und ihre Säureadditionssalze.
7. Verbindungen der Formel VI, worin Ε_χ für Wasserstoff,

niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy und R₂ für Chlor, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Methoxy stehen, oder R₁ und R₂ zusammen die Methylendioxygruppe bilden.
8. p-Fluor-4-(3~hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidinj-l'-yl)-.butyrophenon und seine Säureadditionssalze.
9_# In 5-Stellung durch Fluor, Chlor oder niederes Alkyl substituierte p-piuor-4- O-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-l'-yl)butyrophenone und deren Sä.ureadditionssalze.
10. · 4-(5-Chlor-3-hydroxyspiro[indan-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)-pfluorbutyrophenon und seine Säureadditionssalze.
11. .. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.

0 9 8 0 9/1179 ORIGJNAL INSPECTED